脑卒中后异位骨化诊疗进展

•康复专题•
脑卒中后异位骨化诊疗进展
黄鑫，孔渝，余和平
(重庆医科大学附属第一医院康复医学科，重庆400016)
[关键词]脑卒中；异位骨化；诊疗
DOI ：10. 3969/j. issn. 1009-5519. 2020. 09. 004
中图法分类号：R493
文章编号:1009-5519(2020)09-1291-04 文献标识码:A
Advances in diagnosis and treatment of heterotopic ossification after stroke *
HUANG X15KONG Yuhan A 1U He&ng
*
基金项目：重庆市科学技术局自然科学基金面上项目(cstc2019jcyj-msxmX0339) &
# 通信作者，E-mail ： kongyuhan@hosptai. cqmu. edu. cn 。

(.Department of Rehabilitation Medicine , the First Affiliated Hospital of Chongqing
Medical University ^Chongqing 400016 , China )
[Keywords ] Stroke ；
Heterotopic ossification ； Diagnosis and treatment
异位骨化(HO)是指在骨骼外软组织中形成骨组
织& HO 是康复进程中的常见并发症，通常发生在
3、膝、肘、肩等大关节周围，一般并发于骨折、脊髓损
伤、烧伤及创伤性颅脑损伤等疾病。

根据病因分类可 分为创伤性HO 、神经源性HO 及其他少见原因所致
HO 。

HO 患者临床表现主要为局限性软组织肿胀或
硬性包块等，常伴局部皮温升高及显著疼痛&因脊髓 损伤或骨折所引起的HO 在临床上最为常见&
脑卒中后HO,作为脑卒中患者并发症的一种,
由于发病率低于脑卒中后肺炎、压疮、深静脉血栓等
并发症，且病情容易被其他并发症(如深静脉血栓形 成$%)掩盖，因此往往被忽略，且国内外少有报道。

HO 会阻碍脑卒中患者功能恢复，如果能及时发现及
治疗脑卒中后HO,将加快脑卒中患者的康复进程&
现就国内外关于脑卒中后HO 的流行病学、病因病 理、诊疗等方面等进行综述，以期提高临床工作者对
脑卒中后HO 的认识&
1流行病学及危险因素
起源于创伤性颅脑损伤的HO 发病率为10%〜
20%$%,成人脊髓损伤所致HO 发病率为20%〜 30% &而CRAWFORD 等$%报道脑卒中患者的HO 发 病率为0. 5%〜1.2%。

张华忠⑷研究结果显示，我国
脑卒中患者HO 发病率约为2.9%。

但由于临床目前
缺乏对脑卒中后HO 的认识，实际发病率可能更高&
多项研究显示，脑卒中后HO 好发于出血性脑卒 中或脑梗死伴出血转化的男性患者$6% & CUNHA
等$%的横断面研究中，脑卒中后HO 的年发病率为
1.3% &既往酗酒、疾病早期出现肌痉挛、入住重症监 护室(ICU )、气管切开、产生紙尾部压疮、认知功能障
碍及日常生活自理能力保留等均是脑卒中后HO 发
生及发展的促进因素。

同时，低龄患者呈现出更严重 的HO 发展趋势&
2病因及病理
2.1病因机制 HO 的病因尚不明确，目前主要认
为与组织损伤有关&有研究认为，组织损伤引起炎性
反应及组织缺氧等，会激活骨形态发生蛋白(BMP)信 号通路、Hedgehog 信号通路、Wnt/# catenin 信号通
路及核因子k B(NF $B)信号通路等4种信号通路，其 通过协同或拮抗方式形成一个复杂的信号网络，调控 正常成骨及HO 的进展$%。

目前关于脑卒中后HO
形成的可能机制主要有以下几个方面&
(1) 遗传因素:某些HO 患者存在遗传倾向，这些 HO 患者存在BMP 表达现象& SHORE 等$%经过长
期研究，发现进行性HO 是一种常染色体显性遗传
病，表型基因位于2q2324。

BMPI 型受体亚型甘氨 酸-丝氨酸结构域的不稳定性是进行性HO 中异位软
骨及骨形成、关节融合的潜在原因&这一理论解释了 为何无局部损伤或感染的患者也可发生HO $%。

这
类患者更容易因为各种因素诱发HO 形成，而脑卒中 就可能成为促发因素之一&
(2) 肌张力增高：脑卒中患者肌痉挛增加，使机械
应力增加并聚集于骨关节附近，从而导致关节周围软 组织受到微小创伤并不断累积，产生无菌性炎症，并
通过BMP 信号通路释放成骨因子$0%。

研究也发现,
神经源性HO 产生中的炎性反应主要由巨噬细胞调 节，用含有氯磷酸盐的脂质体消融吞噬巨噬细胞后可 减少约90%的异位骨形成m %。

(3) 卫星细胞化生：脑卒中患者偏瘫侧肢体由于
失神经支配，缺少防御反应，在被动活动及肌张力增 高情况下容易形成软组织创伤。

神经损伤可促进
BMP的表达，而BMP可刺激卫星细胞迁移至由肌张力增高、机械应力增加或被动关节活动所致的受损软组织区域，转化为成纤维细胞并被激活，发生化生，并以软骨内骨化类似的过程转化为软骨细胞&某些软骨细胞继续将胶原沉积到软骨基质中，而剩余的软骨细胞转化为成骨细胞［12］&
（4）本体感受器刺激：神经损伤破坏关节本体感
受器，从而改变关节周围不同组织之间的关系&PAZ 等$13%发现，随着特定肢体神经束的中断，韧带失去对
其本体感受功能的协调与控制，并开始以独立和随意的方式对直接刺激做出反应。

位于软组织中的骨祖细胞失去神经控制并对直接刺激做出反应，开始使组织成熟并分化成异位骨&
2.2病理表现FOLEY等$14%研究显示，HO的主要病理变化为正常软骨内骨形成，包括以下6个病理阶段：血管周围淋巴细胞浸润、淋巴细胞迁移到软组织、反应性纤维增生、新血管形成、软骨形成、软骨内骨形成&最早的病变显示，淋巴细胞从附近血管迁移并浸润到纤维和脂肪组织、肌肉组织等软组织中，随后可见纤维增生区域形成胶原结缔组织和新生血管，后期病灶可见软骨细胞和软骨成熟，并出现编织骨，发生软骨内成骨&
3临床表现及分级
与其他疾病所致HO相比，脑卒中后HO无特异性临床表现，患者通常表现为受累关节疼痛、僵硬及活动受限&四肢主要关节HO分级如下&
3.13关节Brooker分级$15%I级：骨岛形成在3部周围软组织内&&级：来自骨盆或股骨近端的骨
刺，相对骨表面之间距离大于或等于1cm。

'级：来自骨盆或股骨近端的骨刺，相对骨表面之间距离小于或等于1cm。

（级：明显的3部骨性强直&
3.2膝关节Mills和Tejwani分级$16%I级：膝内侧
和（或）外侧HO形成&&级:膝内侧和（或）外侧伴有股骨后侧HO形成&'级:膝内侧和（或）外侧伴有胫骨后侧HO形成&（级:膝内侧、外侧、后侧HO形成伴关节强直&
3.3肘关节Hastings和Graham分级$17%I级：存
在HO,但不影响功能&&级：HO部分影响关节功能&'级:HO导致关节强直&
4诊断
关于HO的碱性磷酸酶、C反应蛋白、放射学检查、核磁共振成像（MRI）等实验室及影像学检查，由于特异度低，对HO与感染、肿瘤等其他疾病鉴别能力差，不能用于脑卒中后HO的早期诊断&对于临床上出现疑似脑卒中后HO患者，可依靠病史、症状及体征等进行诊断&脑卒中患者若出现关节周围疼痛及活动受限，均应考虑HO的可能，尤其是对于那些脑出血或出血性脑梗死、气管切开、早期肌痉挛等患者。

可随访患肢X射线检查，若出现动态变化，最终形成成熟的板层骨，则可支持脑卒中后HO的诊断$1819%&
超声检查诊断HO目前虽处于探索阶段,但也取得了一定进展。

国内外研究表明，HO的超声显像依赖肌肉组织内钙盐沉积，是一个动态变化过程$021。

研究认为，超声与X射线比较，可早2周诊断出创伤性HO,同时超声能更好地区别HO与血栓、血肿等,伤后2周超声检查可见云状典型变化［2223］。

超声检查无放，早期检出，相随肌
究的发展，超声或将成为临床诊断HO的最佳选择。

5治疗
脑卒中后HO治疗的研究尚在探索阶段，目前治疗均以缓解症状,改善患者功能为原则。

以下方法可作为脑卒中后HO的治疗策略&
5.1药物治疗非笛体抗炎药（NSAIDs）是预防及治疗HO的经典药物，也是临床中使用最广泛的药物&NSAIDs通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素合成,减轻炎性反应，抑制HO形成&体外研究发现，引嗥美辛可有效抑制成骨细胞生存，并可在体内促进伤口愈合［24］。

口服塞来昔布也可有效预防HO的发生［25］，同时塞来昔布作为选择性NSAIDs，胃肠道不良反应更小&虽然NSAIDs作为抗炎止痛药使用对胃肠道有不同程度的损伤，但仍是预防及治疗HO的，生抑
环氧化酶2药物来减少不良反应的产生&
双勝酸盐类药物在HO发生时可降低白细胞介素1及C反应蛋白水平，阻断非结晶磷酸钙转化成径，而使进减，HO的
的&早在2004年就有阿仑勝酸钠治疗HO的报道［26］，但其作用是延迟而非阻止HO的矿化作用，故停药后易反复$7%。

由于目前缺乏双勝酸盐类药物治疗HO的循证医学研究，因此临床上用该药治疗HO 病例报道较少。

同时，由于口服该药具有特殊要求（如晨起空腹、口服后站立位30min、大量饮水等），也限制了该药在脑卒中患者中的使用。

但这并不表明双勝酸盐类药物无法预防脑卒中后HO产生及进展&由于肌张力增高可引起脑卒中患者产生HO,因此对于脑卒中后肌张力过高的患者，应同时给予降低
肌张力药物治疗。

其他药物治疗还包括维生素D、维甲酸受体激动剂等［2829］,但都缺乏有效的临床研究及
应用。

其中，维甲酸受体激动剂仍处于动物研究阶段，目前不建议用于临床治疗&
5.2康复治疗由于HO的病因复杂，发病机制与反复的炎症刺激及损伤有关，所以HO的康复治疗存在一定争议&脑卒中患者的偏瘫肢体需进行肢体被动活动、站立活动、治疗性活动、电刺激等康复治疗,应改善患者肌张力，促进肢体功能恢复，而治疗中的运动方式可能加重软组织损伤，从而诱发HO发生。

陈亚平等$0%提出，在监测C反应蛋白、红细胞沉降
率、碱性磷酸酶等指标均无升高时，对患者施加手法治疗，同时辅以冷疗、活血止痛中药外敷治疗，可在恢复关节功能的同时不加重HO程度。

卢长国等$口研究结果显示，对肘关节HO患者行中药及夹板固定、小范围屈伸活动等中医康复治疗后，治疗组患者肘关节活动度恢复情况明显优于对照组&
目前关于HO的物理因子治疗仍无统一原则，多篇文献曾报道过体外冲击波疗法治疗神经损伤后HO,经治疗后患者疼痛评分明显下降，同时患者关节活动范围改善，但HO的解剖范围并无缩小，也无进一步加重，因此关于HO的物理因子治疗仍需进一步研究体外冲击波疗法或许可以作为脑卒中后HO止痛治疗的有效方式&在脑卒中患者康复治疗中应遵循小范围、无痛原则，同时可辅以口服NSAIDs 等药物预防HO的进展&对脑卒中后HO产生明显疼痛患者，可考虑使用体外冲击波治疗。

5.3放射治疗放射治疗可通过阻断间充质干细胞向成骨细胞分化来抑制HO的发生&CITAK等$5%在对HO患者应用放射治疗后，患者关节活动度明显改善。

ROOS等$6%的meta分析指出，术前或术后单次7-8Gy的治疗是最佳治疗方式。

放疗周期较短，同时治疗方便，无须口服及静脉使用药物，但放射治疗可诱发肿瘤等多种并发症，因此该治疗方式存在风险,需全面权衡利弊后进行治疗&
5.4手术治疗对于HO严重导致关节僵硬患者，手术切除是最直接有效的方法，可以部分甚至完全恢复受累部位的功能活动。

同时计算机断层扫描（CT）检查可提供细致的解剖学表现，指导手术完全切除，降低复发风险手术一般在HO成熟后进行，脊髓损伤者常在HO发生12个月后进行，脑外伤者在HO发生18个月后进行手术治疗主要并发症是术后败血症及HO复发&但GENET等$9%研究结果表明，HO早期手术治疗与HO复发无关，因此对于HO手术时机、手术方式目前仍无统一定论&对于脑卒中后HO患者，若HO进入稳定期后仍严重影响关节功能及日常生活能力，则推荐进行手术治疗&
6小结与展望
HO自从1918年被首次提出后已是临床常见的创伤后并发症之一，常继发于颅脑损伤、脊髓损伤、重度烧伤之后，但对于脑卒中后HO,实验室检查无特异性表现，且通常在5周后才能通过X线片识别会导致诊断的延误，患者起病后容易被忽略&另外，脑卒中患者需早期介入康复治疗以改善患者功能及预防相关并发症，而康复治疗中的手法治疗可能会造成软组织微小损伤从而导致HO。

因此，在临床工作中对存在气管切开、深静脉血栓、紙尾部压疮、肌痉挛、认知功能障碍及日常生活自理能力较强、有酗酒史的脑卒中患者，尤其是脑出血或脑梗死伴出血转化并入住ICU的脑卒中患者，若出现四肢大关节疼痛伴活动受限，在排除其他原因所导致的关节炎后，均应想到HO的可能&
由于诊断的延误性，医生应增加对脑卒中后HO 的认识，早期防治危险因素，早发现，早诊断，早治疗&若脑卒中患者出现过高的肌张力，应及时给予降低张力治疗&由于脑卒中患者全病程均需康复治疗介入,对出现关节疼痛及活动受限患者，应评估患者康复治疗方式是否会促进HO的发展，遵循无痛、小范围原则进行康复治疗，并适当加用药物治疗。

对于严重的脑卒中后HO患者，应以改善患者功能为最终目的来选择合适的治疗方式。

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