实验五--苯妥英钠制备

实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium ）的合成
一、 实验目的
1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B 1为催化剂进行反应的机理和实验方法。

2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。

二、 实验原理
苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。

苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为：
苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。

易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。

合成路线如下：
表1 化合物理化性质
CH C O
OH
HNO 3
C C O
O
1.H NCONH ,NaOH
2.HCl
HN NH
C 6H 5
C 6H 5
O
O
2N
C 6H 5
C 6H 5
O H
N
ONa O
三、实验材料与设备
表2 玻璃仪器及规格
名称规格数量
锥形瓶250ml 1
冰水浴缸-- 1
漏斗-- 1
三颈瓶100ml 1
球形冷凝管-- 1 干燥管（连有导气管）-- 1
量筒100ml 1
量筒50ml 1
烧杯250ml 2
烧杯50ml 若干
抽滤瓶-- 1
滴管1ml 2
表3 设备型号及规格
设备名称型号厂家电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司真空干燥箱DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司
电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司
表4 试剂及规格
名称厂家规格用量苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml 硝酸浙江三鹰化学试剂有限分析纯20ml
四．实验操作步骤
（一）安息香的制备
1.于锥形瓶内加入VB 1 6g 、水30 mL 、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。

不时摇动，待VB 1溶解，加入2mol/L 的（冰浴冷透）NaOH 2
2.5 mL ，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL ，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min ，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。

2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml 冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133～140℃，结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：133℃）
（二）二苯乙二酮的制备
1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL 三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g ，稀硝酸（HNO 3：H 2O=1：0.6）20 mL 。

2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH 溶液中吸收。

开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110℃左右），反应 2 h （反应中产生的二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。

3. 反应毕( 此时体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL 冷水（室温）中，搅拌至结晶全部析出。

抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。

公司
VB1
广东光华化学厂有限公
司
生化试剂BR
6g
脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇
浙江三鹰化学试剂有限
司出品
分析纯
适量
浓盐酸
衡阳市凯信化工试剂有
限公司
分析纯AR
90ml
氢氧化钠
中国上海试剂总厂
分析纯AR
适量
图1 二苯乙二酮的制备实验装置图
（三）苯妥英的制备
1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌，加热至沸100℃左右，回流反应50 min。

2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴（70℃）搅拌下脱色15min，然后冷却至室温，抽滤，除去副产物和活性炭。

滤液用10% 盐酸调至pH 5~6，放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量
水洗，得苯妥英粗品。

干燥称重为3.564g。

图2 苯妥英的制备实验装置图
（四）成盐与精制
1.预先将水加热至40℃，将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水（即水加入约14ml），搅拌下滴加20% NaOH至全溶
2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤。

室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。

五、注意事项
在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。

遇光和Fe、1.VB
1
Cu、Mn等金属离子可加速氧化。

在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。

因此NaOH
在碱性条件下会分解，这是本实溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB
1
验成败的关键。

2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被
还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应
激烈，大量氧化氮气体逸出。

3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。

七、实验结果讨论与分析
制备二苯乙二酮时，二苯乙醇酮摩尔量为8/212.25=0.038mol,故二苯乙二酮理论质量为0.038*210.22=7.92g,而实际称重粗品质量为7.92g（其中可能还有未干燥彻底的水分），理论值约等于实际值，此外，测得的熔点值接近纯物质的值95-96℃，这个结果说明制得的二苯乙二酮的产率和纯度都是相当高的。

苯妥英钠的质量为1.628g,熔点为283-288℃。

脲素的摩尔量为 1.5/60=0.025mol,二苯乙二酮的摩尔量为4/210.22=0.019mol,故脲素的量是过量的，故以二苯乙二酮作为基准，苯妥英钠的理论摩尔量与其相同，故苯妥英钠的理论质量为274*0.019=5.214g，计算得苯妥英钠的产率为1.628/5.214=31.22%。

纯苯妥英钠的熔点为291-299℃，这说明所制得的成品的纯度不是很好。

由于这个原因，实际产率比计算得的产率略低。

本实验的产率较低，我认为跟苯妥英制备的过程和精制过程是有比较密切关系的. （1）计算可得苯妥英的产率为3.564/(0.019*252.268)=74% ，产率比较低，影响到了苯妥英钠的最后值。

造成产率比较低的主要原因在于放置析出结晶的时间是由自己调控的，无法准确知道何时晶体析出完全.（2）制备钠盐时，水量稍高，可使收率受到明显影响。

苯妥英粗品如果未干燥完全，则根据其比例计算出的加入水量也就会偏多，这就会导致最后的收率受到影响。

八、心得与体会
1.VB1的质量对本实验影响很大，应使用保存良好的VB1。

2.重结晶一般要选择好溶剂，并在过饱和状态下，通过降温、搅拌或机械摩擦形成晶核，大量微晶体成长后，析出晶体的过程；本实验重点掌握了安息香和苯妥英钠的重结晶。

3.在能保证产品纯度的前提下，可以采用快速析晶的办法，即通过迅速降温、快速搅拌，以节约析晶时间；如果不能保证产品纯度，还是采用自然降至室温后，缓慢搅拌析晶，这样产品晶形好，夹杂较少；静止析晶一般所需时间较长，但容易使晶体颗粒长得较大。

4.通常制备安息香采用的方法是将芳醛在含水乙醇中，以氰化钾为催化剂，加热后发生双分子缩合生成，但由于氰化钾为剧毒，人们发展了一系列对环境友好的反应催化剂，如本实验的VB1。

5、在实验过程中，用到通风橱和油浴锅时应保持桌面的干燥，并且注意检查冷凝水接头是否有存在漏水现象，因为漏水如进入油浴锅或进入磁力搅拌器内，有可能会引起短路，而使整个电路瘫痪，严重时会造成人身安全受威胁。

附录：维生素B1催化合成安息香机理
1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。

维生素B1又称为硫胺素，其结构如下：
VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。

反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成负碳离子：
硫胺素分子
中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的氢原子由于受到氮原子核硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳离子作为活性中心。

然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）：
上述中间体可以被分离得到。

中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。