【有机】余金权课题组发现利用适当配体可以实现酮的γ-C（sp3）-H官能化

【有机】余金权课题组发现利用适当配体可以实现酮的γ-C
（sp3）-H官能化
由过渡金属催化的经热力学稳定的五元金属环系进行的β-C(sp3)-H官能化，在过去几十年得到广泛发展。

然而，由于六元金属环系不易形成，导致γ-C(sp3)-H官能化研究迟迟没有进展。

迄今为止，也只有在含β-环糊精的甲基新戊基酮上实现了γ-C(sp3)-H芳基化（Science 2016, 351, 252）。

近日，余金权课题组在《JACS》上发表了利用配体活化酮的γ-C(sp3)-H实现官能化的文章（DOI: 10.1021/jacs.8b01359）。

该论文首次报道了利用2,2-二甲基氨基氧乙酸助剂介导的Pd(II)催化活化酮的γ-C(sp3)-H芳基化。

其中，首次证实了2-吡啶酮配体可以促使C(sp3)-H活化（Scheme 1），从而进行γ-C(sp3)-H的（杂）芳基化和乙烯基化；分离并表征了罕见的六元环钯中间体，阐明了其反应机理。

最后，还开发了简便的Mn(II)催化的辅基脱除方法，进一步增加了该反应的实用性。

Scheme 1 钯催化γ-C(sp3)-H芳基化
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
该课题组首先对配体进行了广泛的筛选（Table 1），初步发现化合物L11具有很好地效果。

随后，作者对其进行了结构改造，发现在3位引入各种吸电子基团后，反应性变差，并且具有空间位阻的L18也表现出较低的产率，推测均是由于不能与钯催化剂有效结合；保护配体中含有羟基（L19）会导致配体效应完全丧失，表明X型配体在此类C-H活化反应中具有重要作用。

Table 1 γ-C(sp3)-H芳基化的配体筛选
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过利用建立的最佳配体和反应条件，作者探索了酮的适用范围（Table 2）。

甲基烷基酮、具有β-四级碳中心的酮可以在γ位以良好的收率进行官能化；然而，通过形成六元金属环的γ-亚甲基C-H活化的反应收率很低。

Table 2 酮底物的适用范围探索（来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者还筛查了芳基和杂芳基碘的适用范围（Table 3）。

其中，多种杂环的γ位通过γ-C(sp3)−H活化首次实现了官能化。

Table 3 （杂）芳基碘的适用范围探索
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过3-碘环戊-2-烯酮进行的γ-C(sp3)−H乙烯化反应（Scheme 2），进一步确认了配体效应。

Scheme 2 γ-C(sp3)−H乙烯化反应
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者还利用无配体催化剂和2-吡啶酮作为配体的催化剂之间反应性的不同，为活性天然产物多个位点进行后期官能化提供了有用的方法。

文中以既是香料又能药用的麝香酮为例（Scheme 3），证实了这种方法的有效性。

Scheme 3 麝香酮的后期官能化
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步提高这种含氮导向基团的实用性，课题组还着手开发更有效的脱除方法，筛选了各种金属催化剂作为单电子氧化剂，并发现Mn(OAc)2为最佳催化剂。

文中阐述了合理的反应机理（Scheme 4），即Mn(OAc) 2氧化2a释放出CO2和丙酮，得到亚氨自由基9，后续Mn(I)还原，脱除含氮导向基团便得到目标产物。

Scheme 4 Mn(II)催化导向基团脱除
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了更深入了解该反应的机制和2-吡啶酮配体的作用（Scheme 5），作者尝试对六元环钯中间体进行分离和表征。

基于此前设想的机理，通过相关实验，分离得到了复合物14，经由X射线晶体学确定了其结构，从而证实了预想的反应机理。

Scheme 5 可能的反应机理
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
余金权课题组首次开发了适用于多种酮的γ-C(sp3)−H（杂）芳基化方法，选用5-硝基-2-吡啶酮为此反应最佳配体，并通过实验阐明了其反应机理。

反应所涉及的底物酮（杂）芳基碘化物具有广泛的适用范围，并且适合复杂分子的后期C(sp3)−H官能化。

通讯作者：
余金权教授
论文链接：
/doi/10.1021/jacs.8b01359 余金权课题组主页：
/yu/。