2021年ESMO临床实践指南对上皮性卵巢癌治疗建议更新(全文)

2021年ESMO 临床实践指南对上皮性卵巢癌治疗建议更新（全文）
2013 年欧洲肿瘤医学会（ESMO）发布了《新诊断和复发的上皮性卵巢癌诊断、治疗及随访的临床实践指南》。

随着相关证据的增加及更新，其于2021 年7 月对其进行了更新。

本次更新主要聚焦在新诊断上皮性卵巢癌的一线维持治疗。

1、现有证据
目前主要有4 项重要的临床研究探讨了上皮性卵巢癌的一线维持治疗，所有试验均显示患者的无进展生存期（PFS）得到了显著地改善。

其中有 3 项III期试验（SOLO-1、PAOLA-1/ENGOT-ov25 和PRIMA/ENGOT-ov26）探讨了多腺苷二磷酸多聚酶（PARP）抑制剂（奥拉帕利或尼拉帕利）在新诊断的高级别上皮性卵巢癌（包括输卵管和腹膜癌）在手术和化疗（ChT）后的维持治疗。

在另一项试验（VELIA/GOG-3005）中，维利帕利与ChT 联合给药，然后再进行维利帕利维持治疗。

SOLO1
SOLO1 评估了具有BRCA 突变且对铂类化疗有完全或部分反应的FIGO III-IV 期卵巢癌患者进行为期2 年的单药一线维持治疗的疗效。

SOLO1 的初步结果显示，与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗可将疾病进展的风险显著降低70%（HR=0.30，95%CI：0.23-0.41，P<0.001）。

长期随访也证明了获益是长期存在的。

5 年随访显示奥拉帕利的中位PFS 为56 个月，而安慰剂为14 个月（HR=0.33，95%CI：0.25-0.43）。

5 年时，接受奥拉帕利治疗的患者中有48% 仍无进展，而安慰剂组为21%。

奥拉帕利已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准作为BRCA 突变患者基于铂类化疗后的一线维持治疗。

PRIMA/ENGOT-ov26
PRIMA/ENGOT-ov26 评估了尼拉帕利作为有治疗失败高风险的III-IV 期卵巢癌患者（伴或不伴BRCA 突变）长达3 年的维持治疗。

研究排除了初始细胞减灭术后无病灶残留的III期卵巢癌患者，有67% 的患者接受了新辅助化疗。

基于Myriad myChoice® 测定法，根据肿瘤的同源重组修复缺陷（HRD）（HRD 评分≥42 分）状态对患者进行了分层。

研究主要对HRD 人群进行了分析，其次是对整体人群。

该研究显示HRD 人群（HR=0.43，95%CI：0.31-0.59，P<0.001）和整人群（HR=0.62，95%CI：0.50-0.76，P<0.001）的PFS 都得到了显著的改善。

探索性的亚组分析显示，具有BRCA 突变的女性获益最大，BRCA 野生型的HRD女性也显著获益，但少于前者。

HRD 阴性（或称之为HRP）人群的中位PFS 也增加了2.7 个月（HR=0.68，95%CI：0.49-0.94，P=0.020）。

尼拉帕利已被EMA 和美国FDA 批准作为所有卵巢癌患者铂类化疗后的一线维持治疗。

PAOLA-1/ENGOT-ov25
在PAOLA-1/ENGOT-ov25 试验中，手术后有或没有残留病灶的III-IV 期卵巢癌患者接受ChT 联合贝伐单抗治疗，ChT 后随机接受奥拉帕利片或安慰剂维持治疗2 年，并且两组均完成15 个月的贝伐单抗治疗。

该研究包括所有在手术后没有残留病灶并达到NED（无疾病证据）或在ChT 联合贝伐单抗后达到完全或部分反应的患者。

根据肿瘤BRCA 突变状态和对一线治疗的反应对奥拉帕利或安慰剂的随机化进行了分层。

对所有入组意向治疗（ITT）人群的初步分析显示，接受奥拉帕利和贝伐单抗治疗患者的PFS 显著获益，中位PFS 为22.1 个月，而安慰剂和贝伐单抗治疗的中位PFS 为16.6 个月（HR=0.59，95%CI：0.49-0.72，
P<0.001）。

探索性亚组分析显示，BRCA 突变女性（HR=0.31，95%CI：0.20-0.47）的获益最大，其次是HRD 阳性女性（使用Myriad myChoice® 测定的HRD≥42分）（其中包括了BRCA 突变者）（HR=0.33，95%CI：0.25-0.45）和BRCA 野生型的HRD 阳性女性（HR=0.43，95%CI：0.28-0.66）。

在HRD 阴性/未知的人群中未观察到任何获益。

奥拉帕利已被EMA 和美国FDA 批准与贝伐单抗联合用于BRCA 突变及HRD 的卵巢癌患者在基于铂类化疗后的一线维持治疗。

VELIA/GOG-3005
在VELIA/GOG-3005 试验中，将III-IV 期卵巢癌的标准ChT 与在ChT 期间给予维利帕利然后再用维拉帕利维持治疗2 年或与仅在ChT 期间给予维利帕利治疗者进行了比较。

分层分析显示BRCA 突变患者的进展或死亡风险最大降低56%（HR=0.44，95%CI：0.28-0.68，P<0.001），其次是HRD（使用Myriad myChoice®测定的HRD≥33分）患者为43%（HR=0.57，95%CI：0.43-0.76，P<0.001）和ITT人群中的32%（HR=0.68，95%CI：0.56-0.83，P<0.001）。

ITT 人群中维利帕利和对照组的中位PFS 分别为23.5 和17.3 个月。

维利帕利的一线治疗还尚未获得批准。

综上所述，所有四项试验都表明，PARP 抑制剂一线维持治疗的中位PFS 均有获益，在具有BRCA 突变的女性中获益最大。

2、更新的建议
所有高级别卵巢癌患者在诊断时都应进行BRCA1 和BRCA2 突变（胚系/体系）的检测（I，A）。

具有BRCA 突变且对一线铂类ChT 有部分或完全反应的患者应接受PARP抑制剂维持治疗（奥拉帕利2 年, 尼拉帕利3 年）。

一线ChT 时加入了贝伐单抗者，应联合使用奥拉帕利和贝伐单抗，尽管目前尚不清楚联合用药是否会比单独使用奥拉帕利更好（I，A）。

推荐进行基因组不稳定性（HRD）检测。

这样可以鉴别出那些BRCA 野生型，但可以从PARP 抑制剂中获益更大的女性亚组（I，A）。

HRD 检测阳性且对一线含铂ChT 有部分或完全反应者，无论是否使用贝伐单抗，都应接受PARP 抑制剂的维持治疗，如使用奥拉帕利/贝伐单抗（如果ChT 时使用了贝伐单抗）或尼拉帕利单药（I，A）。

一线ChT 时使用了贝伐单抗，且HRD 阴性的患者，在贝伐单抗维持治
疗时加入奥拉帕利不会获得PFS 获益（I，B）。

这不是许可的适应症，因此不予推荐。

尼拉帕利单药治疗已获准用于所有对ChT 有反应的III-IV 期卵巢癌患者。

由于尚无长期结果数据，因此在HRD 阴性人群中或在HRD 状态不明的情况下，决定将该药作为一线还是二线维持治疗，需要根据患者的具体情况而定（I，C）。

指南对PARP 抑制剂在卵巢癌一线维持治疗中的推荐是基于现有的试验证据，但是各种PARP 抑制剂的适应证在各个国家可能是不同的。

卵巢癌一线治疗后的奥拉帕利单药维持治疗已获批用于BRCA 突变的女性。

在许多国家，它还获批与贝伐单抗一起用于HRD（BRCA 突变或BRCA 野生型）的肿瘤人群。

在许多国家中，无论生物标志物状态如何，尼拉帕利都已批准作为对一线治疗有反应的III-IV 期卵巢癌患者的单药维持治疗。

需要注意的是，目前尚不清楚在这些试验的安慰剂组中随后使用PARP 抑制剂对总生存期（OS）的影响，因此随后的研究应着重对OS 的评估。

此外，口服PARP 抑制剂的不良反应在大多数患者中是可控的，但一些
罕见的严重不良事件（如急性髓系白血病/骨髓增生异常）略有增加。

新诊断的上皮性卵巢癌新疗法/适应症的ESMO-MCBS 表
注：BRCA，乳腺癌基因；ChT，化疗；CI，可信区间；EMA，欧洲药品管理局；ESMO-MCBS，ESMO临床获益量表；FDA，食品和药物管理局；
HR，风险比；HRD，同源重组缺陷；ITT，意向性治疗；HRP，同源重组精通（HRD阴性）；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；QoL，生活质量。