血清炎症趋化因子CXCL16与心力衰竭关系的研究进展

㊃综述㊃
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30900625)通信作者:唐惠芳,E m a i l :397913490@q q
.c o m 血清炎症趋化因子C X C L 16与
心力衰竭关系的研究进展
颜 波,唐惠芳
(南华大学附属第一医院心内科,湖南衡阳421001
) 摘 要:血清C X C 趋化因子配体16(C X Cc h e m o k i n e l i g
a n d16,C X C L 16)是近年来新发现一种趋化因子,同时是一种以膜蛋白结合形式及可溶性蛋白形式两种方式存在的跨膜蛋白,具有清道夫受体作用,同时还能促进大量炎性细胞浸润㊂心力衰竭的的病理生理过程与神经内分泌功能失调及炎症细胞因子的调控息息相关,且炎症系统的异常激活在心力衰竭中扮演着重要作用,早期已有研究证实C X C L 16炎症趋化因子与心血管疾病的发展密切相关,尤其与心力衰竭的关系受到越来越多的关注㊂因此本文就C X C L 16的结构㊁表达与调控及其与心力衰竭关系及研究进展作一综述㊂
关键词:心力衰竭;趋化因子C X C L 16;炎症趋化因子类中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)07-0620-04
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2018.07.016 心力衰竭(
简称心衰)是由于心脏结构或功能异常引起一系列严重症状及体征,为各种心脏疾病终末阶段,其患病率随着人口老龄化及心血管疾病患者生存时间的延长逐年增高,有研究表明5年生存率与恶性肿瘤大致相同,甚至重度心衰患者一年生
存率不超过50%[1]
㊂因此,
通过采取有效措施对心衰患者进行早期诊断以及治疗已经成为心血管病研究急需解决的问题㊂目前生物学标志物正越来越广泛地应用于临床上对于诊断心衰及评价心衰病情严重程度,然而,心衰发病机制多样性决定了单一的生物学标志物不能全面诊断及评价心衰病情,因此,多种生物学标志物联合应用可能更为可靠㊂脑钠肽(B N P )及其氮末端片段前体N T -p r o B N P 的测定已被广泛应用于临床上急性及慢性心衰严重程度及不良事件的评估㊂然而,B N P 及N T -p r o B N P 仅可反应心衰中心肌超负荷的机制,不能很好地反映导致心衰的其他机制,且二者水平受多种因素影响,其临
床应用存在局限性[2-3]
,因此,新型心衰生物学标志
物的发现对于更好评估心衰病情以及制定更加个体化的心衰治疗方案具有重大意义,近年关于C X C 趋化因子配体16(C X C L 16)水平与心衰的研究增多,研究发现血清C X C L 16在心衰患者中升高明显,血清C X C L 16水平的高低与心功能严重程度密切相关㊂
1 C X C L 16的生物化学特征
1.1 C X C L 16的结构 通过与其他类型C X C 趋化
因子相比,C X C L 16表现出独特的结构特点㊂研究者首次发现在人类的17p
13号染色体上携带C X C L 16基因,该基因编码由254个氨基酸组成,其相对分子质量约为30000㊂此外,C X C L 16蛋白除N 端27个氨基酸的信号肽外,依次由28个氨基酸残基短胞质尾序列㊁90个氨基酸残基功能结构域㊁84个氨基酸残基(S /G /T /P 残基约占44%)
黏蛋白样结构域及25个氨基酸的疏水性跨膜结构域4个部分组成㊂且C X C L 16功能结构域N 端富含C X C 的模体,为C X C
趋化因子家族的特征;此外,间隔区是典型的黏蛋白结构,富含较多的丝氨酸㊁苏氨酸和脯氨酸,但不含
E L R 氨基酸序列[4
-5
]㊂由于人类组织器官中的分布与小鼠类似的氨基酸同源性为49%,且趋化结构域部分的相似性超过70%,因此许多研究利用鼠模型进行㊂研究发现C X C L 16既能以膜结合形式蛋白存在,又能以可溶性蛋白形式存在,且比例大致相等,
其中膜结合型主要起清道夫受体的作用㊂目前发现不规则趋化蛋白(C X 3C L 1)是C X 3C 家族的唯一成员,C X C 1L 6的整个结构与C X 3C L 1相似㊂在细胞表面表达时二者主要通过黏附一些分子的发挥作
用[6
]㊂同时,膜结合的C X C L 16通过其趋化因子结
构域向巨噬细胞㊁B 细胞及树突状细胞等发挥抗原递呈,进而易化革兰阳性以及革兰阴性细菌的吞噬作
用[7
]㊂膜结合型C X C L 16可以由蛋白裂解酶裂解而
转化切割生成可溶性C X C L 16,参与这一过程的蛋白酶包括金属蛋白水解酶10和金属蛋白水解酶17㊂
前者能介导两种酶切方式如结构性和可诱导性,后
者仅能介导一种可诱导性酶切[
8
]㊂而当前面两种蛋㊃
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白酶功能受限制时,膜结合型的C X C L16主要通过增加其表达及加强细胞粘附能力来进一步证明其在可溶性的C X C L16形成过程中的作用㊂此外,可溶性C X C L16还能分泌化学性物质发挥诱导作用,通过激活C D4+和C D8+的T细胞,趋化T细胞及自然杀伤细胞向炎症和损伤部位募集㊂
1.2 C X C L16的表达和调节 C X C L16蛋白在小鼠的非淋巴组织肺㊁肝㊁小肠及肾脏显著表达,脾脏红髓细胞和外周血淋巴细胞高表达,胸腺中的表达仅部分位于髓质中,低表达于胎盘㊁胰腺㊁心脏,淋巴结和大脑几乎不表达[9]㊂通过研究发现在现阶段了解的所有趋化因子受体当中,C X C R6(又称B O N Z O/ S T R L33/T YM S T R)是C X C L16的唯一受体,由7段跨膜区组成,其基因位于第3号染色体上,主要表达于C D4+T细胞㊁平滑肌细胞㊁B细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞和激活的C D8+T细胞表面,趋化实验显示,C X C L16只有对上述高表达C X C R6的细胞才能产生趋化应答㊂C X C L16与C X C R6两者发生结合后,可促进免疫细胞向炎症组织及外周淋巴器官迁移,比如风湿关节和有炎症反应的肝脏组织等[10]㊂此外,白细胞介素(I L)-4还能介导T细胞表面C X C R6表达下调,而I L-12的作用刚好相反,但与T h l型细胞应答密切相关㊂
通过研究发现I L-2㊁I L-18㊁肿瘤坏死因子α(T N F-α)和γ-干扰素(I F N-γ)均能影响大动脉平滑肌细胞C X C L16表达,体内外的实验研究均证实I F N-γ能对C X C L16进行有效调节,且I F N-γ是C X C L16强而有效的诱导剂,它除了能使C X C L16 m R N A表达上调之外,还能增加胞质中总的C X C L16水平,包括膜结合性与可溶性两种形式存在的C X C L16㊂此外,C X C L16还能增加巨噬细胞对O x-L D L的摄取㊂在体外研究中,通过向A p o E-/-鼠注射I F N-γ后发现,大动脉粥样硬化斑块部位的C X C L16m R N A含量表达增加,而正常的大动脉组织未见明显异常[11]㊂此外,I L-18主要通过介导C X C L16刺激主动脉平滑肌细胞转录及增殖,研究还发现激活蛋白1(A P-1)结合序列是C X C L16的顺式调节区域,且该结合序列缺失或突变都能I L-18的活性,使其调节功能下降[12]㊂同时将I L-18注射进入A p o E-/-鼠尾静脉后发现,数周后鼠动脉粥样硬化损伤部位C X C L16m R N A表达上调㊂早前已有实验证明I L-18是I F N-γ一种有效的诱导剂,因此I L-18这种调节方式可以通过直接作用或是利用I F N-γ间
接调节作用来实现,但其具体的机制尚不清楚,亟需我们更深入的研究发现㊂此外,当小鼠淋巴结中成纤维网状细胞受到T N F-α和I F N-γ刺激后, C X C L16表达水平明显增多,而这一作用主要是通过
N F-κB/p38/MA P K/P K A信号途径实现㊂另外,研究还发现一些药物也能影响外周血中C X C L16表达情况,如他汀类药物能抑制C X C L16表达[13];脂多糖亦能影响C X C L16表达水平,但具体机制仍不清楚㊂2C X C L16水平在心衰中的研究
2.1 C X C L16水平在心衰中升高的机制近年来越来越多的研究者开始探讨血清C X C L16水平与心衰之间的关系,目前已有研究发现在不同心功能分级的心衰患者血清中C X C L16表达显著升高,且与心功能恶化的严重程度密切相关㊂研究阐述了关于C X C L16在心衰患者血清中升高的机制可能是下列因素相互作用的结果:①在心衰发生发展过程中,由于神经-内分泌功能失调,从而导致炎性细胞因子产生增多,其中包括I F N-γ和T N F-α,上述炎性细胞因子主要通过协同作用刺激间皮细胞使C X C L16产生增多,而且C X C L16还能通过协助T N F-α等细胞因子加重心室重构,从而促进心衰患者病情不断进展[14-15]㊂②心肌纤维化是心肌重构及心衰发生发展的重要机制之一,研究者通过使用特殊的酶抑制剂,发现C X C L16还能参与C-J u n氨基末端激酶在成纤维细胞中的激活作用,这一作用促使心肌细胞成纤维化从而加重心室重构,与心衰的发生发展密切相关[16]㊂③心衰患者心功能下降后引起血流动力学障碍从而导致心肌细胞缺血缺氧,而这一过程刺激I F N-γ㊁I L-12㊁I L-18等炎性细胞因子产生增多,最终通过刺激间皮细胞增殖等一系列连锁反应使血清C X C L16分泌增多[17]㊂④心衰晚期患者存在收缩功障碍时,通常不能将静脉回心血量充分排出,静脉系统血液淤积引起容量血管过度扩张㊁间皮细胞受压从而分泌高水平的C X C L16[18]㊂⑤在许多促炎细胞因子分泌的介质中,血清炎性趋化因子C X C L16作为一种炎症介质可直接或者间接作用于心肌细胞,间接作用主要通过其他方式如利用活性氧化物质(R O S)㊁联合其他促炎细胞因子等作用于心肌组织中浸润的内皮细胞㊁白细胞㊁成纤维细胞,此外还可能作用心肌细胞本身,通过调节心肌细胞结构或功能,在促进心衰的进展中起重要作用[19-20]㊂⑥血清C X C L16除了能通过抑制丝裂原活化的蛋白激酶诱导心肌成纤维细胞增殖,此外,它还与其他炎性细胞
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相互作用通过增强心肌基质金属蛋白酶(MM P s)降解促进心肌细胞纤维化,与炎症性心肌病及心衰的发展密切相关[16,21-22]㊂然而,目前关于的心衰患者血清中C X C L16升高水平的确切机制有待我们进一步研究发现㊂
2.2C X C L16水平与心衰的关系近年关于
C X C L16与心衰的研究日益增多,S z m i t等[23]首次应用全基因组寡核苷酸芯片对终末期心衰患者外周血中的基因进行相关分析,采用35035寡核苷酸探针检测6例缺血性终末期心衰男性患者和6例无症状心功能不全男性患者基因表达水平,通过微阵列分析显示,在终末期心衰患者中有15个上调基因(C X C L16㊁基质金属蛋白酶-13等)与心衰发展密切相关,这一诊断方法可能有助于发现心梗后无明显症状心衰患者发展成难治性心衰的分子倾向及基因的差异性表达在左心室重塑中的作用㊂W a e h r e 等[24]的研究显示,C X C L16不但在促进左心衰竭心衰的发生发展中起了重要作用,还能促进右心室重构及右心功能紊乱,在小鼠模型中刺激心肌的成纤维细胞后,C X C L16能增加4种小分子蛋白多糖的表达,如核心蛋白聚糖㊁光蛋白聚糖㊁双糖链蛋白多糖以及纤调蛋白聚糖,上述这些蛋白能够加重右心室压力负荷,促使右心室重构及右心功能紊乱,从而诱导心衰㊂
D a h l等[16]研究进一步证实C X C L16对促进心衰患者的发展中起着重要作用㊂此项研究证实:①慢性心衰患者血清中C X C L16明显增加,且与疾病的严重程度息息相关㊂②利用蛋白免疫印迹法分析发现,在晚期心衰患者左心室组织中C X C L16水平显著高于非心衰患者左心室组织㊂③在体外, C X C L16在体内不但能促使心肌受损胶原蛋白合成,还能促进心肌成纤维细胞增殖,同时研究还发现C X C L16能增加基质金属蛋白酶活性,主要增加基质金属蛋白酶2(MM P-2)的水平㊂此外,国内研究者发现心衰组血清中C X C L16水平显著高于对照组,且心功能分级成正相关,与脑钠肽(N T p r o B N P)水平呈正相关,与D a h l P等[16]研究一致㊂同时研究还表明,C X C L16水平变化与C-反应蛋白水平呈正相关,提示C X C L16可能作为炎症因子参与心衰的发生发展[25]㊂随后在一项174例志愿者参加的C X C L16与心衰死亡率关系研究中,表明对心衰预后进行长期随访过程中发现循环血液中C X C L16的浓度增高是心衰患者一个独立的死亡预测因子,且在炎性心肌病所致心衰中尤为明显[26]㊂此外,Z h a o等[14]研究者还发现C X C L16除参与心肌重构发生发展的基本机制外还能加重心衰患者缺血/再灌注(I/R)损伤,而C X C R6是C X C L16的受体,同时参与这一病理过程,其主要机制可能与缺血/再灌注损伤能引起单核细胞的渗透进入心肌层,同时通过C X C L16/C X C R6依赖的旁分泌形式分泌I F N-γ诱导心脏自噬有关㊂研究进一步表明,趋化因子C X C L16在心肌肥厚患者中血清中表达是增高的,且C X C L16的表达升高与心衰的严重程度密切相关㊂在这项研究中, C X C L16m R N A明显过表达在心肌肥厚患者血清中,它主要通过促进心肌成纤维细胞增殖和增加心肌细胞的基质金属蛋白酶活性从而导致心肌细胞肥大[27]㊂
3展望
综上所述,C X C L16因为其独特的结构特点而体现出多种功能,在心衰的发生发展过程中发挥重要的作用㊂截止到目前,C X C L16在心衰中的研究依旧有限,C X C L16致心衰发病机制仍然谜团重重㊂因此,尚需要规模更大,更谨慎的临床研究以评估C X C L-16是否能作为诊断心衰或冠状动脉疾病的标志物㊂同时积极努力探索C X C L16的确切作用机制及病理生理过程,可为以后心衰的防治提供新的方向㊂
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收稿日期:2018-03-16编辑:王秋红
㊃326㊃
‘临床荟萃“2018年7月5日第33卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2018,V o l33,N o.7
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