药物洗脱支架再狭窄治疗的研究进展

药物洗脱支架再狭窄治疗的研究进展
裴汉军
【摘要】Drug-eluting stents ( DES ) have dramatically reduced the rates of restenosis and target lesion revascularization compared with bare-metal stents ( BMS ). However, a low rate of in-stent restenosis ( ISR ) after DES still exits, and its prevalence is not negligible because the population treated with DES is large. The treatment of patients with BMS ISR has been extensively studied. Conversely, the data on therapeutic options in patients with DES ISR remain scarce and the optimal treatment remains undefined. Based on the results of many studies recently reported, we ought to give a concise, comprehensive overview of the management options of DES ISR.%与金属裸支架相比,药物洗脱支架使再狭窄和靶病变重建率显著降低.尽管如此,由于药物洗脱支架的普遍应用,再狭窄仍不容忽视.金属裸支再狭窄的治疗方面已经进行了广泛的研究,但药物洗脱支架再狭窄的研究资料还很匮乏,对于最佳的治疗方案选择尚无定论.现结合近来公布的临床研究结果对药物洗脱支架再狭窄的治疗加以综述.
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2013(034)002
【总页数】4页(P174-177)
【关键词】再狭窄;药物洗脱支架;血运重建
【作者】裴汉军
【作者单位】中国医学科学院,北京协和医学院,国家心血管病中心,阜外心血管病医院,北京,100037
【正文语种】中文
【中图分类】R318.11;R815
血管成形术及支架置入术后再狭窄是冠状动脉介入治疗中最为严重的问题。

金属裸支(BMS)置入后再狭窄发生率约为25%左右，药物洗脱支架(DES)的应用使再狭窄和靶病变血管重建的发生率(<10%)显著降低。

尽管如此，由于使用DES治疗的人群庞大，加之越来越多的“标签外”应用，如左主干、分叉病变等，因此支架内再狭窄问题仍不容忽视。

许多研究已经对支架内狭窄的机制、预测因素进行了阐述，现就再狭窄的治疗结合近来发表的临床研究综述如下。

1 再狭窄的病理生理学机制
DES的临床效应主要依靠它的各种组分：支架平台、活性药物成分及药物载体。

DES技术使得抗炎症、免疫调节和/或抗增殖的药物在血管损伤后头30 d愈合期以适当的速度释放并分布在血管损伤部位。

DES置入术后再狭窄包括生物、机械和技术三方面因素。

1.1 生物因素
(1)药物抵抗：近来的资料显示基因突变可以影响西罗莫司及其衍生物或紫杉醇的敏感性，导致对这些药物的抵抗。

(2)高敏反应：DES的三种成分均可引起超敏反应。

新型DES的平台材料多为钴铬合金，其中镍含量显著低于316L不锈钢，不易像其他合金一样触发不良的增殖反应和高敏反应。

在RADAR计划[1]中，美国FDA共收集到5 783例不良事件报道，其中261件为超敏反应，17件确定为DES本身引起的超敏反应。

在这些超敏反应中，4例死于支架置入后4～18个月
的支架内血栓，这同时也引起人们对药物释放后长期存留在支架表面的聚合物的关注。

新型DES带有生物可降解的聚合物及改良的金属合金，未来发生高敏反应的
问题将会大大减少。

1.2 机械因素
(1)支架膨胀不完全：源于支架置入时膨胀不良而非慢性支架回缩，管腔最小面积
≥90%平均参考管腔面积视为膨胀良好的指标。

支架膨胀不良在一些造影病例中无法观察到，由于钙化病变可导致支架不能充分扩张，应以其他支架梁为对照寻找膨胀不良的支架梁。

血管内超声有助于识别支架膨胀不良。

(2)药物分布不均：局部
药物的输送效果要求在血管壁成透壁、环形的分布。

局部血流改变、支架梁重叠和聚合物的损伤均会导致药物释放不均。

在治疗病变时，血管顺应性差除增加支架膨胀不良的发生，用力推送支架时还可导致聚合物剥脱，从而影响局部的药物释放。

此外，不同的DES血管覆盖率、药物释放率改变都会引起支架段内药物分布不良，从而增加再狭窄风险。

通过支架或膨胀的支架球囊释放药物是解决该问题的有效途径。

(3)支架断裂：即支架置入后连续随访发现支架完全或部分的分离，发生率约
为1%～8%。

支架断裂解除了在该部位的金属框架支撑，可对药物释放产生不良
影响，而断裂点的局部药物释放减少与再狭窄的发生相关。

支架断裂同时也是支架膨胀不良的标志。

右冠状动脉、极度迂曲、成角和血管扭转、支架重叠、长支架以及雷帕霉素药物洗脱支架(SES)坚硬的闭环结构均易引起支架断裂。

1.3 技术因素
(1)支架段外的球囊损伤：研究显示暴露在支架边缘的球囊预扩张损伤，而未完全
覆盖的区域是再狭窄的主要部位。

再狭窄主要发生在支架置入后近端支架边缘。

后续研究表明用短球囊预扩张、支架长度完全覆盖球囊损伤部位、使用短的高压力球囊行支架后扩张均使得再狭窄降低。

(2)支架间隙：与支架断裂相似，支架间隙导
致非连续性支架覆盖。

2个DES的短间隙通常发生球囊预扩张或后扩张的损伤区
域。

在间隙部位的药物沉积最少，就报道的DES重叠的安全性和有效性及过去叙述的机制而言，一般认为需避免短的支架空隙。

(3)残余未覆盖的动脉粥样斑块：研究表明血管损伤或病变段未被DES完全覆盖或球囊与动脉大小之比<0.9或>1.3与靶血管重建及心肌梗死风险增加相关。

因此，为避免继发临床事件的风险，应在风险与再置入另一DES的费用方面进行权衡。

1.4 药物洗脱支架延迟再狭窄
已有研究报道DES置入后晚期再狭窄和持续的内膜生长问题。

TAXUSⅡ研究发现BMS组晚期的内膜增生适当的降低，而紫杉醇药物洗脱支架(PES)组则表现出内膜组织轻度的增加。

但是，术后2年PES组内膜面积仍旧显著少于BMS组。

这种晚期追赶现象还见于其他类型DES。

晚期追赶现象出现在第一代SES，但在双药物DES和左他莫斯药物洗脱支架中没有发现。

对于DES这种内膜增生晚期增加的准确原因还不清楚，可能与延迟愈合反应、DES置入后药物引起的持续生物反应或对聚合物的超敏反应有关。

未来的研究应关注这种持续的内膜增生的临床关联以及明确DES置入后随访的适当期限。

2 再狭窄的形态学特征
目前最为常用的Mehran 再狭窄分型[2]对预后具有重要的预测价值，并可用于进一步的临床评价，它根据造影结果将再狭窄分为4型：Ⅰ型为局限型，指长度
≤10 mm，又分为4个亚型，ⅠA为支架连接处或支架间隙的再狭窄，ⅠB为位于支架边缘，ⅠC局限于支架体部，ⅠD为多灶性再狭窄；Ⅱ型为弥漫型，指长度>10 mm支架内再狭窄；Ⅲ型为增生型，指>10 mm超出支架边缘的再狭窄；Ⅳ型为完全闭塞型，为心肌梗死溶栓试验血流0级的再狭窄病变。

随着再狭窄分级从Ⅰ级升至Ⅳ级，靶病变重建率(TLR)也从19%增加至83%。

DES与BMS 再狭窄的造影特征明显不同。

BMS 再狭窄主要表现为非局限型，PES和SES 再狭窄多表现为局限型。

再狭窄形态与预后密切相关。

Cosgrave等[3]报道DES 再狭窄成
功治疗后，再狭窄的概率局限型为18%，而非局限组为51%，而TLR分别为10%和23%。

Rathore等[4]报道局限型SES 再狭窄是再次再狭窄降低的独立预测因素。

3 药物洗脱支架再狭窄的治疗
目前DES 再狭窄的治疗包括传统的球囊成形术、切割球囊、血管内放射疗法(VBT)、再次DES置入以及药物球囊(DEB)。

由于仍缺乏足够的大型随机、对照研究结果的支持，关于DES 再狭窄的最佳治疗方式尚无定论，近来公布的一系列临床研究对
各种治疗方式进行了比较，并且仍有几个重要的大型随机对照研究正在进行当中。

3.1 再次DES置入
临床及造影结果均显示BMS支架再狭窄后置入DES优于包括球囊扩张和血管内
放射等传统治疗方案，同样，这也是目前DES 再狭窄最为普遍应用的治疗，特别
是对于局限型的DES 再狭窄，即刻效果和安全性良好。

很多临床研究对置入DES 和其他方法进行了比较。

Kim等[5]报道SES置入6个月再狭窄率显著低于传统方案包括切割球囊或VBT(4% vs 35%)，而Mishkel等[6]研究结果类似，1年TLR，相同DES类型置入为29%，不同DES类型置入为19%，而传统治疗为37%。

Tagliareni等[7]观察了211例接受球囊扩张和DES置入的患者，2年随访结果显示二者在TLR方面未见显著性差异，但是DES组更多表现为弥漫性病变。

刚刚发表的韩国多中心注册研究，KISS研究[8]两年随访结果显示DES置入优于球囊扩张(普通球囊和切割球囊)，主要研究终点的主要心脏不良事件(MACE)方面DES组显著低于球囊扩张组，而这主要归功于靶血管重建率的显著降低(92.4% vs 81.0%，P<0.001)，特别是在弥漫性病变方面，DES显著优于单纯球囊扩张(P<0.001)，
而在局限病变方面二者未见显著性差异；两组间死亡、心肌梗死或支架内血栓方面同样未见显著性差异。

正在进行的CRISTAL研究是一项比较SES与球囊成形术的随机对照研究，初步结果表明SES组TLR有减少趋势，但是入选患者多为局限型
再狭窄以及较小的样本量是该研究的主要局限所在。

另一项多中心研究的FOCUS
研究比较切割球囊和SES在局限型DES 再狭窄中的应用。

目前还缺少关于DES
与冠状动脉旁路移植手术及DES与切割球囊进行比较的随机性研究。

现有的证据
表明，尽管与其他方法相比，再次置入DES可能优于其他传统的治疗方法，但是
仍然缺乏更充分、有力的证据支持。

此外，众多研究显示DES置入在DES 再狭窄的预后明显不及BMS 再狭窄。

再狭窄的机制之一即药物抵抗，因此置入释放不同药物的DES可能优于相同药物
的DES。

已经报道的几个比较相同和不同DES的研究，对象均为SES和PES，而没有左他莫斯药物洗脱支架、依维莫司药物洗脱支架等其他支架。

Cosgrave等[9]进行的一项非随机的研究中，107个病变置入了相同的DES，而另外94个病变则置入不同DES，结果表明二者预后方面未显示出明显差异。

ISAR-DESIREⅡ研究[10]入选了450例SES 再狭窄患者，随机接受相同DES或不同DES治疗，入选
患者多为局限型再狭窄。

该研究结果肯定了再次置入SES或PES治疗SES 再狭窄的安全性，两组在6～8个月随访在支架内晚期管腔丢失方面、1年临床终点包括TLR(17% vs 15%)、死亡/心肌梗死(6.1% vs 5.8%)、支架血栓(均为0.4%)等方面均未见显著差异。

意大利心脏病协会即将公布的GISE-CROSS研究随机比较了PES或SES 再狭窄后再次置入相同DES或不同DES的临床预后。

上述结果表明，局限型再狭窄可能不是源于药物抵抗，而是由于支架间隙、支架断裂、局部药物释放缺陷、聚合物破裂或多种因素共同导致。

而弥漫性再狭窄与药物抵抗密切相关，未来的研究应着重考虑弥漫性再狭窄治疗。

3.2 血管内放射治疗
一些小样本的研究探讨了VBT在DES 再狭窄中的应用。

Torguson等[11]的注册
研究比较了VBT与DES在DES 再狭窄的应用，尽管结果表明8个月随访VBT与DES比较，使MACE和TLR均显著降低，但是研究中没有使用多变量模型校正可能的各种混杂因素，而且这一结果还要求术者具备熟练的操作技术。

由于远期再狭
窄率较高，并且目前大部分医院不具备VBT的必要设备，因此近年来VBT已经很少使用。

3.3 药物球囊的应用
药物球囊是治疗DES 再狭窄的新方法。

与DES置入相比，DEB的优势在于输送抑制再狭窄药物的同时无需再加入一层金属以及可能引起持续炎症和免疫反应的聚合物平台。

其原理来源于细胞培养试验即血管平滑肌细胞与亲脂性的紫杉醇复合物即便短暂的接触，也能达到长时间的抑制细胞增殖的效果。

BMS 再狭窄的治疗中已经证实了DEB的有效性。

刚刚公布的PEPCAD-DES研究[12]是比较了DEB与普通球囊在DES 再狭窄中的应用，6个月造影随访显示DEB组靶病变及全节段晚期管腔丢失或再狭窄率均显著降低，而临床随访DEB组TLR和MACE发生率同样显著降低。

由中国24个中心共同承担的PEPCAD China 再狭窄研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，比较DEB和PES在再狭窄中的应用，该研究结果即将公布。

另一项随机对照研究即ISAR-DISIRE Ⅲ研究比较DEB和SES在DES 再狭窄中的应用仍在进行之中。

3.4 药物洗脱支架再狭窄治疗推荐[13]
关于DES再狭窄的治疗方案的选择仍然存在争议，因为各种方法均缺乏充分有力的证据支持，特别是目前还没有介入治疗和外科手术的比较资料。

因此，目前推荐的DES再狭窄治疗的选择应遵循个体化的原则。

此外，血管内超声检查有助于辨别DES 再狭窄的机制，可以用于指导治疗方法的选择。

3.4.1 局限型DES再狭窄
位于支架体部或间隙的再狭窄，若为支架膨胀不良所致，应选择大号高压力球囊充分扩张；支架断裂者，可选择短支架置入；其他情况可选择短DES置入(尽量选择不同类型的DES)或切割球囊、DEB等。

位于支架边缘的再狭窄需再次置入短DES 治疗。

3.4.2 弥漫型DES再狭窄
供选择的方法包括再次DES置入(尽可能选择不同类型DES)或冠状动脉旁路移植手术，后者特别适合同时合并多支血管病变的情况。

关于DEB在弥漫型再狭窄的应用目前还不明确，需待进一步的研究结果。

4 小结
再狭窄仍然是普遍存在的问题，尽管DES较BMS 再狭窄发生率显著降低，造影随访冠状动脉再狭窄率已经下降到10%以下，但是由于DES在复杂病变的广泛应用，这一概率必将大幅提高。

DES 再狭窄与BMS 再狭窄在形态学上存在着显著差异，DES再狭窄主要表现为局限型，而这种类型通常预后较好。

而弥漫型同样存在，且有很高的再狭窄风险。

未来随着DES 再狭窄机制的进一步阐明，以及更多的DES 再狭窄治疗的研究结果相继公布，将有助于更好的理解DES 再狭窄的形成并选择恰当的治疗方法。

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