早期强化阿托伐他汀治疗对急性冠脉综合征患者新蝶呤、基质金属蛋白酶-9的影响

早期强化阿托伐他汀治疗对急性冠脉综合征患者新蝶呤、基质
金属蛋白酶-9的影响
盛臻强;卢辉和;郑扣龙;黎叶飞
【摘要】目的:探讨早期强化阿托伐他汀治疗对急性冠脉综合征(ACS)患者新蝶呤(Npt)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的影响.方法:ACS患者121例随机分为普通治疗组59例(阿托伐他汀剂量20mg/d),强化治疗组62例(阿托伐他汀剂量
80mg/d),比较两组治疗前、治疗后24小时、72小时、1周Npt、MMP-9水平；比较两组1周内的心血管事件发生率.结果:普通治疗组1周内心血管事件发生率明显高于强化治疗组(P＜0.01)；治疗前两组血清Npt、MMP-9水平比较,差异无统
计学意义(P＞0.05)；与治疗前相比,治疗后24h两组血清Npt、MMP-9比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗72h普通组的血清Npt、MMP-9与治疗前比较,差异无统计学意义(P＞0.05),强化组血清Npt、MMP-9与治疗前比较,差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗1周两组Npt、MMP-9水平与治疗前比较,差异有统计学意
义(P＜0.01),且强化组下降幅度大于普通组(P＜0.05).结论:早期强化他汀治疗能够
有效减少ACS患者近期心血管事件的发生,其作用可能与降低Npt、MMP-9水平,抑制炎症反应有关.
【期刊名称】《交通医学》
【年(卷),期】2012(026)004
【总页数】4页(P319-322)
【关键词】急性冠状动脉综合征;阿托伐他汀;新蝶呤;基质金属蛋白酶-9
【作者】盛臻强;卢辉和;郑扣龙;黎叶飞
【作者单位】南通大学第二附属医院心内科,江苏226001;南通大学第二附属医院心内科,江苏226001;南通大学第二附属医院心内科,江苏226001;南通大学第二附属医院心内科,江苏226001
【正文语种】中文
【中图分类】R541.4
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发生、发展与炎症反应密切相关[1]，主要是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂，从而继发血栓形成所致的一系列临床综合征，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死。

近年来研究发现他汀类药物能改善ACS患者早期预后[2-4]，其机制未明。

本研究收集我院心内科2010年3月—2011年10月住院ACS患者121例的临床资料，观察早期强化阿托伐他汀治疗对ACS患者血清新蝶呤（neopterin，Npt）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的影响，探讨改善ACS近期预后的可能机制。

1 资料与方法
1.1 一般资料急性冠脉综合征121例均符合美国心脏病学会和美国心脏病协会2002年制定的不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死诊断标准及2004年ST 段抬高性心肌梗死诊断标准[5-6]。

入院后24小时内患者随机分为两组：（1）强化治疗组62例，接受阿托伐他汀80mg/d（商品名立普妥，辉瑞制药）；（2）普通治疗组59例，接受阿托伐他汀20mg/d。

所有病例均排除以下情况：（1）入院前2个月内曾服用他汀类或其他降脂药及对他汀类药物高敏者；（2）伴有慢性支气管炎或感染、肿瘤等与炎症急性期反应有关的疾病；（3）肝、肾功能不全者；（4）合并扩张性心脏病、严重瓣膜疾病者；（5）近2个月内有过急性心肌
梗死者；（6）入院前2个月内有过外科手术或外伤者。

强化治疗组62例，男35例，女27例，年龄64.3±7.2岁；普通治疗组59例，男32例，女27例，年龄62.3±8.8岁。

两组患者基础情况比较见表1。

1.2 方法（1）所有ACS患者在入院后均接受常规药物治疗，包括阿司匹林、氯
吡格雷、ACEI或ARB、β-受体阻滞剂、低分子肝素等。

心血管事件包括经积极治疗仍有静息心绞痛需行冠脉血运重建术、发生急性心肌梗死、心力衰竭、心脏骤停或心源性死亡。

（2）采用酶联免疫法检测血清，Npt试剂盒（德国IBL公司），MMP-9试剂盒（武汉博士德生物技术有限公司）。

入院后24小时、72小时、1
周抽取外周静脉血，标本在1小时内用离心机以每分钟3000转、10分钟分离出
血清，分离后立即贮存到-70℃冰箱中。

入院24h内完成血脂、血常规、心肌酶等常规检查。

表1 强化治疗组、普通治疗组基础情况的比较 n（%）参数强化治疗组（n=62）普通治疗组（n=59） P值目前吸烟者 31（50.0） 31（52.5）＞0.05高脂血症
24（38.7） 23（39.0）＞0.05糖尿病 11（17.7） 10（16.9）＞0.05高血压病33（53.2） 30（50.8）＞0.05不稳定性心绞痛 21（33.9） 20（33.9）＞0.05 ST段型抬高性心肌梗死 29（46.8） 28（47.4）＞0.05非ST段型抬高性心肌梗
死 12（19.4） 11（18.6）＞0.05 β-阻滞剂 18（29.0） 16（27.1）＞0.05阿
斯匹林 41（66.1） 40（67.8）＞0.05 ACEI或 ARB 27（43.5） 23（39.0）＞
0.05入院 1周行 PCI术 42（67.7） 39（66.1）＞0.05
1.3 统计学处理所有数据采用SPSS13.0统计软件包处理。

计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结果
2.1 血脂水平比较治疗前两组各血脂成分水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

与治疗前相比，两组治疗后24h、72h、1周血清总胆固醇、甘油三脂水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组24h低密度脂蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组72h、1周低密度脂蛋白水平比较，差异有统计学意义
（P＜0.01），但两组之间比较下降幅度差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表 2 两组治疗前、治疗后 24h、72h、1 周 TC、TG 和 LDL-C 比较（±s）与治疗前比较，*P＜0.01组别 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L）普通组强化组普通组强化组普通组强化组治疗前5.13±0.61 5.25±0.81 1.92±1.05 1.94±1.12 3.12±0.61 2.93±0.54 24 小时5.22±0.68 5.17±0.73 1.87±1.03
1.90±1.09 3.07±0.67
2.92±0.48 72 小时4.99±0.77 5.10±0.63 1.87±1.09
1.92±0.95
2.96±0.54* 2.86±0.58*1 周4.97±0.67 4.96±0.66 1.83±0.75
1.87±0.64
2.87±0.51* 2.80±0.58*
2.2 Npt、MMP-9水平比较治疗前两组血清Npt、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后24h与治疗前相比，血清Npt、MMP-9水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗72h普通组的血清Npt、MMP-9水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），强化组血清 Npt、MMP-9 水平与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1周两组Npt、MMP-9水平与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且强化组下降幅度大于普通组（P＜0.05），见表3。

表 3 两组治疗前、治疗后 24h、72h、1 周 Npt、MMP-9 水平比较（±s）与治
疗前比较，*P＜0.05；与治疗前比较，**P＜0.01；与普通组比较，△P＜0.05参
数组别治疗前 24小时 72小时 1周Npt(μg/L) 普通组15.68±6.01 15.57±6.13 14.81±5.64 9.48±4.35**强化组14.89±6.22 15.13±5.76 10.81±3.51*
5.47±1.89**△MMP-9(μg/L) 普通组145.3±35.8 140.6±32.1 141.3±30.4
84.6±17.7**强化组152.4±27.9 142.7±39.2 122.9±29.0* 68.2±16.3**△
2.3 住院1周心血管事件比较住院期间观察记录两组心血管事件发生情况，结果1周内普通治疗组心血管事件合计19例，而强化治疗组心血管事件合计10例，两
组心血管事件比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组心血管事件比较 n（%）与普通治疗组比，*P＜0.05强化治疗组(n=62)
仍有静息心绞痛需行血运重建术 8（15.6） 4（6.5）发生AMI或心源性死亡 4（6.8） 2（3.2）心力衰竭 5（8.5） 3（4.8）心脏骤停复苏 2（3.4） 1（1.6）合计 19（32.2） 10（16.1）*心血管事件普通治疗组(n=59)
3 讨论
冠状动脉斑块破裂和血栓形成是ACS主要的病理生理基础，炎症反应在动脉粥样
斑块形成及斑块不稳定、破裂和血栓形成过程中起重要作用[1]。

研究发现在冠状
动脉斑块周围，存在大量炎性细胞浸润，如巨噬细胞、淋巴细胞。

同时有C-反应
蛋白、白介素-6、白介素-8及基质金属蛋白酶等大量炎性介质的异常表达。

他汀
类药物通过稳定斑块，可改善ACS患者长期预后。

近年来研究发现他汀类药也能
降低ACS患者死亡、非致死性急性心肌梗死、心脏骤停复苏、需住院的症状性心
肌缺血等早期复合终点事件的相对风险[2-4]。

早期强化他汀类药物被称为ACS治疗的新突破，但其机制尚未明确，可能独立于调脂作用以外，因此有进一步研究的必要。

本研究将ACS患者分为两组观察1周内强化他汀治疗对近期心血管事件的影响，结果显示与既往研究一致，早期他汀类药物强化治疗能减少近期心血管事件的发生。

本研究结果显示，治疗前后两组各血脂成分水平比较差异无统计学意义，提示他汀类药物早期强化干预改善ACS近期预后的作用与降脂无关。

新蝶呤是三磷酸鸟苷代谢，四氢蝶呤生物合成过程中的一种中间代谢产物。

巨噬细胞在γ干扰素刺激下可释放出大量新蝶呤，新蝶呤作为单核-巨噬细胞系统激活的
标记，是细胞介导免疫激活的象征。

新蝶呤水平升高能预测心绞痛患者心血管事件，独立于经典的危险因素，是预测冠心病患者未来病死率显著而独立标志物[7-8]。

MMP-9主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成和分泌，可广泛降解细胞外基质，降解纤维帽，使纤维帽变薄，促使斑块破裂[9]。

Fukuda等[10]通过血管内超声检查发现ACS患者斑块破裂组MMP-9的水平明显高于无斑块破裂组（P＜0.01），认为MMP-9在动脉粥样硬化斑块破裂中发挥着重要作用。

本研究表明强化组治疗72h血清Npt、MMP-9与治疗前相比即有下降，而普通组治疗1周血清Npt、MMP-9与治疗前相比下降；治疗1周时强化组Npt、MMP-9下降幅度大于普通组。

Npt的降低反映单核-巨噬细胞系统激活受到抑制，MMP-9水平下降可能与单核-巨噬细胞系统受到抑制有关。

MMP-9水平下降可增加斑块的稳定性，减少心血管事件的发生。

本研究结果进一步提示早期强化阿托伐他汀治疗可更有效、更快速抑制炎症反应，改善ACS患者早期预后。

[参考文献]
[1]Ross R.Atherosclerosis an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）:115-126．
[2]Angeli F，Reboldi G，Garofoli M,et al.Very early initiation of statin therapy and mortality in patients with acute coronary syndrome[J].Acute Card Care,2012,14（1）:34-39.
[3]De Lemos JA，Blazing MA，Wiviott SD，et al.Ealry intensive vs delayed conservative simvastatin strategy inpatients with acute coronary syndrome Phaze Z of the A to Z trial[J].JAMA，2004，292（11）:1307-1316.
[4]Cannon CP，Braunwald E，McCabe CH，et al.Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2004，350（15）:1495-1504.
[5]Braunwald E，Antman EM，Beasley JW，et al．ACC／AHA，2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction summary article：a report of the American College of Cardiology／American Heart Association task force on practice guidelines（Committee on the Management of Patients with Unstable Angina）[J].J Am Coll Cardiol，2002，40（7）:1366-1374．
[6]Antman EM，Anbe DT，Armstrong PW，et al．ACC／AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarctio-executive summary：a report of the American College of Cardiology／American Heart Association task force on practice guidelines（writing committee to revise the l 999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction）[J].J Am Coll Cardiol，2004（44）：671-719．
[7]Kaski JC，Consuegra-Sanchez L，Fernandez-Berges DJ，et al.Elevated serum neopterin levels and adverse cardiac events at 6 months follow-up in Mediterranean patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome[J].Atherosclerosis，2008，201（1）:176-183.
[8]De Rosa S，Cirillo P，Pacileo M，et al.Neopterin:from forgotten biomarker to leading actor in cardiovascular pathophysiology[J].Curr Vasc Pharmacol，2011，9（2）:188-199.
[9]Johnson JL.Matrix metalloproteinases:influence on smooth muscle cells and atherosclerotic plaque stability[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2007，5（2）:265-282.
[10]Fukuda D，Shimada K，Tanaka A，et parison of levels of serum matrix metalloproteinases in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris[J].Am J Cardiol，2006，97（2）:175-180．。