HLA基因多态性与药物性肝损伤的关系

素，其潜在机制可能涉及将药物－ 肽复合物呈递给Ｔ 淋巴细 抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物－ 蛋白质复合体并诱
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胞［９－ 。］ １２ ＨＬＡ 基因是一种编码人类主要组织相容性复合物 导其结构发生变化，当这些复合体经抗原递呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎ
（ ， ）蛋白的基因复合体。 ｍａｉｎ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ ＭＨＣ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ，ＡＰＣ）摄取和加工形成药物／ 代谢产物－ 肽复合
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ
， ， （ ， ， ， ） ＷＡＮＧ Ｌｕｙｕａｎ ＪＩＡＮＧ Ｍｉｎｊｉｅ ＧＡＯ Ｐｕｊｕｎ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ １３００２１ Ｃｈｉｎａ
类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保 类 （ Ⅰ ＭＨＣ ＨＬＡ － 、Ａ ＨＬＡ － 、Ｂ ＨＬＡ － Ｃ）可被ＣＤ８ ＋ Ｔ 淋巴细胞
健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损 识别，主要参与内源性抗原递呈。Ⅱ类ＭＨＣ（ＨＬＡ － 、 ＤＰ ＨＬＡ － 、 ＤＱ
伤。 ［１］ ＤＩＬＩ 是西方国家急性肝衰竭的最常见原因。同时，ＤＩＬＩ ＨＬＡ －ＤＲ）可被ＣＤ４ ＋ Ｔ 淋巴细胞识别，参与外源性抗原递呈和
升趋势［４］。ＤＩＬＩ 是由多种因素引起的药物不良反应［５］。近年来随 ２ ＤＩＬＩ 的免疫反应假说
着基因测序技术在全基因组关联研究（ｇｅｎｏｍｅ － ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＤＩＬＩ 是机体、环境和药物因素协同作用的结果，而机体免
ｓｔｕｄｉｅｓ，ＧＷＡＳ）中的广泛应用，人类白细胞抗原（ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏ 疫是ＤＩＬＩ 发生的主要诱因［１］。药物或其代谢产物被机体当作
： ； ； ， Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ ＨＬＡ Ａｎｔｉｇｅｎｓ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
药物性肝损伤（ｄｒｕｇ ， ）是指由各 － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ＤＩＬＩ ＭＨＣ 通过将抗原肽呈递给Ｔ 淋巴细胞来参与免疫系统的调节。
展，以期揭示免疫因素在药物性肝损伤发生机制中的作用，发现相应基因生物标志物，提高临床用药的安全性。
关键词：化学性与药物性肝损伤； ＨＬＡ 抗原； 多态性， 单核苷酸 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２１ ０２ － ０４７５ － ０５
ｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）基因多态性与ＤＩＬＩ 的相关性研究成为热 外来抗原与Ｔ 淋巴细胞受体（Ｔ － ｃｅｌｌ ， ）结合进而 ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＴＣＲ
点［６－８］。本文综述近年来ＨＬＡ 基因多态性与ＤＩＬＩ 之间关联性 激活免疫系统［１１］。目前有以下４ 种假说来解释免疫系统是如
的研究进展，为ＤＩＬＩ 的诊断、预测及发病机制的揭示提供了一 何以ＨＬＡ 分子依赖的方式被激活的：（１）半抗原假说；（２）药理
： （ ） ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｄｒｕｇ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ＤＩＬＩ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｉｔ ｉｓ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｅ ａｎｄ
种新方法。
学相互作用（ ， ）学说；（）“改变 ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐ － ｉ
３
１ ＤＩＬＩ 与ＨＬＡ 基因多态性
肽库”模型；（４）“改变的ＴＣＲ 库”模型。
ＨＬＡ 基因型已被证明是多种药物引起ＤＩＬＩ 的重要危险因 ２． １ 半抗原假说 半抗原学说是指药物或其代谢产物作为半
王露媛，等． ＨＬＡ 基因多态性与药物性肝损伤的关系
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ＨＬＡ 基因多态性与药物性肝损伤的关系
王露媛，姜敏杰，高普均
吉林大学第一医院肝胆胰内科，长春１３００２１
摘要：药物性肝损伤是临床常见的药物不良反应之一，其临床诊治极为困难，且易发展成急性肝衰竭。 相关药物基因组学研究
已发现人类白细胞抗原（ ＨＬＡ） 基因与药物性肝损伤之间有很强的遗传相关性。 综述了药物性肝损伤的 ＨＬＡ 基因多态性研究进
ｔｒｅａｔ ａｎｄ ｍａｙ ｅａｓｉｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐ ｉｎｔｏ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｒｅｌａｔｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｆｏｕｎｄ ａ ｓｔｒｏｎｇ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕ
（ ） ， ｋｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ＨＬＡ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ＤＩＬＩ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＨＬＡ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ＤＩＬＩ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｒｅｖｅａｌ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ， ， ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＤＩＬＩ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．
也是药物审批失败、添加黑框警示或退出市场的最常见原因， 免疫调节 。 ［１１，１３］ ＨＬＡ 基因呈高度多态性和共显性，是已知的人
在临床用药及药物研发过程中备受关注［２］。在美国，ＤＩＬＩ 的发 类最复杂的基因系统［１０］。几项候选基因研究和ＧＷＡＳ 已证明
病率为２．７／ １００ ０００［３］。在中国，发病率为２３．８０／ １００ ０００，并且呈上 ＨＬＡ 基因多态性与ＤＩＬＩ 的相关性。