在关键工艺参数和API合成方面的一些想法----绝对值得收藏的经典文章

在关键工艺参数和API合成方面的一些想法----绝对值得收藏
的经典文章
Jul 2, 2005
By: WilliamP. Ganzer, JoanA. Materna, MichaelB. Mitchell, L.Kevin Wall
Pharmaceutical Technology
这篇文章综述了关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）以及关键中间控制（CIPC）和关键步骤的相关概念。

这篇文章有两个目的：
1) 为企业和监管结构提供技术和实践层面关于CQA和CPP的概念与原料药的生产的行业实践活动关联方面的共识。

2) 阐明如何以一种集中的方式支持在药品质量GMP体系和注册文件中应用这些概念，并与正在进行的科学和基于风险的法规倡议挂钩。

从贯穿生命周期管理的产品研发和注册和接下去的对工艺变更的质量评估对这些理念的一般理解证明工业对API工艺有广泛的技术和生产知识。

因此，仅仅在CTD S3.2.S.2.4或在内部质量评估的支撑的这种技术知识的关键部分的介绍可以在逻辑上导致更多简化的和基于科学的注册文件。

因此，这种方法可以帮助增加病患安全性和药品有效性，而没有因为过多或无止境的文件信息要求而增加文件递交或审核活动所带来的不必要负担。

因为术语“药品物质”和“API”用在不同指南文件中，在这篇文章中它们可以交互使用。

由于相同的原因术语“指导原则”和“方针”也可以交互使用。

1. 目标
关键的概念一般理解为了确保API有可接受的质量和成为安全和有效的最终药品的理想的最终结果，需要严格控制或执行的功能或过程。

尽管是一般理解，但是将工艺中的一些功能评估为关键本身就是
主观的，工业和主管当局也有不同的解释。

所以，这篇文章的目的是：
1) 提供了一个共同的语言和理解，以方便今后的讨论上述议题
2) 说明关键质量属性，关键工艺参数和关键过程的控制，并说明它们在一个特定药品的API中的化学和物理特性背景下的互相依赖。

3) 确定基本原则：质量指标可以包含超出CQA以外的参数或特性和中控测试则是因为对质量关键或不关键。

4) 提供在一个假定合成工艺中定义CQA,CPP和CIPC的方法。

5) 探讨工艺性能和CQA,CPP和CIPC之间的关系。

6) 在注册递交文件时明确CQA和CPP。

7) 为正在开展的质量风险评估的工业行动和技术知识和质量体系的整合提供联系。

在注册方面识别机会去减少因为不会严重影响API质量的批准后变更补充资料。

PhRMA已经发布了它的观点：工艺理解和工艺控制的焦点必须集中在关键质量属性和关键工艺参数上。

不过，在不同的注册指南中出现了关键步骤这个术语。

例如在ICH Q7A 中规定企业必须对关键工艺步骤进行验证，质量部门必须审核和批准关键工艺步骤的批记录（生产和检验记录）。

因此这篇文章也提供了关于关键步骤的实际讨论。

对于CQA,CPP,CIPC的其他概念和描绘具体工艺的重要方面的重要性，这些知识提供了额外的商业利益。

例子有：
1) 阐明在工艺研发过程中由什么组成一个有耐受性的工艺，典型的工业方法产生支持耐受性工艺的数据（从而说明目前行业做法与FDA“质量源于设计”倡议是一致的。

）
2) 提供许多公司使用的管理风险的方法的参考标准，从而也形成了未来科学和基于风险的决策的基础。

这方面知识也是描述在ICH Q9质量风险管理中的基本原则的一个关键要素。

3) 为决定那些技术信息包含在CTD S 3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制”中和那些更适合保留在在工艺历史发现的知识的支持文件部分提供依据。

4) 阐明CTD S 3.2.S.2.4“关键步骤和中间体的控制”和选择做验证的可接受指标之间的关系，以及详细说明两者之间为什么可以不同。

2. 适用法规的简要历史
1987年FDA指南涉及到关键步骤和如何建立关键步骤，中间体检测程序和工艺最终验证的联系。

章节2.E“中间体和中控”规定：“法规需要控制…使用…确保…程序可以完全操作和中间体检测对下步工艺是适当的。

中间体，步骤和测试的选择是申请者的职责…作为从合成获得的经验，关键反应步骤和需要监控的中间体选择…整个操作是合成工艺验证的一部分。

”
从1987年以来，工艺验证的概念已经得到充分发展。

现在为需要验证的步骤提前定义可接受标准是一种标准做法。

这些验证可接受指标一般出现是为了证明工艺中的关键操作已得到适当控制。

可接受指标一般由为在工艺中选定的关键单元操作保持在预定义的可接受的操作限度的需要，和/或中控测试或中间体测试，和确保能得到可接受API质量的质量指标组成。

2004年1月FDA发布了一个草案，定义关键为“为了确保原料药符合其指标必须控制在预定标准内一个工艺步骤或工艺控制（例如工艺条件，检测需要，或其它相关参数或项目）。

这个定义与ICH Q7关于关键的定义是一致的，“为了确保API符合其指标必须控制在预定指标内的一个工艺步骤，工艺条件，检测需要或相关参数或项目。

”
ICH通用技术文件M4Q质量，S3.2.S.2.4,“关键步骤和中间体的控制”中定义关键步骤为“应该提供为了确保工艺是受控的为在3.2.S.2.2识别的生产工艺的关键步骤所执行的检测及其可接受的指标（证明包括实验数据）。

这些法规文件中一个共同的主题是生产原料药本身的工艺过程应该控制，不仅仅是作为结果的最后的API。

换句话说就是为了确保最终原料药有可接受的质量，工艺过程中的质量应该有充分的评估。

另外一个共同主题是关键步骤的概念，它是为了确保生产出的有可接受的质量的原料药在化学工艺中必须严格控制或执行的一系列步骤。

3. 基于科学和风险的方法介绍
基于科学和风险的方法的基础可能来自于当前许多指导性文件。

这些文件的共同点是在控制产品和工艺过程上基于科学和风险方法的应用。

这个方法有三个要素：
1) 明确定义的产品和充分描述的工艺。

2) 充分基于科学决策的原则的用途
3) 与明确定义的质量系统的整合
这个与FDA 在2002年发布的指南《21世纪的药品GMP：基于风险的方法》和过程分析技术的最终指南《FDA-在创新的药品研发，生产和质量保证中的一个框架》中的期望是一致的。

这些文件规定了目的期望能够确保：
1) 在保持产品质量的同时风险管理和质量体系方法的最新理念融入药品生产中。

2) 在药品生产和技术中生产者被鼓励使用最先进的科技。

在PAT指南中明确描述的FDA当前的思想总结如下：
“当（1）所有变异的关键来源都被识别并解释，（2）变异通过工艺过程来控制，（3）产品质量能够在为使用的原料，工艺参数，生产，环境和其它条件建立的设计空间中精确地预测时，工艺通常被认为是充分理解的。

”
在指南中FDA进一步扩展了通过正确的理解工艺和布置对风险恰当的控制来减轻和降低产品风险的概念。

结合科学理解的合理风险管理的使用可以识别和控制产品风险的来源。

因为PAT指南规定：这个方法是基于科学和评估和减轻导致产品和工艺质量差的风险的工程原则。

在这点上未来制药生产和注册的理想状态可以描述如下：
1) 产品质量和性能通过有效果且有效率的生产工艺来保证。

2) 产品和工艺的指标是基于对如何制定和工艺因素如何影响产品特性的机械理解。

3) 基于风险的注册方法意识…为避免或减低生产出不合格产品风险的工艺控制策略的能力
ICH也已经通过组成质量风险管理和药品研发的专家工作组来体
现工艺知识和风险识别和控制的重要性
不论从最初的研发和注册的角度下API注册前景抑或从接下来的质量管理和工艺改进的观点（为了更容易实施工艺改进生命周期管理是使用工艺知识的合乎逻辑的延伸。

），基于科学和风险的方法都可以成为一个适当的榜样。

识别明确定义的产品和明确描述的工艺过程需要使用这个方法，首先要聚焦在与产品相关联的关键质量属性（CQA）上。

4. 关键质量属性为核心概念
在这篇文章当前的立场是关键质量属性是以对一个原料药工艺及其相关条件比如关键步骤，关键工艺参数和关键中控的基本科学理解来连接任何提出的科学和基于风险的注册方法的核心概念。

一个典型的API工艺分为几个阶段或步骤，无论是引入分离或不分离的中间体的化学反应还是精制。

每个阶段或步骤包含许多单元操作，其中大多数操作一般按照批记录或生产指令在确定的定义的范围内进行。

为了确保已经达到进行下一工艺步骤的具体点或条件在这一步骤可以进行许多中控点的检测。

另外分离出的中间体可以分析，它们的质量用质量指标来确定。

所有单个步骤及其各自的单元操作及范围，中间控制和质量指标组成了原料药工艺。

工艺过程控制的目的。

工艺中单元操作的操作范围，中控检测方案，反应中间体的指标可以根据以下原因确定：
1) 质量：必需给出能够确保该步产品的质量能够满足生产出合格原料药需要的范围。

2) 收率：给出一个可以达到需要的产品收率最大化的范围。

3) 效率:给出一个能够确保工艺在短时间内完成的范围。

4) 安全：必须给出一个可能减少工艺相关的危险的范围。

5) 连续性：定义一个没有其它原因情况下能够确保批次之间的操作有连续性的范围。

6) 环境：定义一个确保能符合州、本地和联邦环境标准和许可的范围
聚焦关键质量属性的基本原理.在这些有效的理由中，仅仅那些通
过API质量最终会影响病患安全或产品有效性的原因与关键步骤，关键质量属性和关键工艺参数有关。

通过仅仅根据质量定义和聚焦关键性，可能更接近遵循FDA的科学和基于风险的方法，同时也与ICH Q7A 12.1保持一致。

这个方法在理解产品和工艺描述过程中已开发的更大部分其他信息的同时也使在这些与最终API质量上聚焦CQA,质量指标，中控和CPP成为可能。

5. 关键质量属性工艺评估方法
关键质量属性的决定基础及其任何所导致的关键步骤和关键工艺参数与对最终产品API有潜在影响的工艺变量相关。

这个在ICH Q7A12.1中也有说明。

关键参数/特性通常应该在研发阶段或从历史数据确定，需要重复操作的范围也应该定义。

这个应该包括：
1) 按照其关键质量属性定义API。

2) 识别能够影响API的关键质量属性的工艺参数。

3) 为每个认为是在日常生产和工艺控制中使用的关键工艺参数定义范围
这个方法总结自图1中。

首先，药品需要定义。

不同的药品有不同的原料药质量需要。

例如颗粒度可能对固体制剂很重要但是对液体制剂的质量不重要。

同样的微生物属性对于无菌产品质量十分重要。

有复杂制剂技术的剂型可能需要API拥有特定的物理特性。

药品的最
终用途决定API的关键质量属性。

聚焦API的关键质量属性提供了在药品研发和生命周期中科学决策的基础。

开展这项活动会产生一个关键质量属性列表，包括已经在一些最终API某些点上观察到的关键杂质。

这些应该是观察到的合成相关的杂质，而不是揣测的结果。

与储存相关但与合成无关的降解杂质不包含在未来的CQA评估中。

尽管合成步骤或工艺参数可能成为最终API 质量指标的是重要的保留部分，如果它们不导致这些降解杂质的形成或除去，那么出于工艺风险评估的目的它们应当不被考虑为关键质量属性。

一旦CQA确定，因为每个API合成步骤对单个CQA影响都不同，就要评价每个合成步骤以评估它对已知CQA的潜在影响。

那么，潜在的CPP要在每个化学合成步骤中确定。

可能需要几次反复来评估潜在关键步骤或参数是否可能通过风险降低措施或增加工艺理解来消除。

定义为不影响CQA的合成步骤不包含CPP，不需要进一步的风险评估。

这个方法将关键工艺参数的讨论引入结构、化学性质和物理性质的科学领域。

产品和工艺评估聚焦到为了得到期望的最终API的关键质量属性如何、什么时候和在哪里去控制合成。

风险降低与工艺和产品的技术理解挂钩。

更进一步，它使通过耐用的工艺设计，控制或其它风险降低措施去在特定的工艺步骤中排除关键工艺参数成为可能。

最终这个步骤不再是关键的，控制也不需要。

在工艺评估方法的每一步都将详细描述在接下来的章节。

定义CQA及其指标。

CQA是为了确保病患安全和利益期望或需要的API特性，不安全的API被认为是一个不可接受的质量风险。

尽管如此，质量特性与质量指标不同。

质量属性是API一个固有质量特性。

质量指标是一个由检测、所涉及的分析程序和有许多限度、范围或其它测试指标描述的合适的可接受指标组成的列表，适合作为属性的测量。

首先，必须识别所有API的质量特性并将其列表，然后基于API在药品中的使用情况识别其中被认为的CQA。

ICH Q6A可以作为定义的基础。

遵从Q6A，不管药品最终的用途，一些属性应当被考虑是关键的。

其它附加的应该考虑是关键的属性依赖于最终的药品。

表1列出了在Q6A中按照纲要定义为CQA的属性。

鉴别，物化性质，外观，含量和纯度适用于所有药品。

颗粒度，微生物纯度和晶型取决于不同药品。

Q6A决策树可以用来决定的固体、液体或无菌制剂的相关质量特性的关键性。

仅仅那些控制CQA的指标应该在CTD中列表。

如果用来选择评估传统产品，重要的是首先确定API的CQA而不从任何现有质量指标中确定。

覆盖与历史生产有关的质量指标有多个检测相同属性的单个指标来定义传统产品不是寻常的。

API的质量指标应该把一个特定的被测量和控制质量属性与开发一系列现行的和科学的指标联系起来。

API或中间体的关键质量属性。

API的关键质量属性有时可以通过控制分离或不分离的特殊中间体来控制。

这种控制可以使用中控测试和控制限度或者借助中间操作范围（比如参数）实现，这个将稍后在这篇文章中详细描述。

最重要的，这种控制最后必须与API可接受的质量相挂钩。

因为定义的中间体的CQA必须是影响API的。

在此文中，我们在CQA的讨论中引入一个额外的元素：作为可能的关键质量属性
的主要分支-关键杂质。

这个概念对于证明在中间体工艺点中取代最终原料药步骤的适当的控制是很有用的。

关键杂质：中间体的典型的关键质量属性。

关键杂质的概念定义为影响API分布的杂质或者引入影响API杂质分布的杂质。

允许进一步集中在通过最初的API工艺检验潜在关键质量属性。

2个例子如下：
杂质是不关键杂质的例子显示在图2。

在这个例子中，在第一个合成步骤中的杂质A生成第二步中的杂质B。

这个杂质最终在第四步中通过选择性结晶除去。

因为这些杂质没有一个影响API的杂质分布。

所以它们是非关键的也没有形成API或早期中间体的关键质量属性。

一个杂质是关键杂质的来源和宿命显示在图3中。

在这个例子中，在第一个合成步骤中的杂质A不能再稍后的工艺步骤中除去，最终形成了API中的杂质D。

在这个例子中不仅是在API中的杂质是关键的，在链中的杂质B,C和D也都是潜在关键的。

关键杂质可以通过化学和工艺过程能力的知识、批数据回顾、在研发中实施尖峰形成实验或者其它恰当的方法来确定。

在图3中关键杂质A在第一步形成。

这步应该检测去确定导致杂质A形成的参数。

这些参数将是潜在关键工艺参数。

在合成中的其它步骤检测去确定那些是对确保API满足其有机杂质的指标需要在链中除去杂质B、C或D 影响最大的。

任何可能潜在除去关键杂质的后续的工艺步骤都可能导致潜在的CPP。

因而，显然CPP可以解决无论是关键杂质或是它的前体的形成或是去除问题。

CQA工艺影响评估：工艺控制相比质量体系控制。

不是所有关键质量属性都受化学合成工艺影响的。

工艺影响一些CQA，另外一些是用于控制的质量体系（比如GMP）。

例如，合成工艺可能影响有机杂
质因为某一个中间体的温度或摩尔比可能导致形成关键杂质。

因为工艺可能影响有机杂质，所以每一个合成和精制步骤都应该评估它对有机杂质的影响。

可是，属性“鉴别”不会被化学合成本身影响，会受确保使用恰当的批记录，原料和标签的GMP控制体系影响。

温度、摩尔比或时间等工艺参数不会影响鉴别属性。

仅仅被合成工艺影响的CQA必须在为定义CPP（关键工艺参数）和CIPC(关键中控)的CQA工艺评估中做进一步考虑。

决定关键性的下一步在一个给定工艺的化学合成步骤中确定潜在关键参数。

一旦确定，这些参数就要评估它们影响API质量的可能性。

从这个简化的过程中，要确定CPP及其相关的关键合成步骤及其控制或风险降低措施。

6. 在基于风险的方法中的关键工艺参数
许多步骤都与质量风险管理过程有关。

这篇文章关注以下风险评估的2个关键内容
1) 识别可能事件或失败模式
2) 事件发生可能性的估计。

在CPP的例子中，第一阶段是识别那些可能影响API的CQA的潜在CPP（如严重性）。

在这个阶段中不考虑工艺能力或耐用性。

评估的第二个阶段是估计参数影响API的可能性（如风险），需要考虑工艺耐用性和设备能力。

影响API的高可能性同时对不可接受API的足够严重的参数是关键参数。

一般趋势是对最终API潜在风险随着合成步骤越靠近最终API越增加。

常常会发现越接近最后的合成会发现越多的潜在CPP。

这种趋势与接受Q7A理念“越靠近API，GMP的水平越要增加”。

识别潜在CPP。

第一阶段是确定潜在的CPP，也就是说，特定的工艺参数可能影响特定CQA。

评估要考虑到实验知识和生产经验。

这项操作是确立在对合成工艺和使用的工艺设备的理解上的。

如果杂质A是关键，是形成于特定的步骤，然后具体问题是确定哪些因素影响杂质A的形成或除去。

答案来源于工艺知识和理解。

一个很难执行的操作和一个包含可能影响API属性的潜在关键参
数的操作之间是有重大差别的。

工艺参数（即操作范围）设定有几个理由（如工艺安全等），象在典型API工艺中讨论过的一样。

为了优化与API质量无关的变量一个工艺操作可能很难或操作范围很窄。

只有那些有潜在CQA或API影响的参数才考虑进一步CCP分析。

此外，一些基本的规则可以帮助聚焦在潜在CPP的评估。

假设所有的参数会影响质量是安全的，如果采取极端不可能的假设。

例如，考虑一个反应可能日常成功的运作在30至50 ℃和可以容忍在50 ℃以上的温度不影响质量。

但是如果加热到150℃，物料会分解，反应液会变成黑色，质量就会受到影响。

由于这种很大的温度偏移不太可能，没有工艺被描述为对温度“敏感”的情况。

进行这种假设的讨论是徒劳无功的。

一个确定潜在的CPP合理的方法是：
1) 聚焦被合成步骤影响的CQA。

2) 避免荒谬和极端的猜想和假设情境。

3) 假定每个过程的步骤是有一个原因，它将以书面的形式执行。

4) 避免考虑由GMP质量体系控制的项目的影响力。

（最初的设想是GMP体系将确保校准和清洁设备，大宗原料的鉴别和标识，等等。

）
这些步骤构成实际和合乎逻辑的方法来选择是成为下一阶段的评估重点潜力CPP。

经由操作范围的CPP风险评估。

一旦潜在的CPPs在风险评估过程的第一阶段确定（严重性与可接受的API的质量相关），将评估它们影响API质量的可能性（即，它们可能会发生的可能性）。

要做到这一点，常规工艺操作范围和工艺参数的控制能力是在已证明的范围评估。

一个工艺参数的已证明的范围是指那个显示可以得到可接受的产品的参数的范围。

已证明范围代表知道或不知道工艺失败边际的工艺理解的区域。

事实上，已证明的范围不得接近失败的边缘。

为了寻找失败边际去进一步超出已证明的范围做实验的一个充分耐用的工艺是不增值的。

一个工艺参数的关键本性是没有使用操作范围的宽狭来定义的。

如果定义的操作范围是宽的和接近已证明的范围为潜在的CPP，那么，根据这个定义，它就会被认为是CPP。

这是合乎逻辑的，因为工艺仍必须严格控制在规定范围内，尽管有宽的范围。

同样，为了声称工艺没有接近一个潜在CPP的证明的范围所以不关键，为一个操作范围设定一个不切实际的窄的范围是不恰当的（即选定的操作范围是不容易和被设备可重复实现的）。

在这种情况下，发生重复的工艺偏差的可能性就会增加。

这种做法并不能代表是正确的工艺控制，是一个有问题的GMP方法。

建立一个已证明的范围并不自动意味着超出已证明的范围的漂移会导致失败的API，因为已证明的范围不一定是失败边际。

工艺研发应理想地提供已足够证明的范围，以尽量减少超出已证明范围的可能性。

这种方法大大降低了不利因素影响API的质量的机会，因此减少关键参数的数目。

因此，可以想象的，当然可取的是一个耐用的工艺可能有极少数与API的CQAs有关的CPP。

仅仅操作范围一端是潜在CPP也是可能的。

举例来说，一个关键的杂质可能会在反应温度过高时形成。

在这种情况下，上限是一个潜在的CPP。

较低温度仅仅会导致更长的反应时间，从而降低生产力。

下限将不被视为是一个潜在的CPP。

如果操作限制的上限接近已证明的限度，那么上限是关键的。

如果工艺具有较高的工艺能力（即操作限制接近已证明的限度）和设备能力是足够的，那么这个工艺参数不关键。

这些概念可以说明这两个方案中上限温度是一个潜在的CPP，因为它有利于一个关键的杂质的形成（即一个CQA）。

在第一种情况，30-40 ℃的工艺温度范围是特定的，已证明的参数范围有一个43 ℃的上限。

在这个范围内操作工艺立即会超出了40 ℃的操作范围将导致失败（例如，超过43℃证明的限制）。

40 ℃的操作范围的上限是接近已证明的限度的，将温度控制在低于40℃是重要的。

因此基于工艺温度的已定义的操作范围，温度就是一个关键参数。

在第二个方案中，这个工艺的特定温度范围是30-40 ℃，已证明的参数范围有一个60 ℃的上限。

在这种情况下，温度是不是一个关键。