Notch_信号通路在肝癌相关疾病中的研究进展

育及心理行为的影响[D].南昌大学,2018. [13]㊀Turkoglu S,Tahsin S B,Sapmaz E,et al.Effect of adenoton-
sillectomy on sleep problems,attention deficit hyperactivity
disorder symptoms,and quality of life of children with ade-
notonsillar hypertrophy and sleep-disordered breathing[J].
Int Psychiatry Med,2019,54(3):231-241.
[14]㊀李圆圆,文静,杨亭,等.孤独症谱系障碍患儿睡眠问题
与行为表现的关系[J].上海交通大学学报(医学版),
2019,39(5):505-509.
[15]㊀沈若兰,裴翀,李秀.不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停患者
嗜睡与焦虑㊁抑郁的相关性分析[J].医学信息,2021,34
(17):87-90.
[16]㊀张慧玲.腺样体肥大与儿童行为问题的探讨[D].广州
医科大学,2018.
[17]㊀陈培培,沈玲,陈艳,等.儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通
气综合征(OSAHS)手术治疗对儿童记忆的影响分析
[J].国际感染病学(电子版),2019,8(2):36-37. [18]㊀张叶,吴力群.基于五脏失和理论探讨腺样体肥大合并
多动症[J].四川中医,2022,40(3):26-30.
ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)10-1757-04
Notch信号通路在肝癌相关疾病中的研究进展
严㊀璐1,㊀朱㊀琳1,㊀史天威1,2
(1.河南中医药大学第五临床医学院/郑州市人民医院,㊀河南㊀郑州㊀450000
2.河南省人民医院/郑州大学人民医院,㊀河南㊀郑州㊀450000)ʌ关键词ɔ㊀Notch信号通路;㊀肝细胞癌;㊀NCSTN基因
ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.10.034
㊀㊀Notch信号通路是细胞间一条进化保守的通路,由notch受体(notch1-4)㊁配体(Jag1㊁Jag2㊁Deltalike1 (Dll1)㊁Deltalike3(Dll3)和Deltalike4(Dll4))㊁细胞内效应分子㊁DNA结合蛋白及notch的调节分子等成分组成,决定细胞命运㊁参与胚胎和组织发育㊁组织功能及修复等生物学过程[1]㊂Notch信号通路的激活是一个级联反应,notch蛋白首先在S1位点被furin-like 样蛋白切割,以异源二聚体的形式在细胞表面表达,与配体结合后在近细胞膜处S2位点被TACE或ADAM 蛋白酶切割,然后在跨膜区的S3位点被γ分泌酶切割,此时产生活化分子NICD进入细胞膜内,继而入核与MAML㊁CSL形成复合物以调节靶基因的转录㊂Notch信号通路在肿瘤中的作用已被发现,研究显示,其失调与白血病㊁乳腺癌㊁脑肿瘤㊁胰腺癌㊁前列腺癌及肝细胞癌等多种肿瘤性疾病的发病相关,在肝细胞癌发病中,notch信号通路可通过其他肝癌相关信号通路对肝细胞癌起致病作用,即notch信号可通过上调Wnt 信号通路促进肝细胞癌的进展[2],STAT3可通过激活notch信号通路促进HCC细胞的干细胞样特性,抑制Hippo可激活STAT3㊁Wnt/β-catenin和notch信号通路加速肝细胞癌的形成,这也证明了notch信号通路在肝细胞癌中的重要致病作用,故通过深入研究notch 信号通路在肝细胞癌中的具体发病机制有助于发现肝细胞癌新的防治靶点㊂
肝癌包括肝细胞癌和肝内胆管癌,其中肝细胞癌占75%以上㊂主要由病毒性肝炎,酒精性肝病,非酒精性肝病以及各种代谢综合征促发,其占比如下,乙型肝炎病毒(HBV)(33%)㊁酒精性肝病(30%)㊁丙型肝炎病毒(HCV)(21%)㊁其他类型肝病(16%)㊂现阶段因病毒性肝炎引起的肝细胞癌仍居首位,且具有地域差异性,预计未来二十年内肝细胞癌患者数量可增加
2200多万例㊂随着生活方式的改变及疫苗的应用,非酒精性脂肪性肝病将可能成为未来肝细胞癌的主要负担[3]㊂肝细胞癌起病隐匿,早期诊断困难,晚期难以治愈,其发病率和死亡率仍然居高不下,寻找防治肝细胞癌的发病机制迫在眉睫㊂Notch信号通路中,notch 受体(notch1-4)及配体(Jag1/Dll3/Dll4)均参与肝细胞癌的发病,且notch信号通路在引起肝癌的各种促发疾病中都参与其中,接下来我们将对目前notch信号通路在肝癌相关性疾病中的作用做一总结,以期研究者更好的探索肝细胞癌相关的新的发病机制㊂
1㊀病毒性肝炎与Notch信号通路
病毒性肝炎引起肝细胞癌的占比目前在全球范围内居首位,乙型肝炎是引起肝细胞癌最常见类型,由于
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ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金面上项目,(编号:81773344);河南省医学科技攻关计划联合共建项目,(编号:LHGJ20200685)ʌ通讯作者ɔ史天威
缺乏丙型肝炎疫苗的应用,其对肝细胞癌的发病率贡献也不少,研究数据表明,丙型肝炎病毒所致的肝硬化可能成为肝细胞癌的首位潜在病因,占比达60%[3],丁型肝炎常伴随乙型肝炎,增加了治疗的难度及肝细胞癌的发病率㊂
Notch信号通路不但参与乙型肝炎的发病过程,还参与调控乙型肝炎相关性肝细胞癌的发病过程㊂Zhou等[4]的研究发现乙型肝炎病毒X蛋白可激活肝细胞癌中的notch信号通路,而通过上调ZHX2抑制notch信号通路可抑制肝癌细胞的生长和转移;另有研究者发现,乙型肝炎病毒X蛋白可通过作用于人肝细胞癌中的notch1和notch4来激活notch信号通路,抑制notch信号通路可阻碍肝癌细胞的生长㊁阻滞细胞周期的进程以及诱导肝癌细胞的凋亡,在肝细胞癌患者中,notch1和notch3的表达与患者生存时间成反比; notch通路还参与成人肝组织的修复和再生,Elenae Vazquez-Ulloa等[5]的研究显示,乙型肝炎病毒X蛋白促进乙肝病毒相关肝细胞癌的侵袭和转移,在乙型肝炎病毒X蛋白稳定转染的细胞中notch1蛋白㊁配体JAG1及靶基因hes1的表达是增多的;Zijing Wang 等[6]的研究证明了notch信号可影响乙型肝炎病毒感染和病毒持久性的维持,还可影响核苷酸类似物对乙型肝炎治疗的效果㊂
Notch信号通路与丙型肝炎相关性肝细胞癌之间的相关性不强,但在感染慢性丙型肝炎后可通过抑制CD8+T淋巴细胞功能发挥诱导免疫耐受的作用[7],另外慢性丙型肝炎患者体内notch受体(notch1/2)的表达比健康人高,且与转氨酶的量成正比,而转氨酶的比值是肝癌术后预后的独立因素㊂研究还发现在肝细胞癌中notch信号通路下游分子hes1和hes2低表达时预后更差,由此我们可以发现notch信号通路在病毒性肝炎与肝细胞癌发病过程中及治疗后都发挥作用,而且作用复杂,究其对于肝细胞癌及其相关性疾病是利是弊有待进一步研究㊂
现阶段,notch信号通路在甲型肝炎㊁丁型肝炎及戊型肝炎中的研究缺乏,基于乙型肝炎的高发病率及对肝细胞癌的贡献,我们应聚焦于notch信号通路在此类病毒性肝炎中的作用,为研究肝细胞癌的发病机制寻找新的致病靶点㊂
2㊀酒精性肝病与Notch信号通路
酒精性肝病是引起世界上慢性肝脏疾病的类型之一,酒精是引起肝脏疾病的主要驱动因素,是其他类型肝病的辅助因素,也是引起肝细胞癌独立危险因素之一,每年可造成全世界约4%的死亡和5%的残疾,酒精消耗是疾病致病因素中位居第三的可预防因素,酒精性肝病患者中肝硬化的发病率约10%~20%,是引起肝脏相关死亡的主要原因[8],据估计,在2015年全球新增原发性肝细胞癌病例中,约30%可归因于酒精[9]㊂酒精性肝病治疗方法主要从戒酒㊁营养支持疗法㊁糖皮质激素治疗㊁中西医治疗㊁肝移植手术治疗等方面进行,肝移植依然是晚期酒精性肝病或药物治疗有严重并发症的主要治疗手段[8]㊂
研究发现,酒精性肝病的特征是巨噬细胞向炎性M1型巨噬细胞极化的结果,后又有研究显示,在酒精戒断的酒精性肝病的患者中,皮下脂肪中的巨噬细胞减少,M2型巨噬细胞极化增多㊂而notch信号通路可调控巨噬细胞不同类型的极化,其接受不同分子(黄芪多糖/辣椒素/Linc00514/miR-125a/miR-99b/miR-148a-3p)的调控或被调控可产生不同的(M1/M2型)巨噬细胞极化,巨噬细胞极化还参与肝细胞癌的发病,故在酒精性肝病中研究notch信号通路对于降低肝细胞癌的发生是有积极意义的㊂
3㊀非酒精性脂肪性肝病与Notch信号通路
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征㊂目前,NAFLD已成为全球肝细胞癌最重要负担之一,NAFLD引起的肝细胞癌具有地域差异性,在西方发达国家发病率较高,可能与东西方生活饮食差异有关㊂据研究,NAFLD引起的肝细胞癌患者其生存及预后低于HCV引起的肝细胞癌,且肝移植和治疗性切除不适于这类肝细胞癌的治疗,目前还没有批准治疗NAFLD的药物,更是加大了NAFLD引起的肝细胞癌的治疗难度,此时从信号通路的角度出发,寻找治疗靶点不失为一种有效的治疗方法[10]㊂
NAFLD患者发生肝纤维化后更易发展成肝细胞癌,与病毒性肝炎引起肝纤维化不同的是NAFLD引起的严重肝纤维化可以逆转,这就要求我们寻找一条预防肝脏纤维化形成的靶点㊂Zhu[11]的研究发现,notch 信号通路通过稳定mTorc1上调Srebp1c引起肝脏甘油三酯合成增加,参与NAFLD向肝纤维化转变的进程;研究发现下调notch信号通路对肝纤维化有利,减少骨调蛋白可以减弱NAFLD引起的肝纤维化的发生,而肝细胞notch信号通路可以诱导骨调蛋白的激活,增加肝纤维化的发生[12]㊂Notch信号可以促进FoxO1激活,增加了糖耐受,可能是2型糖尿病联合NAFLD 更易发生肝脏病变的原因㊂研究显示,5-HT可影响肝癌细胞中的notch信号通路,介导肝脏组织的脂肪
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病变,抑制notch信号通路可减少5-HT诱导的肝细胞脂肪变性㊂综上,notch信号通路在NAFLD所引起的肝脏病变中发挥积极的致病作用[13]㊂
4㊀代谢综合征与Notch信号通路
从当前疾病的发展趋势出发,研究者发现肝细胞癌发病原因已经开始从病毒性肝炎向NAFLD/NASH 和代谢综合征方向转变,即肝细胞癌的代谢危险因素,包括代谢综合征㊁肥胖㊁2型糖尿病等的流行正在增加,未来可能与非酒精性肝病一起成为全球肝细胞癌的主要原因[14]㊂
Notch信号通路对于调节肝脏的代谢作用至关重要,在肝脏中,notch信号异常激活可通过促进糖异生和脂肪生成,从而导致高血糖和脂肪肝㊂流行病学研究发现,患有糖尿病相比未患病的其肝癌的发病率和死亡率增高,2型糖尿病与胰岛素抵抗可增加罹患肝细胞癌的风险㊂研究表明,在体内notch信号通过调节白色脂肪细胞与米色脂肪细胞的转化进而影响机体的能量代谢,激活notch信号通路可抑制白色脂肪细胞的褐色变,促进米色脂肪细胞的白色变㊂Notch信号通路在肝脏中正常情况下是沉默的,当其过度激活时有利于肝细胞癌病变的形成㊂阻断γ-分泌酶切割形成的NICD可抑制notch信号通路继而改善了小鼠肥胖及胰岛素抵抗的研究显示notch信号是肝脏胰岛素抵抗的关键驱动因素㊂
5㊀Notch信号通路在肝细胞癌中的研究Notch信号通路在肝细胞癌中作用复杂㊂早期研究发现,notch1信号通路可通过诱导肝癌细胞周期和凋亡抑制肝癌细胞的生长,另有研究发现notch通路的分子notch1㊁notch3㊁notch4常在肝癌组织中高表达, notch信号通路的激活在肝脏中发挥绝对的致癌作用, notch2在HCC中相比癌旁组织表达更高,notch2蛋白还在复发㊁肝外转移及B-D期的HCC患者中高表达, notch通路配体之一Jagged1在肝癌组织中表达增多,可能在肝细胞癌中发挥促进作用,而另一配体Dll1则被证明下调后可促进肝癌细胞的迁移和侵袭,另Dll4分子高表达的肝癌术后患者相对于低表达患者预后更差,术后生存时间更短[15]㊂
不仅notch信号通路自身与肝细胞癌的发病密切相关,体内其他信号通路也可通过调节notch信号分子对肝细胞癌发挥致病作用㊂研究发现,notch与Wnt 信号通路联合维持肝脏的正常生理功能,抑制notch 信号通路下游分子RBPj可通过激活Wnt/β-catenin 通路促进KC-like样TAMs的增殖进而促进肝细胞癌的生长[2],notch信号通路的激活可以抑制因RB信号通路失活导致的肝细胞癌的生长,磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)与notch1可相互调节,共同影响肝细胞癌的生长,在Hippo基因缺陷的肝脏中,notch信号通路可与YAP/TAZ形成正反馈循环加速肿瘤的促发,
MCUR1介导的线粒体Ca2+信号可激活ROS/Nrf2/ notch1通路加速肝癌细胞的上皮间质转换促进肝细胞癌的进程,SMAD7激活YAP/notch信号级联可促进肝细胞癌的发生,抑制肝细胞癌中的Notch/Akt信号通路对逆转索拉菲尼耐药性有利,越来越多的研究发现notch信号通路在肝细胞癌中的重要作用,基于notch 信号分子作为肝细胞癌的治疗靶点变得有意义[16]㊂6㊀γ分泌酶复合物及其基因NCSTN在Notch信号通路中的研究
γ分泌酶复合物是notch受体释放活化分子NICD 进而调控靶基因转录的必备复合物[1],已有研究发现γ分泌酶复合物与notch信号通路参与多种肿瘤疾病的发病及进展,γ分泌酶抑制剂可通过阻断notch信号通路促进肺腺癌细胞的增殖,抑制卵巢癌细胞的增殖和促进癌细胞凋亡,γ分泌酶抑制剂可降低肝癌细胞的hes1的表达促进肝癌细胞的增殖㊂研究发现,γ分泌酶抑制剂与索拉菲尼联合可提高后者对肝细胞癌的敏感性,显著抑制肝细胞癌的生长,notch信号通路与索拉菲尼的耐药相关,索拉菲尼仍然是已批准应用临床晚期肝细胞癌的一线药物,γ分泌酶参与notch信号通路的激活,减弱两者的表达均有益于晚期肝细胞癌的治疗,目前,γ分泌酶复合物中仅发现PS1和Nicas-trin与肝细胞癌相关,PS1在肝细胞癌中研究缺乏,只是发现其在肝癌组织和细胞中上调,Nicastrin已证明促进肝癌细胞的增殖和抑制凋亡[17]㊂NCSTN是γ分泌酶复合物最大的亚基nicastrin 的编码基因,在γ分泌酶复合体中发挥分子守门人㊁识别底物和稳定组装的功能,可切割notch受体的跨膜结构域,NCSTN基因在notch信号通路中的作用已被证实,在化脓性汗腺炎中阻断NCSTN可引起notch 信号通路缺陷继而发挥致病作用[18],Nicastrin缺失可能会单独或通过与早老素联合破坏notch信号的传导,notch抑制剂cowanin发挥作用的机制是通过加速γ分泌酶亚基Nicastrin的降解以降低活化分子NICD 的含量发挥作用[19],在Ncstn缺陷小鼠肝脏中,可通过减少γ分泌酶介导的低密度脂蛋白受体的切割和降解增加极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的颗粒摄取,此结果证明了NCSTN基因可能发挥调节肝脏的代谢重要作用[20],近两年有研究发现,NCSTN基因可通过依赖notch1/AKT的方式激活β-catenin或通过
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PI3K/AKT通路促进肝癌细胞的生长和转移,基于NCSTN㊁γ分泌酶复合物与notch信号通路都在肝脏及肝细胞癌中发挥作用,研究notch信号通路的上游调控基因NCSTN可能为研究肝细胞癌的发病机制提供了一个新的方向[21]㊂遗憾的是目前研究缺乏,有待进一步加深对NCSTN基因在肝脏中的研究㊂
7㊀小结与展望
随着医学诊疗技术的发展,治愈肝细胞癌仍然很困难,因此对于肝细胞癌的防治依然是重中之重,从常见的引起肝细胞癌的几大病因出发,我们发现notch 信号通路贯穿其中,故聚焦于notch信号通路相关分子可能是肝癌防治的一个靶点㊂新的研究还发现notch信号通路上游分子NCSTN基因在肝细胞癌中发挥致癌作用,γ分泌酶复合物抑制剂还与索拉菲尼的耐药性有关,这给我们提供了一个新的研究方向,即notch信号通路上游分子NCSTN基因与γ分泌酶复合物可能会对调节及防治肝癌相关性疾病有益㊂
ʌ参考文献ɔ
[1]㊀Zhou B,Lin W,Long Y,et al.Notch signaling pathway:ar-
chitecture,disease,and therapeutics[J].Signal Transduct
Target Ther,2022,7(1):95.
[2]㊀Ye YC,Zhao JL,Lu YT,et al.NOTCH signaling via WNT
regulates the proliferation of alternative,CCR2-Independent
tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma
[J].Cancer Res,2019,79(16):4160-4172. [3]㊀Caines A,Selim R,Salgia R.The changing global epidemiol-
ogy of hepatocellular carcinoma[J].Clin Liver Dis,2020,24
(4):535-547.
[4]㊀Zhou SJ,Deng YL,Liang HF,et al.Hepatitis B virus X pro-
tein promotes CREB-mediated activation of miR-3188and
Notch signaling in hepatocellular carcinoma[J].Cell Death
Differ,2017,24(9):1577-1587.
[5]㊀Vazquez-Ulloa E,Lizano M,Sjoqvist M,et al.Deregulation
of the Notch pathway as a common road in viral carcinogene-
sis[J].Rev Med Virol,2018,28(5):e1988-e1988. [6]㊀Wang Z,Kawaguchi K,Honda M,et al.Distinct notch signa-
ling expression patterns between nucleoside and nucleotide
analogues treatment for hepatitis B virus infection[J].Bio-
chem Biophys Res Commun,2018,501(3):682-687. [7]㊀李彧,张鸿,等.Notch信号通路对慢性丙型肝炎患者
CD8+T淋巴细胞功能的影响[J].临床肝胆病杂志,2018,
34(2):287-291.
[8]㊀Singal AK,Mathurin P.Diagnosis and treatment of alcohol-
associated liver disease:a review[J].JAMA,2021,326(2):
165-176.
[9]㊀Ganne-CarriéN,Nahon P.Hepatocellular carcinoma in the
setting of alcohol-related liver disease[J].Hepatol,2019,70
(2):284-293.
[10]㊀Golabi P,Rhea L,Henry L,et al.Hepatocellular carcinoma
and non-alcoholic fatty liver disease[J].Hepatol Int,
2019,13(6):688-694.
[11]㊀Zhu C,Kim K,Wang X,et al.Hepatocyte Notch activation
induces liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis[J].Sci
Transl Med,2018,10(468):344.
[12]㊀Romeo S.Notch and nonalcoholic fatty liver and fibrosis
[J].N Engl Med,2019,380(7):681-683. [13]㊀Niture S,Gyamfi MA,Kedir H,et al.Serotonin induced he-
patic steatosis is associated with modulation of autophagy
and notch signaling pathway[J].Cell Commun Signal,
2018,16(1):78-78.
[14]㊀Tsoulfas G.Hepatocellular carcinoma and metabolic syn-
drome:the times are changing and so should we[J].World
Gastroenterol,2019,25(29):3842-3848.
[15]㊀陈虹,陈琪,等.Notch2在肝细胞癌中的表达及相关mi-
croRNAs的筛选[J].福建医科大学学报,2021,55(3):
230-236.
[16]㊀Yang X,Liu J,Liang Q,et al.Valproic acid reverses sor-
afenib resistance through inhibiting activated Notch/Akt
signaling pathway in hepatocellular carcinoma[J].Fundam
Clin Pharmacol,2021,35(4):690-699. [17]㊀Yang X,Xia W,Chen L,et al.Synergistic antitumor effect
of aγ-secretase inhibitor PF-03084014and sorafenib in
hepatocellular carcinoma[J].Oncotarget,2018,9(79):
34996-35007.
[18]㊀Hessam S,Gambichler T,Skrygan M,et al.Increased ex-
pression profile of NCSTN,Notch and PI3K/AKT3in
hidradenitis suppurativa[J].Eur Acad Dermatol Venereol,
2021,35(1):203-210.
[19]㊀Arai MA,Akamine R,Tsuchiya A,et al.The Notch inhibitor
cowanin accelerates nicastrin degradation[J].Sci Rep,
2018,8(1):5376-5376.
[20]㊀Kim K,Goldberg IJ,Graham MJ,et al.γ-secretase inhibi-
tion lowers plasma triglyceride-rich lipoproteins by stabili-
zing the LDL receptor[J].Cell Metab,2018,27(4):816-
827.
[21]㊀Li H,Lan T,Xu L,et al.NCSTN promotes hepatocellular
carcinoma cell growth and metastasis viaβ-catenin activa-
tion in a Notch1/AKT dependent manner[J].Exp Clin
Cancer Res,2020,39(1):128.
㊃0671㊃。