索非布韦合成路线
索非布韦的合成工艺研究
索非布韦的合成工艺研究索非布韦（Sofosbuvir）是一种用于治疗慢性丙型肝炎的直接作用抗病毒药物。
它是一种核苷类似物，通过抑制病毒RNA多聚酶来阻断病毒复制。
索非布韦已被证明是治疗慢性丙型肝炎的有效药物，具有高疗效和耐受性。
在本文中，我们将探讨索非布韦的合成工艺研究。
1.合成路线步骤一：根据核三磷酸合成索非布韦的前体化合物。
这一步骤通常包括亲核取代和亲电取代反应，通过引入特定的功能团来改变分子结构。
步骤二：合成索非布韦的中间体，通常需要通过酰基化和还原等反应进行。
步骤三：进行索非布韦的最后一步合成，通常包括过渡金属催化的反应和氧化反应。
这些反应能够引入索非布韦的特征性碳原子和氮原子。
2.关键技术和反应在索非布韦的合成过程中，存在一些关键的技术和反应。
催化反应：包括过渡金属催化的亲核取代和亲电取代反应，这些反应通常需要特定的催化剂和反应条件，例如钯催化和硼酸催化。
底物选择：在索非布韦合成中，选择合适的底物能够提高反应效率和产率。
例如，在亲核取代反应中，选择具有良好亲核性质的底物能够提高反应速率和产率。
晶体学：晶体学技术在索非布韦合成中起着关键作用。
晶体学技术能够帮助确定分子结构、确定晶体形态以及优化合成工艺。
3.优化合成工艺为了提高索非布韦的产率和纯度，合成工艺需要进行优化。
合成工艺的优化通常需要考虑以下几个方面：反应条件：确定最适宜的反应温度、反应时间和反应物浓度等条件，以提高反应效率和产率。
催化剂选择：选择合适的催化剂和配体以优化催化反应的效果。
溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产率。
晶体学优化：通过晶体学技术优化晶体形态和过滤步骤，提高产品纯度。
4.改进合成工艺除了优化合成工艺，还可以对合成路线进行改进，以简化反应步骤和提高产率。
改进合成工艺的方法包括合成新的中间体或前体化合物，使用新的催化剂以及优化合成步骤的顺序。
总结起来，索非布韦的合成工艺是一个复杂而关键的研究领域。
通过优化合成工艺和改进合成路线，可以提高索非布韦的产率和纯度，并为临床应用提供更好的药物。
索非布韦的合成工艺研究
索非布韦的合成工艺研究索非布韦是一种新型抗丙肝病毒药物,具有独特的药理作用和疗效、广阔的市场空间和应用前景。
现有的索非布韦合成存在合成路线长、收率低、使用剧毒物质及三废量大的问题。
其关键的中间体是(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸-γ-内酯-3,5-二苯甲酸酯的合成,存在氟化收率低、Wittig反应立体选择性差、使用剧毒物质四氧化锇等问题。
本文通过对现有合成路线的分析,确定了以价格低廉的R-甘油醛缩丙酮为原料的合成路线,着重对索非布韦关键中间体合成工艺进行了探索,通过研究亲核氟代反应、Wittig反应选择性及双羟基化反应,提出了新的合成方法和工艺,完成了关键中间体的合成工艺开发优化,并在此基础上完成了索非布韦整个合成工艺的优化。
通过对环硫酸酯化合物5氟化反应机理分析,选择二乙胺基三氟化硫、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵等氟化试剂,研究了不同氟化试剂对反应收率的影响,发现氟化试剂的性质对环硫酸酯开环氟代反应的收率影响较大。
研究溶剂对氟代反应的影响发现极性质子溶剂对亲核性的抑制作用显著,不利S_N2亲核取代反应;弱极性非质子溶剂有利于S_N2亲核取代反应;温度升高时,消除反应等副反应显著增加。
通过对氟代试剂、溶剂及温度的优化实验,得到了优化的工艺条件。
以四乙基氟化铵作为氟化试剂,1,4-二氧六环为溶剂,反应温度为110℃能有效控制副反应的发生。
四乙基氟化铵作为氟化试剂,具有不易水解、反应条件温和的特点。
优化后氟化反应条件温和,收率达到81%。
针对文献中报道的Wittig反应收率低及异构体杂质含量高等问题,采用乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦作为稳定的磷叶立德试剂,研究了反应温度、溶剂对Wittig反应的收率及异构体的影响。
发现采用稳定的磷叶立德试剂在低温、非质子性溶剂二氯甲烷条件下主要生成反式(E)-构型产物。
经过优化,反应温度为-70℃时,该步收率达到95%,顺式(Z)-烯烃异构体降低到1.2%,大幅提高了产物收率并降低了异构体杂质。
索非布韦
檨殎
2013 年 12 月 6 日美国食品药品监督管理局 （ FDA） 批准由 Gilead Sciences 公司研发的索非布 韦（ sofosbuvir） 在美国上市，商品名为 Sovaldi。该 药为片剂，是一种每日一次的口服核苷类似物抑制 剂，用于慢性丙型肝炎病毒（ HCV） 感染的治疗［1］。
索非 布 韦 的 中 文 化 学 名 称： （ S ） -2-｛ （ S ） ｛ ｛ （ 2Ｒ，3Ｒ，4Ｒ，5Ｒ） -5-［2，4-二 氧 代-3，4-二 氢 嘧 啶-1（ 2H ） -基］-4-氟-3-羟 基-4-甲 基 四 氢 呋 喃-2基｝ 甲氧基｝ （ 苯氧基） 磷酰基氨基｝ 丙酸异丙酯； 英文化学名称： （ S） -isopropyl 2-｛ （ S） -｛ ｛ （ 2Ｒ，3Ｒ， 4Ｒ，5Ｒ ） -5-［2，4-dioxo-3，4-dihydropyrimidin-1 （ 2H ） -yl］-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl｝ methoxy｝ （ phenoxy） phosphorylamino｝ propanoate； 分子式： C22 H29 FN3 O9 P； 分子量： 529. 45； CAS 登记号：成路线进行了 报道： 以（ Ｒ） -2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛为 原料，经 Wittig 反应、高锰酸钠氧化、酯化、氧化、 还原、氯代、亲核取代等反应制得 2'-脱氧-2'-氟2'-C-甲基尿苷； 以 L-丙 氨 酸 异 丙 酯 盐 酸 盐 为 原 料，经磷酰化、酯化后再与 2'-脱氧-2'-氟-2'-C-甲 基尿苷 反 应 制 得 索 非 布 韦。合 成 路 线 如 下 图 所示。
索非布韦合成路线
合成索菲布韦可行性研究报告一、基本信息：化学结构式：通用名：索非布韦、索菲布韦、索氟布韦中文化学名：N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯英文化学名：GS-7977CAS登记号：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45适用症：索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染制剂及规格：400mg片剂二、商品信息质量标准医药级含量≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0%外观性状白色结晶性粉末包装规格铝箔袋储存低温，遮光密闭保存国外上市情况索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。
国内上市情况：暂无三、工艺概述1）合成路线选择：从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。
国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。
2）合成路线图/反应方程式路线一：路线二：3）工艺路线描述路线一：合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。
总步骤约11步。
索菲布韦的合成研究进展
文章编号：2096-0387 (2018) 03-0130-03第4卷第3期 生物化工 Vol .4 No .32018 年 6 月Biological Chemical EngineeringJun . 2018索菲布韦的合成研究进展李冰，郝小燕，李佳博(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京100081 )摘要：索菲布韦是一种HCV特异性NS5B 聚合酶的核苷抑制剂，针对特定基因型丙肝治疗，脱离对干扰素的依赖，属于新 型抗丙型肝炎病毒药。
本文综述了索菲布韦以及关键中间体的几种合成路线，并对各路线进行了初步评价，发现以尿苷为起始 原料，经醚化、氧化、羰基加成和水解等反应合成索菲布韦的合成路线最有工业前景和研究价值。
关键词：索菲布韦；丙型肝炎病毒；合成 中图分类号：R 914.5文献标志码：AReviews on the Synthetic Methods of SofosbuvirLi Bing , Hao Xiao -yan , Li Jia-bo(Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office , SIPO , Beijing 100081)Abstract : Sofosbuvir is a nucleoside inhibitor of HCV specific NS 5B polymerase , which is specific for a particular genotype of HCV treatment and from the dependence of interferon , and belongs to a new type of anti-HCV drugs . This paper reviews several synthetic routes of sofosbuvir and key intermediates , and provides a preliminary evaluation of each route . The synthetic route which uses uridine as a starting material by etherification , oxidation , carbonyl addition , hydrolysis et al to synthesis Sofosbuvir has most promising industrial and research value .Key words ： Sofosbuvir ; hepatitis C virus ; synthesis索菲布韦（Sofosbuvir )，商品名Sovaldi ，化学名 为 2-{(S )-[((2R ,3R ,4R ,5R )-5-(2,4-二氧代-3,4-二 氢嘧啶-1(2H )-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四 氢呋喃-2-基）甲氧基]-(苯氧基）磷酰基氨基}丙 酸异丙酯，是H C V 特异性NS 5B 聚合酶的核苷抑制 剂，用于治疗慢性丙肝。
药物索非布韦(Sofosbuvir)合成检索总结报告
药物索非布韦（Sofosbuvir）合成检索总结报告
一、索非布韦（Sofosbuvir）简介
索非布韦（Sofosbuvir）于2013年12月6日在美国上市。
索非布韦（Sofosbuvir）是一种核苷酸前药，为NS5B聚合酶抑制剂。
应证：基因I型、II型、III型和Ⅳ型慢性丙型肝炎成人患者。
索非布韦（Sofosbuvir）不良反应：疲劳、头痛、恶心、失眠、贫血。
索非布韦（Sofosbuvir）分子结构式如下:
英文名称：Sofosbuvir
中文名称：索非布韦
本文主要对索非布韦（Sofosbuvir）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、索非布韦（Sofosbuvir）合成路线
三、索非布韦（Sofosbuvir）合成检索总结报告(一) 索非布韦（Sofosbuvir）中间体3的合成
(二) 索非布韦（Sofosbuvir）中间体4的合成。
索非布韦合成路线
索非布韦合成路线文稿归稿存档编号：[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-合成索菲布韦可行性研究报告一、基本信息：化学结构式：通用名：索非布韦、索菲布韦、索氟布韦中文化学名：N-[[P(S),2'R]-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯英文化学名：GS-7977CAS登记号：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45适用症：索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染制剂及规格：400mg片剂二、商品信息质量标准医药级含量≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0%外观性状白色结晶性粉末包装规格铝箔袋储存低温，遮光密闭保存国外上市情况索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。
国内上市情况：暂无三、工艺概述1）合成路线选择：从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。
国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。
2）合成路线图/反应方程式路线一：路线二：3）工艺路线描述路线一：合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。
奥司他韦结构式合成路线
奥司他韦结构式合成路线
奥司他韦，又称索非布韦（Sofosbuvir），是一种治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物。
它能有效抑制病毒的蛋白质合成，从而阻止病毒复制，达到治疗的效果。
奥司他韦的化学结构很特殊，下面就来介绍一下奥司他韦的结构式合成路线。
1、甲磺酸甲酯合成
甲磺酸甲酯是奥司他韦合成的起点物质之一。
甲磺酸甲酯的合成方法很简单，只需将甲醇与甲磺酸反应即可。
2、Uracil类似物合成
奥司他韦的结构中含有尿嘧啶类似物，因此，合成尿嘧啶类似物就成为合成奥司他韦的关键步骤。
尿嘧啶的合成需要经过多个中间体，其中最重要的是乙酰丙酮尿嘧啶。
乙酰丙酮尿嘧啶是通过乙酰丙酮、三氯乙酰胺和尿素合成的。
3、二磷酸化反应合成
奥司他韦的最后一步骤是将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯反应，形成奥司他韦。
这一步骤需要使用一种名为DMF-DMA的试剂，将尿嘧啶类似物与磷酸二甲酯进行二磷酸化反应，生成奥司他韦。
综上所述，奥司他韦的结构式合成路线包括甲磺酸甲酯合成、尿嘧啶类似物合成和二磷酸化反应合成三个步骤。
每个步骤都需要精确的反应条件和试剂，其中最关键的步骤是尿嘧啶类似物合成。
这个合成过程需要多次中间体的转化，极易受到外界的干扰，因此需要技术人员经过多次实验和试验改进，才能成功合成奥司他韦。
奥司他韦的结构式合成路线是一项复杂而又精密的过程，在医药领域的研究和应用中起着极其重要的作用。
虽然这个过程需要经过多次的实验和尝试，但随着科学技术的不断发展，将来的药物合成过程也将不断推陈出新，为人类的健康事业做出更大的贡献。
索非布韦合成路线图解
154
中国药物化学杂志
第 25 卷
应得 到 化 合 物 17［10］，此 法 原 料 易 得，但 过 程 冗 长，收率较低（ 低于 4% ） ，操作繁琐。
方法 2［6，10］： 以胞苷（ 23） 为原料，经 4 或 5 步 反应得到 17［10］，该方法较方法 1 简便，但操作过 程难度较大，收率较低（ 低于 4% ） ，不利于大规模 生产。
中国药物化学杂志 Chinese Journal of M edicinal Chemistry
Vol. 25 No. 2 p． 153 Apr. 2015 Sum 124
文章编号： 1005 － 0108（ 2015） 02 － 0153 － 03
DOI： 10． 14142 / j． cnki． cn21 － 1313 / r． 2015． 02． 015
方法 5［5，16］： 化合物 3 与氯化亚砜在冰水浴 下形成环状亚硫酸化合物，进一步在 2，2，6，6-四 甲基哌啶氮氧化物（ TEM PO ） 催化剂作用下氧化 成化合物 20，20 不经纯化处理并且在四乙基氨 氟化物（ TEAF） 的乙腈溶液的作用下生成氟取代 化合物，进一步在浓盐酸的作用下水解生成化合 物 21，21 再经苯甲酰化得到化合物 6［5］。总收率 为 37. 6% 。该反应中化合物 20 的生成通过有高 重复性和高收率的两步合成法得到； 氟取代的方 法用四烷基氨氟化物系列进行，其中四甲基氨氟 化物反应活性很好但可溶性不好，改用四乙基氨 氟化物（ TEAF） 的乙腈溶液或二氧六环溶液得到 解决； 硫酸酯的水解用浓硫酸催化反应不彻底，用 浓盐酸可以得到理想的反应［5］。
索非布韦合成路线图解
杨 龙（ YANG Long） ，展 鹏（ ZHAN Peng） ，刘新泳（ LIU Xin-yong） *
索非布韦(Sovaldi, Sofosbuvir)合成
背景简介吉利德（Gilead）丙肝明星药物Sovaldi在2014上半年的销售额达到了惊人的58亿美元。
该药于2013年12月在美国上市，自诞生之日起便成为行业关注的焦点，其84000美元/疗程（1000美元/片）的定价也饱受各方争议。
Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。
对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林（ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗. FDA同时也批准Sovaldi(Sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa）、利巴韦林（ribavirin)用于基因型1和4（HCV GT1,HCV GT4)的感染。
Sovaldi(Sofosbuvir)合成路线：从化合物s-1出发，经过NaMnO4，得到二醇化合物s-2，s-2与SOCl2反应得到亚砜中间体，经过NaOCl氧化后，得到砜类化合物s-3，随后和TEA·3HF反应,引入F原子，经过中间体盐s-4，在酸性条件下脱除磺酰基，得到环状中间体s-5，随后Bz保护，得到s-6，在Red-Al还原得到半缩醛以后，和磺酰氯反应，经氯带以后得到s-7。
s-7在路易斯酸SnCl4存在下，形成碳正离子以后被s-9进攻，得到s-10，酸性条件下，水对胞嘧啶片段进攻水解得到s-11，然后在NH3/MeOH条件下脱除Bz保护基，得到s-12，s-12以tBuMgCl做碱，拔掉质子以后进攻做好的s-13，即得到最终的Sovaldi(Sofosbuvir)。
相关资讯：吉利德的丙肝治疗药物Sovaldi上市首季实现销售收入22.7亿美元，成为销量增长最快的创新药。
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合成索菲布韦可行性研究报告
一、基本信息：
二、商品信息
质量标准医药级
含量≥99.0%；单杂≤0.10%，总杂≤1.0%
外观性状白色结晶性粉末
包装规格铝箔袋
储存低温，遮光密闭保存
国外上市情况
索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。
国内上市情况：暂无
三、工艺概述
1）合成路线选择：
从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。
国内为 3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。
2）合成路线图/反应方程式
路线一：
路线二：
3）工艺路线描述
路线一：
合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料(Ｒ) -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。
总步骤约11步。
该路线和起始原料等的选择也是目前国内外研发的主流路线，不排除企业创新设计其他中间体情况，路线中的11步均有相关文献报道，故不存在风险问题，路线不通等情况，在实验当中将根据实验结果可能进行适当改变，从成本，质量，收率等角度进行适当完善适合自己公司的工艺路线资料。
路线二：
路线二与路线一差别不大，片段B的合成略有差别，使用的辅料不同，导致中间体不同，根据实际合成路线选择不同的片段B路线合成。
4）实验方案。
（略）
四、相关中间体产品信息情况
四．产品开发时间与资金。
从起始物到制备出索非布韦共11步反应，合成路线长，技术难度较大，需要研
发人员有较强的专业知识并且考虑到其它不稳定因素的影响，预计打通工艺路线制备出合格的索非布韦需要时间约
4~6月，尤其是合成片段A，但起始原料和片段A和片段B等有关中间体市场上均有销售，可以减轻研发人员的开发精力等，鉴于市场上索非布韦的及中间体价格较贵，预计开发成本较高。
（注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!）。