相转移催化在药物合成中的应用
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硝酸芬替康唑对皮真菌、酵母菌以及引 起皮真菌病的其它真菌均有效。用于皮肤 真菌病、体癣以及皮真菌、酵母菌和其它 真菌引起的感染。
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转移催化法，以TBAB（四丁基溴化铵）作
相转移催化剂，用K2CO3代替价格较高，不
稳定的NaH，以THF代替DMF为溶剂，反应条 件温和，后处理简单，产率也有相应的提高。
NaCN,NH3
. COOH H2SO4
C4H9COCl
(COOH)2
COOH
O
H2N CN
H2N
NH2
O
Et3N
N (n-Bu)
O
CH3
Br
Br,Fe, AlCl3
溴化
I2,甲 酸 乙 酯
30%KOH,甲醇
O
HCl
重排
O
CH3
PhOH
PEG200 相转移催化
CH3 OH
O
NaOH
CaCl 成盐
O
O
CH3
CH3
O
OH
Ca·H2O
O
2
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局部抗真菌药硝酸芬替康唑
（fenticonazole nitrate）合成时以二甲基亚砜 为溶剂，在无水无氧条件下，以NaH为催化剂，所 得产物利用硅胶柱分离，最终收率不超过60%。
Q+X- + 相转移催化剂
RCN 产物
Q+X- + 相转移催化剂
NaCN 反应物
有机相 水相
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第二步：本征反应或有机相中的置换反应， 简称化学反应步骤。
RX + 反应物
Q+CN-
NaX + Q+CN-
Q+X- + 相转移催化剂
RCN 产物
Q+X- + 相转移催化剂
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普罗帕酮，为广谱高效膜抑制性抗心律 失常药。能降低心肌兴奋性，延长动作电位 时程及有效不应期，延长传导。
适用于预防或治疗室性或室上性异位搏 动，室性或室上性心动过速，预激综合征， 电转复律后室颤发作等。经临床试用，疗效 确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、 高血压所引起的心律失 常有较好的疗效。具 有起效快、作用持久 之特点。
Cl
Cl
NaNH2,PEG800 Cl
CH3 N CH3 N
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抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）的制 备中的第一步反应（C-烃基化反应）和第四步反 应（O-烷基化反应）都是相转移催化反应：
Cl CH2(COOEt)2 NaOEt,PTC
相转移催化反应，缩合
某些叔胺类、长链烷基磺酸盐（如SDA）等。
因为涉及物质在两相间的转移，所以必须 有不同的两相（液-液、液-固等）存在。常 用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。
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二、相转移催化反应实例 1、烃基化反应（取代反应）
在碱性介质中进行的取代反应，用于不 用相转移催化剂反应的收率、反应条件相 差很大。
O NH
Br
CN
K2CO3,TBAB 相转移催化反应
N
O
N (n-Bu)
NaN3,
CN
Et3NHCl
N
O
N
(n-Bu)
N NH NN
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2、缩合反应
用作中间体的扁桃酸（mandelic acid）可 以通过二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反应路线 较长，毒性较大，收率较低（最高只有46%）。 利用相转移催化反应以TEBAC（氯化苄基三乙铵） 作相转移催化剂，以易得的苯甲醛作原料，得 到扁桃酸，收率可达75%。
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一、相转移催化反应机理
相转移催化反应主要用于液-液体系， 也适用于固-液体系。就液-液体系反应而言， 其催化原理为：利用催化剂解离出的阳离 子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移 到另一相进行反应，使互不相溶的两种或 多种 反应物增加接触而加快反应。
优点：反应快、收率高、条件温和、 操作简便尤其适用于有机溶剂-水体系。
O
H3C
N H
ONa
以 PEG100作 相转移催化剂
O O
OCOCH3
H N CH3
O
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制备乙基创木酚（成醚反应，O-烃基化 反应）时，若加入PEG800作相转移催化剂， 可以Na2CO3作为碱催化剂，收率可达85%。
相同条件下无相转移催化剂时，反应几乎不能 进行。
NaCN 反应物
有机相 水相
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在相转移催化剂不断地将C+N-从水相运 送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水 相的过程中，包括三个平衡： 首先是催化剂与悲催化的阴离子形成离子 对Q+CN-的平衡过程 其次是形成的离子对转移到有机相的平衡 过程 最后是有机相的卤代烷反应生成Q+CN-和催 化剂鎓盐。
当前您浏览的位置是第八页，共二十七页。
如扑炎痛（benorilate）的制备中的关键步
骤——成酯反应（O-烃基化反应），利用 PEG100作为相转移催化剂，反应条件温和，产 品纯度较高，易于处理而且产率也大幅度增加。
COOH O
SOCl2,DMF
O CH3
COCl O
O CH3
O
H3C
N H
OH NaOH
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相转移催化反应一般分为两步：
第一步：阴离子从水相转移到有机相，简 称界面传质步骤。
氰化物从水相转移到有机相称为转移步骤，
它由三个阶段构成：①Q+X-从有机相返回水相 ②CN-与X-在水相的置换反应③Q+CN-从水相转 移到有机相。
RX + 反应物
Q+CN-
NaX + Q+CN-
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(t-Bu) HO
(t-Bu) KMnO4/18-冠 -6/CH2Cl2
30min,收 率 97% OH
(t-Bu)
O O
(t-Bu)
CN
CH2Cl/R4 NBH4/CH3I
NH2
室温
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4、相转移不对称催化反应
在合适的条件下，利用相转移催化剂， 可得到手性化合物。如利用C-烃基化反应合 成氨基酸：
O
O
H2N
O CH3
N
OEt RX
O
PTC
R
OEt
H+
N
R
NH2 OH
R O
二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择
性的氨基酸衍生物。
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小结：
相转移催化可与其他方法结合应用，如 相转移催化与微波反应结合，相转移催化与 超声反应结合，特别是相转移催化反应与不 对称催化反应结合用于立体选择性反应，取 得了较好的结果。
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谢 谢！
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贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛、解 热安、苯乐安。为对乙酰氨基酚与乙酰水杨 酸的酯化产物，是一种新型抗炎、解热、镇 痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风 湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神 经痛及术后疼痛等。
O
H CHCl3/NaOH/TEBAC
H+
OH OH
O
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3、氧化还原反应 常用的氧化剂和还原剂多数是无机物，
在有机溶液中溶解度较小，因此一般有机物 的氧化还原反应都耗时长，产率低。利用相 转移剂可将氧化剂（还原剂）带入有机相， 有利于反应的进行，如利用冠醚或季铵盐可 将KMnO4溶入苯中。
利用四丁基氯化铵做相转移催化剂，利用 甲苯和水做溶剂，在NaOH存在下反应，收率可 达到56%操作简便，条件温和，收率稳定。
OH N
N + Cl
Cl
Cl
N N
1 CH3C6H5/NaOH/n-Bu4NCl O
S
2 HNO3
Cl
Cl
S
当前您浏览的位置是第十四页，共二十七页。
合成长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝 沙坦（irbesartan）时，其中的一步采用相
相转移催化在药物合成中的应 用
当前您浏览的位置是第一页，共二十七页。
内容总结
相转移催化在药物合成中的应用。在合适的条件下，利用相转移催化剂，可得 到手性化合物。二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择。扑尔敏为抗组胺 药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。能 降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。经临床试用，疗 效确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、高血压所引起的心律失
OH-/H2O 开环，脱羧
OH O
O OEt PhOH
O OEt 酯 交 换 ， 成 环
OH OO
Cl
O
O
PTC
OO
相转移催化反应，成醚
H2N
CH3
HCl
H3C
N
OO
H OH
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苯氧布诺芬钙（芬诺洛芬钙）的重排合
成，反应过程中的一步采用了相转移催化的 O-烃基化反应，否则反应需要在温度较高 的条件下才能进行反应。
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常用的相转移催化剂很多，主要包括：
季铵盐类，如BTEAC（氯化苄基三乙铵）、 DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB （四丁基溴化铵）CTMAB（十六烷基三甲基 溴化铵）
季鏻盐，如BTPPA（苄基三苯基氯化鏻） 其他，如多醚类（聚乙二醇类PEG800）、
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目目录录
电化学合成 光化学合成
相转移催化合成 总结
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总结：
近年来由于化学学科的飞速发展，新的 合成方法不断地被发现并用于药物合成。 本节课介绍了电化学合成、光化学合成及 相转移催化合成在药物合成中的应用，其 都具有反应条件温和、易于控制、定向选 择性高、简单易行、对环境友好等特点， 具有广阔的前景，在未来将得到更广泛的 应用。
OH H3C Cl ,Na2CO3 OH PEG800,413K,8h,
纯 度 98%， 收 率 85%
OH O CH3
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又如抗组胺药氯苯那敏（chlorpheniramine， 扑尔敏）的合成（C-烃基化反应：）
CN
N Cl Cu
+
CN
Cl
N
N CH3 CH3
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扑尔敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉 明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯 海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫 咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结 合，治疗感冒等。
扑尔敏可诱发癫痫，故有
癫痫病史的患者禁用。用药期 间不宜驾驶车辆或进行高度集
中精力的工作。
硝酸芬替康唑对皮真菌、酵母菌以及引 起皮真菌病的其它真菌均有效。用于皮肤 真菌病、体癣以及皮真菌、酵母菌和其它 真菌引起的感染。
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转移催化法，以TBAB（四丁基溴化铵）作
相转移催化剂，用K2CO3代替价格较高，不
稳定的NaH，以THF代替DMF为溶剂，反应条 件温和，后处理简单，产率也有相应的提高。
NaCN,NH3
. COOH H2SO4
C4H9COCl
(COOH)2
COOH
O
H2N CN
H2N
NH2
O
Et3N
N (n-Bu)
O
CH3
Br
Br,Fe, AlCl3
溴化
I2,甲 酸 乙 酯
30%KOH,甲醇
O
HCl
重排
O
CH3
PhOH
PEG200 相转移催化
CH3 OH
O
NaOH
CaCl 成盐
O
O
CH3
CH3
O
OH
Ca·H2O
O
2
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局部抗真菌药硝酸芬替康唑
（fenticonazole nitrate）合成时以二甲基亚砜 为溶剂，在无水无氧条件下，以NaH为催化剂，所 得产物利用硅胶柱分离，最终收率不超过60%。
Q+X- + 相转移催化剂
RCN 产物
Q+X- + 相转移催化剂
NaCN 反应物
有机相 水相
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第二步：本征反应或有机相中的置换反应， 简称化学反应步骤。
RX + 反应物
Q+CN-
NaX + Q+CN-
Q+X- + 相转移催化剂
RCN 产物
Q+X- + 相转移催化剂
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普罗帕酮，为广谱高效膜抑制性抗心律 失常药。能降低心肌兴奋性，延长动作电位 时程及有效不应期，延长传导。
适用于预防或治疗室性或室上性异位搏 动，室性或室上性心动过速，预激综合征， 电转复律后室颤发作等。经临床试用，疗效 确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、 高血压所引起的心律失 常有较好的疗效。具 有起效快、作用持久 之特点。
Cl
Cl
NaNH2,PEG800 Cl
CH3 N CH3 N
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抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）的制 备中的第一步反应（C-烃基化反应）和第四步反 应（O-烷基化反应）都是相转移催化反应：
Cl CH2(COOEt)2 NaOEt,PTC
相转移催化反应，缩合
某些叔胺类、长链烷基磺酸盐（如SDA）等。
因为涉及物质在两相间的转移，所以必须 有不同的两相（液-液、液-固等）存在。常 用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。
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二、相转移催化反应实例 1、烃基化反应（取代反应）
在碱性介质中进行的取代反应，用于不 用相转移催化剂反应的收率、反应条件相 差很大。
O NH
Br
CN
K2CO3,TBAB 相转移催化反应
N
O
N (n-Bu)
NaN3,
CN
Et3NHCl
N
O
N
(n-Bu)
N NH NN
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2、缩合反应
用作中间体的扁桃酸（mandelic acid）可 以通过二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反应路线 较长，毒性较大，收率较低（最高只有46%）。 利用相转移催化反应以TEBAC（氯化苄基三乙铵） 作相转移催化剂，以易得的苯甲醛作原料，得 到扁桃酸，收率可达75%。
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一、相转移催化反应机理
相转移催化反应主要用于液-液体系， 也适用于固-液体系。就液-液体系反应而言， 其催化原理为：利用催化剂解离出的阳离 子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移 到另一相进行反应，使互不相溶的两种或 多种 反应物增加接触而加快反应。
优点：反应快、收率高、条件温和、 操作简便尤其适用于有机溶剂-水体系。
O
H3C
N H
ONa
以 PEG100作 相转移催化剂
O O
OCOCH3
H N CH3
O
当前您浏览的位置是第九页，共二十七页。
制备乙基创木酚（成醚反应，O-烃基化 反应）时，若加入PEG800作相转移催化剂， 可以Na2CO3作为碱催化剂，收率可达85%。
相同条件下无相转移催化剂时，反应几乎不能 进行。
NaCN 反应物
有机相 水相
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在相转移催化剂不断地将C+N-从水相运 送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水 相的过程中，包括三个平衡： 首先是催化剂与悲催化的阴离子形成离子 对Q+CN-的平衡过程 其次是形成的离子对转移到有机相的平衡 过程 最后是有机相的卤代烷反应生成Q+CN-和催 化剂鎓盐。
当前您浏览的位置是第八页，共二十七页。
如扑炎痛（benorilate）的制备中的关键步
骤——成酯反应（O-烃基化反应），利用 PEG100作为相转移催化剂，反应条件温和，产 品纯度较高，易于处理而且产率也大幅度增加。
COOH O
SOCl2,DMF
O CH3
COCl O
O CH3
O
H3C
N H
OH NaOH
当前您浏览的位置是第三页，共二十七页。
相转移催化反应一般分为两步：
第一步：阴离子从水相转移到有机相，简 称界面传质步骤。
氰化物从水相转移到有机相称为转移步骤，
它由三个阶段构成：①Q+X-从有机相返回水相 ②CN-与X-在水相的置换反应③Q+CN-从水相转 移到有机相。
RX + 反应物
Q+CN-
NaX + Q+CN-
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(t-Bu) HO
(t-Bu) KMnO4/18-冠 -6/CH2Cl2
30min,收 率 97% OH
(t-Bu)
O O
(t-Bu)
CN
CH2Cl/R4 NBH4/CH3I
NH2
室温
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4、相转移不对称催化反应
在合适的条件下，利用相转移催化剂， 可得到手性化合物。如利用C-烃基化反应合 成氨基酸：
O
O
H2N
O CH3
N
OEt RX
O
PTC
R
OEt
H+
N
R
NH2 OH
R O
二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择
性的氨基酸衍生物。
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小结：
相转移催化可与其他方法结合应用，如 相转移催化与微波反应结合，相转移催化与 超声反应结合，特别是相转移催化反应与不 对称催化反应结合用于立体选择性反应，取 得了较好的结果。
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谢 谢！
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贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛、解 热安、苯乐安。为对乙酰氨基酚与乙酰水杨 酸的酯化产物，是一种新型抗炎、解热、镇 痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风 湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神 经痛及术后疼痛等。
O
H CHCl3/NaOH/TEBAC
H+
OH OH
O
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3、氧化还原反应 常用的氧化剂和还原剂多数是无机物，
在有机溶液中溶解度较小，因此一般有机物 的氧化还原反应都耗时长，产率低。利用相 转移剂可将氧化剂（还原剂）带入有机相， 有利于反应的进行，如利用冠醚或季铵盐可 将KMnO4溶入苯中。
利用四丁基氯化铵做相转移催化剂，利用 甲苯和水做溶剂，在NaOH存在下反应，收率可 达到56%操作简便，条件温和，收率稳定。
OH N
N + Cl
Cl
Cl
N N
1 CH3C6H5/NaOH/n-Bu4NCl O
S
2 HNO3
Cl
Cl
S
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合成长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝 沙坦（irbesartan）时，其中的一步采用相
相转移催化在药物合成中的应 用
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内容总结
相转移催化在药物合成中的应用。在合适的条件下，利用相转移催化剂，可得 到手性化合物。二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择。扑尔敏为抗组胺 药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。能 降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。经临床试用，疗 效确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、高血压所引起的心律失
OH-/H2O 开环，脱羧
OH O
O OEt PhOH
O OEt 酯 交 换 ， 成 环
OH OO
Cl
O
O
PTC
OO
相转移催化反应，成醚
H2N
CH3
HCl
H3C
N
OO
H OH
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苯氧布诺芬钙（芬诺洛芬钙）的重排合
成，反应过程中的一步采用了相转移催化的 O-烃基化反应，否则反应需要在温度较高 的条件下才能进行反应。
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常用的相转移催化剂很多，主要包括：
季铵盐类，如BTEAC（氯化苄基三乙铵）、 DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB （四丁基溴化铵）CTMAB（十六烷基三甲基 溴化铵）
季鏻盐，如BTPPA（苄基三苯基氯化鏻） 其他，如多醚类（聚乙二醇类PEG800）、
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电化学合成 光化学合成
相转移催化合成 总结
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总结：
近年来由于化学学科的飞速发展，新的 合成方法不断地被发现并用于药物合成。 本节课介绍了电化学合成、光化学合成及 相转移催化合成在药物合成中的应用，其 都具有反应条件温和、易于控制、定向选 择性高、简单易行、对环境友好等特点， 具有广阔的前景，在未来将得到更广泛的 应用。
OH H3C Cl ,Na2CO3 OH PEG800,413K,8h,
纯 度 98%， 收 率 85%
OH O CH3
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又如抗组胺药氯苯那敏（chlorpheniramine， 扑尔敏）的合成（C-烃基化反应：）
CN
N Cl Cu
+
CN
Cl
N
N CH3 CH3
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扑尔敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉 明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯 海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫 咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结 合，治疗感冒等。
扑尔敏可诱发癫痫，故有
癫痫病史的患者禁用。用药期 间不宜驾驶车辆或进行高度集
中精力的工作。