线粒体与细胞凋亡-----------细胞生物学课程论文

线粒体与细胞凋亡
摘要：细胞凋亡是多细胞有机体为调控机体发育,维持内环境稳定,由基因控制的细胞主动性死亡过程。

在细胞凋亡的内源途径中,线粒体处于中心地位。

现在研究结果表明，在细胞中存在两种凋亡途径：Caspase依赖性的细胞凋亡和Caspase非依赖性的细胞凋亡。

当细胞受到凋亡信号的刺激时，这两条途径一般能同时被激活。

关键词：线粒体；细胞凋亡
细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，是受基因调控的主动的生理性细胞自杀行为。

动物细胞的凋亡过程，在形态学上可分为3个阶段：凋亡的开始，凋亡小体的形成，凋亡小体逐渐被邻近的细胞或体内吞噬细胞所吞噬，凋亡细胞的残余物质被消化后重新利用。

细胞凋亡最重要的特征是凋亡过程中细胞质膜始终保持完整，细胞内含物不发生外泄露不引发机体的炎症反应；另一个重要特征是染色质DNA在核小体间发生断裂，形成间隔200bp的DNA片段。

1 线粒体
1.1 线粒体的形态分布及结构组成
线粒体是真核细胞内一种高效地将有机物中储存的能量转换为细胞生命活动的直接能源ATP的细胞器，被誉为细胞的“动力工厂”。

在生活细胞中，线粒体具有多形性，易变性，运动性和适应性等特点。

不同类型的细胞中线粒体的数目相差很大，但在同一类型的细胞中线粒体的数目相对比较稳定。

代谢旺盛的细胞中线粒体数目多。

一般情况下，植物细胞的线粒体数量比动物细胞的少。

线粒体是由内外两层彼此平行的单位膜套叠而成的封闭的囊状结构。

外膜起界
膜作用，光滑而有弹性，含有孔蛋白。

外膜不仅可以参与膜磷脂的合成，而且还可以对那些将在线粒体基质中进行彻底氧化的物质先行初步分解。

内膜对物质的通透性很低，能严格控制分子和离子通过。

这种高度不透性内膜对建立质子电化学梯度，驱动ATP的合成起重要作用。

内膜向基质内折叠形成嵴，这种结构大大增加了内膜的表面积。

线粒体内外膜之间的膜间隙，充满无定性液体，含有可溶性的酶，底物和辅助因子。

内膜所包围的嵴外空间为线粒体基质。

基质内充满包含可溶性蛋白质的胶状物质，具有一定的pH和渗透压。

1.2 线粒体的功能
线粒体是物质最终彻底氧化分解的场所，其主要功能是进行三羧酸循环及氧化磷酸化合成ATP，为细胞生命活动提供直接能量。

此外，线粒体还与细胞中氧自由基的生成，调节细胞氧化还原电位和信号传导，调控细胞凋亡，基因表达，细胞内多种离子的跨膜转运及电解质稳态平衡，包括线粒体对细胞中钙离子的稳态调节等有关。

2 细胞凋亡的概念及其生理意义
细胞凋亡是由基因控制的细胞主动性死亡过程。

由于细胞凋亡受到严格的由遗传机制决定的程序性调控，所以也常常被称为细胞编程性死亡。

细胞凋亡对动物个体的正常发育，自稳态的维持，免疫耐受的形成，肿瘤监控等多种生理及病理过程具有重要意义。

在发育过程中，幼体器官的缩小和退化，是细胞凋亡来实现的。

在成熟的动物个体中，机体通过调节细胞凋亡和细胞增殖的速率来维持组织器官细胞数量的稳定。

细胞凋亡还是一种生理性保护机制，能够清除体内多余，受损或危险的细胞而不对周围的细胞或组织产生损害。

人体细胞凋亡的失调，包括不恰当的激活或抑制会引发多种疾病。

研究发现，一方面，细胞凋亡不足会导致包括肿瘤在内的多种疾病。

另一方面，细胞的过度凋亡将会导致机体免疫功能的丧失，或引发自身免疫疾病和炎症。

3 细胞凋亡的分子机制
3.1诱导细胞凋亡的因子
（1）物理性因子，包括射线（紫外线等），较温和的温度刺激(如热激、冷激)等。

（2）化学及生物因子，包括活性氧基因和分子（超氧自由基，羟自由基等），钙离子载体，维生素K3，视磺酸，细胞毒素，DNA和蛋白质合成的抑制剂（如环已亚胺），正常生理因子（激素，细胞生长因子等）的失调以及凋亡因子如肿瘤坏死因子处理等。

3.2 Caspase
Caspase家族能够高度选择性切割某些蛋白质，切割的结果是使靶蛋白活化或失活，而非完全降解。

细胞凋亡过程可分为激活期和执行期两个阶段。

前期细胞应答死亡信号，起始Caspase活化，后期执行Caspase活化，执行细胞死亡程序。

起始Caspase 招募执行Caspase酶原分子后，对其进行切割，产生具有活性的执行Caspase 切割细胞内重要的结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。

执行Caspase还可以切割核纤层蛋白使核纤层解聚，并对核孔蛋白以及细胞支架蛋白进行切割，使细胞核内外的信号传递中断，导致细胞质和染色质凝集，产生凋亡小体等。

起始Caspase和执行Caspase组成细胞内凋亡信号的级联份子网络，使得凋亡信号能够在短时间内迅速放大并传递到整个细胞，产生凋亡效应。

3.3 Caspase依赖性的细胞凋亡
在哺乳动物细胞中，Caspase依赖性的细胞凋亡主要通过两条途径引发：由死亡受体起始的外源途径和由线粒体起始的内源途径。

4线粒体和细胞凋亡
4.1细胞色素C的释放
当细胞受到内部（如DNA损伤）或外部的凋亡信号（如紫外线）刺激时，胞内
线粒体的外膜通透性会发生改变，向细胞质基质中释放出凋亡相关因子。

细胞色素C是线粒体电子传递链的成员之一，在细胞呼吸作用中担当电子传递的角色。

细胞接受凋亡信号刺激，如发生不可修复的DNA损伤时，细胞色素C从线粒体中释放到细胞质中，与另一个凋亡因子Apaf-1结合，发生自聚，并进一步通过CARD结构域招募细胞质中的Caspase-9酶原，形成一个很大的凋亡复合体，Caspase-9酶原在凋亡复合体中发生自身切割而活化，活化的Caspase-9再进一步激活Caspase-3和Caspase-7酶原，引起细胞凋亡。

4.2 Bcl-2家族
Bcl-2家族成员含有一个或多个BH结构域，大多定位在线粒体外膜上，或受信号刺激后转移到线粒体外膜上。

根据其功能可分为两组：i) Bcl-2，Bcl-XL，Bcl-w等抑制细胞凋亡；ii)Bax,Bak,Noxa等促进细胞凋亡。

细胞接受凋亡信号后促凋亡因子Bax,Bak发生寡聚化，从细胞质中转移到线粒体外膜上，并与膜上的电压依赖性阴离子通道相互作用，食通道开放到足以使线粒体内的凋亡因子如细胞色素C等释放到细胞质基质中，引发细胞凋亡。

4.3 Caspase非依赖性的细胞凋亡
研究表明在很多动物细胞中，当使用Caspase的抑制剂，或者将Caspase剔除后，细胞仍然可以发生凋亡。

除了细胞色素C，线粒体能够向细胞质内释放多个凋亡相关因子，引发Caspase 非依赖性的细胞凋亡。

限制性内切核酸酶G(Endo G)也能引发Caspase非依赖性的细胞凋亡。

Endo G 核酸酶家族定位于线粒体，主要功能是负责线粒体DNA的修复和复制。

受到凋亡信号的刺激后，Endo G从线粒体中释放出来进入细胞核，对核DNA进行切割。

5 线粒体与疾病
线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感细胞器，它可显示细胞受损伤的程度。

许多研究工作表明，线粒体与人的疾病，衰老和细胞凋亡有关，线粒体的异常会影响整个细胞的正常功能，从而导致在病变细胞内较早出现的线粒体极为明显异常的病理变化，称为“线粒体病”。

6 展望
目前的研究表明，线粒体是细胞内自由基的主要来源，它们是决定细胞衰老的生物钟。

此外，线粒体还与细胞凋亡有关。

同时线粒体具有环状DNA及自身转录RNA与翻译蛋白质的体系，对线粒体的结构和功能做进一步的深入研究将有助于推动生命科学和分子医学发展。

参考文献；
翟中和，王喜忠，丁明孝细胞生物学（第3版）。