盐酸哌醋甲酯的低温合成[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.09.11C N 103298785 A (21)申请号 201180060441.5
(22)申请日 2011.12.16
61/424,424 2010.12.17 US
C07D 211/34(2006.01)
(71)申请人罗德科技公司
地址美国罗得岛州
(72)发明人C·弗雷德里克·M·亨特利
埃里克·韦恩·卡泰斯托
克尼古劳斯·达德利·拉吕米埃
黑尔格·阿尔弗雷德·赖施
(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人彭鲲鹏 郑斌(54)发明名称
盐酸哌醋甲酯的低温合成
(57)摘要
本发明描述了用于制备盐酸哌醋甲酯的方
法。

该方法涉及哌醋甲酸与甲醇在低温下在酸催
化剂的存在下的酯化作用。

该方法可任选地涉及
添加原酸酯。

(30)优先权数据
(85)PCT申请进入国家阶段日
2013.06.14
(86)PCT申请的申请数据
PCT/IB2011/003140 2011.12.16
(87)PCT申请的公布数据
WO2012/080834 EN 2012.06.21
(51)Int.Cl.权利要求书3页 说明书15页 附图4页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页 说明书15页 附图4页(10)申请公布号CN 103298785 A
*CN103298785A*
1.用于制备哌醋甲酯或其盐的方法，其包括：
在低于45℃的反应温度下在反应混合物中，使
(a)哌醋甲酸或其盐；和
(b)甲醇；
(c)在酸催化剂的存在下；
进行反应，以得到包含哌醋甲酯或其盐的产物混合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哌醋甲酸的盐是苏式盐酸哌醋甲酸。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述哌醋甲酯的盐是苏式盐酸哌醋甲酯。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是有机酸或无机酸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂选自：硫酸(H
2SO
4
)、磷
酸(H
3PO
4
)、氯化氢(HCl)和溴化氢(HBr)。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是氯化氢。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度低于43℃，优选低于42℃，并且更优选低于40℃。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约10℃至约45℃、或约10℃至约43℃、或约10℃至约42℃、或约10℃至约40℃。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约20℃至约45℃、或约20℃至约43℃、或约20℃至约42℃、或约20℃至约40℃、或约20℃至约30℃。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约30℃至约45℃、或约30℃至约43℃、或约30℃至约42℃、或约30℃至约40℃。

11.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约35℃至约45℃、或约35℃至约43℃、或约35℃至约42℃、或约35℃至约40℃。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶10至约1∶100摩尔当量，优选为约1∶10至约1∶55摩尔当量，并且更优选为约1∶10至约1∶38摩尔当量。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶20至约1∶100摩尔当量，优选为约1∶20至约1∶55摩尔当量，并且更优选为约1∶20至约1∶38摩尔当量。

14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶9至约1∶86摩尔当量，优选为约1∶9至约1∶47摩尔当量，并且更优选为约1∶17至约1∶33摩尔当量。

15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶1.1至约1∶9摩尔当量，优选为约1∶2至约1∶6摩尔当量。

16.根据权利要求1至12和14中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶0.1至约1∶8摩尔当量，优选为约1∶1.7至约1∶5.2摩尔当量。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括：
(d)在开始所述反应之后，添加式R2C(OR3)
3
的原酸酯，
其中：
R2是氢或烷基；并且
R3选自：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和芳烷基。

18.根据权利要求17所述的方法，其中R3是甲基。

19.根据权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述原酸酯是原甲酸三甲酯。

20.根据权利要求17至18中任一项所述的方法，其中所述原酸酯是原乙酸三甲酯。

21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在共溶剂的存在下发生。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述共溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和
烷烃。

直链或支链C
4-20
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述共溶剂选自：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。

24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐约95％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。

25.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐98％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。

26.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中在所述哌醋甲酸或其盐99％转化为所述哌醋甲酯或其盐之后添加所述原酸酯。

27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶1.1至约1∶10摩尔当量，优选为约1∶1.1至约1∶6摩尔当量，更优选为约1∶1.1至约1∶4摩尔当量，并且甚至更优选为约1∶1.1至约1∶2.5摩尔当量。

28.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶1.8至约1∶10摩尔当量，优选为约1∶1.8至约1∶6摩尔当量，更优选为约1∶1.8至约1∶4摩尔当量，并且甚至更优选为约1∶1.8至约1∶2.5摩尔当量。

29.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶0.1至约1∶9摩尔当量，优选为约1∶0.9至约1∶5摩尔当量。

30.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是HCl，并且其中HCl∶原酸酯之比为约1∶0.8至约1∶10摩尔当量。

31.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述酸催化剂是HCl，并且其中HCl∶原酸酯之比为约1∶0.8至约1∶2摩尔当量。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括从所述产物混合物中分离所述哌醋甲酯或其盐的步骤。

33.根据权利要求32所述的方法，其中通过以下来实施所述分离步骤：(i)通过冷却所述产物混合物；(ii)通过向所述产物混合物中添加溶剂，在所述溶剂中所述哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度；(iii)通过从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇；(iv)通过向所述产物混合物中添加晶种；或者(v)通过(i)至(iv)的任意组合。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述分离步骤包括向所述产物混合物中添加溶剂以使所述哌醋甲酯或其盐从溶液中沉淀出来，在所述溶剂中所述哌醋甲酯或其盐具有降低的溶解度。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和直
烷烃。

链或支链C
4-20
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述溶剂选自：乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、叔戊醇、环戊醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。

37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其还包括：从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇，同时添加所述溶剂。

38.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其还包括：在添加所述溶剂之前从所述产物混合物中除去至少一部分甲醇。

39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应温度为约15℃至约25℃，并且HCl浓度为约3M至约8M；或者所述反应温度为约20℃至约40℃，并且HCl浓度为约2M 至约6M；或者所述反应温度为约25℃至约35℃，并且HCl浓度为约2M至约6M；或者所述反应温度为约10℃至约30℃，并且HCl浓度为约3M至约10M；或者所述反应温度为约35℃至约45℃，并且HCl浓度为约1.3M至约5M；或者所述反应温度为约20℃至约30℃，并且HCl 浓度为约3M至约6M；或者所述反应温度为约30℃至约40℃，并且HCl浓度为约1.3M至约6M，并且优选为约2M至约6M。

盐酸哌醋甲酯的低温合成
背景技术
[0001] 技术领域
[0002] 本发明描述了用于制备盐酸哌醋甲酯(methylphenidatehydrochloride)的方法。

该方法涉及哌醋甲酸(ritalinic acid)与甲醇在低温下在酸催化剂的存在下的酯化作用。

该方法可任选地涉及添加原酸酯。

[0003] 相关技术
[0004] 哌醋甲酯(methylphenidate，MPD)和盐酸哌醋甲酯是广泛用于治疗患有注意缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder)之儿童的治疗剂。

哌醋甲酯包含两个手性碳原子，并且因此，哌醋甲酯的四种异构体可能如方案1所示。

早期的制剂包含全部四种异构体：d-苏式哌醋甲酯、l-苏式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯和l-赤式哌醋甲酯。

Markowitz，J.S.等，Pharmacotherapy23：1281-1299(2003)。

随后从制剂中除去赤式异构体，因为它们与不良作用相关。

[0005] 方案1
[0006]
[0007] 直至在2002年引入d-苏式盐酸哌醋甲酯(盐酸右哌甲酯，)，所有市售形式的哌醋甲酯才包含盐酸盐形式的d-苏式哌醋甲酯与l-苏式哌醋甲酯的50∶50外消旋混合物(和)。

在2007年，FDA 批准了包含外消旋dl-苏式哌醋甲酯的透皮贴剂
[0008] 注意缺陷多动障碍心理治疗作用以及不期望的升压(pressor)和厌食作用主要在于d-对映体。

Eckerman，D.A.等，Pharmacol.Biochem.Behav.40：875-880(1991)。

但是，鉴于近来对开发l-苏式-哌醋甲酯作为抗抑郁剂的努力，外消旋制剂的l-苏式-哌醋甲酯异构体可能不一定代表无作用组分。

Rouhi，A.M.，Chem.Eng.News81：56-61(2003)。

[0009] 哌醋甲酯主要通过脱酯作用代谢为失活代谢物哌醋甲酸(RA)。

约60％至81％的dl-苏式哌醋甲酯的经口剂量作为脱酯化代谢物dl-苏式哌醋甲酸排泄到尿中。

Patrick，K.S.，J.Med.Chem.24：1237-1240(1981)。

[0010] 用于制备苏式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺与赤式-α-苯基-2-哌啶乙酰胺的外消旋混合物(其作为制备苏式哌醋甲酯的原料)的合成方法描述于美国专利No.2,507,631、
2,838,519、2,957,880和5,936,091中；以及PCT国际专利专利申请公开No.WO01/27070中。

这些方法包括在使用苯乙腈于2-氯吡啶中进行氯的亲核取代时，使用氨基钠作为碱，
催化剂氢化来将吡啶环还原为哌啶环，以获得赤式富接着水解所形成的腈并且通过经PtO
2
集的α-苯基-2-哌啶乙酰胺，然后使其受到差向异构作用、水解作用和苏式哌醋甲酸的酯化作用。

或者，可以使用2-溴吡啶来代替2-氯吡啶。

Deutsch，H.M.等，J.Med.Chem.39：1201-1209(1996)。

[0011] 在文献中描述了若干用于制备哌醋甲酯的d-苏式对映体的方法。

酶拆分描述于美国专利No.5,733,756中。

重结晶/结晶方法以及酶拆分公开于PCT国际专利专利申请公开No.WO98/25902中。

[0012] 美国专利No.2,957,880描述了包括以下的顺序步骤：拆分相应赤式异构体的酰胺衍生物，转化为苏式异构体，接着将酰胺水解为相应的酸，并用甲醇酯化所得酸。

在美国专利No.6,242,464中，通过使用二芳酰基酒石酸(优选为二甲苯酰基酒石酸)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。

在美国专利No.6,121,453中，通过使用(-)-孟氧基乙酸(menthoxyacetic acid)拆分外消旋苏式哌醋甲酯来制备d-苏式对映体。

[0013] Prashad，M.等，Tetrahedron：Asymmetry9：2133-2136(1998)描述了在45℃至50℃下，用氯化氢气体使甲醇中的哌醋甲酸酯化16小时。

用氯化氢气体处理游离碱，接着结晶，以16％的产率得到d-苏式盐酸哌醋甲酯。

[0014] Prashad，M.等，.Chem.64：1750-1753(1999)描述了在50℃下，通过添加氯化氢气体来使甲醇中的经叔丁氧羰基保护的d-苏式哌醋甲酸酯化15小时。

在该反应中，以70％的产率获得d-苏式盐酸哌醋甲酯。

[0015] 美国专利申请公开No.2005/0171155描述了在回流下，在约20摩尔当量的用氯化氢气体饱和的甲醇中酯化dl-哌醋甲酸。

在该反应中，以37％的产率获得dl-苏式盐酸哌醋甲酯。

[0016] 美国专利申请公开No.2006/0135777描述了在两步放热过程中，通过甲苯和二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯作为催化剂，用甲醇来酯化d-苏式盐酸哌醋甲酸。

纯化粗产物从而以73％的产率得到期望的d-苏式盐酸哌醋甲酯。

[0017] 美国专利申请公开No.2010/0179327描述了氨基酸酯(例如哌醋甲酯)的制备。

该参考文献描述了在回流下通过加热(温度高于60℃)使苏式-α-苯基-α-(2-哌啶基)乙酸、氯化氢的甲醇溶液和原乙酸三甲酯反应形成哌醋甲酯。

报道了91.7％至98.5％的转化率和42.2％至95.0％的产率。

[0018] 存在对于将哌醋甲酸酯化为盐酸哌醋甲酯的更实用并且更经济之方法的需要。

[0019] 发明概述
[0020] 在一个实施方案中，本发明提供了用于制备哌醋甲酯或其盐的方法，其包括：[0021] 在低于45℃的反应温度下，在反应混合物中，使：
[0022] (a)哌醋甲酸或其盐；和
[0023] (b)甲醇；
[0024] (c)在酸催化剂的存在下；
[0025] 进行反应，以获得包含哌醋甲酯或其盐的产物混合物。

[0026] 在一个实施方案中，所述哌醋甲酸的盐是苏式盐酸哌醋甲酸。

[0027] 在一个实施方案中，所述哌醋甲酯的盐是苏式盐酸哌醋甲酯。

[0028] 在一个实施方案中，所述酸催化剂是氯化氢。

[0029] 在一个实施方案中，反应温度低于45℃，优选地低于43℃，更优选地低于42℃，并且最优选地低于40℃。

在另一个实施方案中，反应温度在以下范围内：约10℃至约45℃、或约10℃至约43℃、或约10℃至约42℃、或约10℃至约40℃、或约20℃至约45℃、或约20℃至约43℃、或约20℃至约42℃、或约20℃至约40℃、或约20℃至约30℃、或约30℃至约45℃、或约30℃至约43℃、或约30℃至约42℃、或约30℃至约40℃、或约35℃至约45℃、或约35℃至约43℃、或约35℃至约42℃、或约35℃至约40℃。

[0030] 在一个实施方案中，哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶10至约1∶100摩尔当量。

在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶甲醇之比为约1∶9至约1∶86摩尔当量。

[0031] 在一个实施方案中，哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶1.1至约1∶9摩尔当量。

在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶酸催化剂之比为约1∶0.1至约1∶8摩尔当量。

[0032] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于根据上述反应制备哌醋甲酯或其盐的方法，其还包括：
[0033] (d)在开始反应之后，添加式R2C(OR3)3的原酸酯，
[0034] 其中
[0035] R2是氢或烷基；并且
[0036] R3选自：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和芳烷基。

[0037] 在一个实施方案中，R3是烷基，优选为甲基。

[0038] 在一个实施方案中，所述原酸酯是原甲酸三甲酯。

在另一个实施方案中，所述原酸酯是原乙酸三甲酯。

[0039] 在一个实施方案中，该方法还包括：包括在化学上不干扰反应混合物中之反应的共溶剂。

在某些实施方案中，所述共溶剂选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如
C
4-20直链或支链烷烃，优选为C
5-10
直链或支链烷烃。

在某些实施方案中，所述共溶剂选自：
醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、庚烷及其混合物。

[0040] 在一个实施方案中，在哌醋甲酸或其盐的约95％、或约98％、或约99％转化为哌醋甲酯或其盐之后添加原酸酯。

[0041] 在一个实施方案中，哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶1.1至约1∶10摩尔当量，并且优选为约1∶1.1至约1∶6摩尔当量。

[0042] 在另一个实施方案中，盐酸哌醋甲酸∶原酸酯之比为约1∶0.1至约1∶9摩尔当量，并且优选为约1∶0.9至约1∶5摩尔当量。

[0043] 在另一个实施方案中，在添加原酸酯之后对该批次进行精过滤(polishfiltration)。

[0044] 在另一个实施方案中，如上所述用于制备哌醋甲酯或其盐的方法还包括从产物混合物中分离所述哌醋甲酯或其盐。

可以使用标准技术来分离所述哌醋甲酯或其盐以使哌醋甲酯或其盐从溶液中沉淀出来，例如：(i)通过冷却产物混合物；(ii)通过向产物混合物中添加溶剂，其中哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度；(iii)通过从产物混合物中除
去至少一部分甲醇或甲醇共溶剂混合物；(iv)通过向产物混合物中添加晶种；或者(v)通过(i)至(iv)的任意组合。

[0045] 在一个实施方案中，通过向反应混合物中添加溶剂(即，反溶剂(anti-solvent))来实施所述分离步骤，在所述溶剂中哌醋甲酯或哌醋甲酯盐具有降低的溶解度，所述溶剂
选自：醋酸酯、酮、醚、芳香族溶剂和高级烷烃，例如C
4-20直链或支链烷烃，优选为C
5-10
直链
或支链烷烃。

这样的溶剂的非限制性实例可选自：乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔戊醇、环戊醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、丁醚、环戊基甲基醚、苯甲醚、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷及其混合物。

[0046] 在另一个实施方案中，通过除去存在于产物混合物中的至少一部分反应溶剂(例如，含或不含共溶剂的甲醇)同时添加前述溶剂来实施所述分离步骤。

[0047] 在另一个实施方案中，通过在添加前述溶剂之前除去至少一部分反应溶剂(例如，含或不含共溶剂的甲醇)来实施所述分离步骤。

附图说明
[0048] 图1提供了在25℃、40℃和60℃下72小时后，1.57M和3.13M氯化氢之甲醇溶液中的水的重量百分比。

[0049] 图2是在40℃哌醋甲酸的酯化作用与在60℃哌醋甲酸的酯化作用相比较的图示分析。

[0050] 图3是(a)在40℃下和(b)在60℃下当在反应开始时添加原甲酸三甲酯时哌醋甲酸(RA)酯化为哌醋甲酯(MPD)的图示分析。

[0051] 发明详述
[0052] 本发明提供了用于在酸催化剂的存在下将哌醋甲酸与甲醇酯化的方法。

发现在酯化反应中低温的使用在稳定的反应混合物中提供出乎意料的高转化率和产率。

在较长的一段时间中(即，50小时或更久)，稳定的反应混合物未显示出变回哌醋甲酸的显著的水解。

[0053] 术语“低温”指低于45℃、优选地低于43℃、更优选地低于42℃、并且最优选地低于40℃的温度。

术语“低温”还可以指在以下范围内的温度：约10℃至约45℃，优选地约10℃至约43℃，更优选地约10℃至约42℃，甚至更优选地约10℃至约40℃；或者约20℃至约45℃，优选地约20℃至约43℃，甚至更优选地约20℃至约42℃，甚至更优选地约20℃至约40℃，并且最优选地约20℃至约30℃；或者约30℃至约45℃，优选地约30℃至约43℃，更优选地约30℃至约42℃，甚至更优选地约30℃至约40℃；或者约35℃至约45℃，优选地约35℃至约43℃，更优选地约35℃至约42℃，甚至更优选地约35℃至约40℃。

本发明方法在该温度范围内实施，与通常在回流(温度大于60℃)或在接近回流的温度(约50℃至约60℃)下进行的已知酯化过程相比，该温度是“低”的。

[0054] 本文所使用的术语“约”意为给定数字加或减1％至10％。

[0055] 本文所使用的术语“盐”意为涵盖所公开化合物的所有盐。

盐的实例包括无机盐和有机盐。

例如，盐包括但不限于酸盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋氧乙基(axetil)盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸(camsylic)盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸
盐、乙二磺酸(edisylic)盐、丙酸酯月桂硫酸(estolic)盐、乙磺酸(esylic)盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸(gluceptic)盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸(glycolylarsanilic)盐、环己磺酸(hexamic)盐、己基间苯二酸(hexylresorcinoic)盐、海巴明(hydrabamic)盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸(muconic)盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。

在一个优选实施方案中，盐是盐酸盐。

[0056] 本文所使用的术语“可药用盐”指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐，每一种这样的盐均保留母体化合物的活性，对其所施用的对象以及在其施用的情况下不赋予任何有害的或非期望的作用，或者在药学中所述盐被认作在作为药物剂型的一部分施用于人时是安全且有效的盐。

可药用盐包括但不限于酸的盐例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋氧乙基盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基氨苯胂酸盐、环己磺酸盐、己基间苯二酸盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲磺酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。

在一个优选实施方案中，可药用盐是盐酸盐。

[0057] 本文所使用的术语“烷基”指直链和支链二者的C1-C10烷基，优选为C1-C4烷基。

典
型的C
1-C
10
烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、
新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、2-乙基己基、1，4-二甲基戊基、辛基、壬基和癸基。

在一个优选实施方案中，烷基是甲基。

[0058] 本文所使用的术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基取代基，其中一个或更多个氢原子被卤素取代。

典型的卤代烷基包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和1，1，1-三氟乙基等。

[0059] 本文所使用的术语“环烷基”指饱和的环烷基，其包含3至10、优选为3至8、并且最优选为3至6个碳原子。

环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

[0060] 本文所使用的术语“芳基”指单环、双环或三环芳基，其在环部分中包含6至14个碳。

典型的芳基包括苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、3-氨基-萘基、2-甲基-3-氨基-萘基、6氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。

[0061] 本文所使用的术语“芳烷基”指直链和支链二者的具有取代氢原子之芳基取代基
的C
1-C
8
烷基，例如苄基、苯基乙基或2-萘基甲基。

[0062] 除非特别指明，否则提及“哌醋甲酸”和“哌醋甲酯”分别包括每种化合物的全部四种光学异构体。

当考虑特定异构体时，异构体被具体指明，例如，d-苏式哌醋甲酯或l-苏式哌醋甲酯。

可以将组合的苏式异构体简单地表示为“苏式”或“dl-苏式”哌醋甲酸或“dl-苏式”哌醋甲酯。

[0063] 在多个实施方案中，本发明的方法包括使哌醋甲酸或其盐与甲醇(含或不含共溶剂)在酸催化剂的存在下反应。

在一个优选实施方案中，甲醇是干燥甲醇或无水甲醇，优选地水含量按重量计低于5％，优选地按重量计低于1％，优选地按重量计低于0.5％，更优选地按重量计低于0.2％，并且甚至更优选地按重量计低于0.1％。

[0064] 方案2
[0065]
[0066] 方案3
[0067]
[0068] 在方案2和方案3中分别举例说明了dl-苏式哌醋甲酸和d-苏式哌醋甲酸的酯化作用。

第一步，质子传递在酸性反应条件下非常迅速地发生，不可逆。

第二步，用甲醇的酯化发生在每当量形成的酯形成1当量的水的情况下。

酯化反应是可逆的，并且在限定条件下，反应将达到平衡。

例如通过提高甲醇浓度和/或从反应混合物中除去水，平衡将朝向产物移动。

但是，在反应期间提高水浓度将导致平衡朝向原料移动回去并且引起部分酯水解。

由于水将使平衡朝向原料移动，所以优选使用无水的甲醇中氯化氢进行反应。

但是，无水氯化氢与甲醇反应并形成氯甲烷和水。

该氯化氢分解的速率主要取决于反应温度并且在较小程度上取决于氯化氢浓度；在较高温度下，分解速率升高并且水更快地形成。

因此，在较高温度下进行的酯化反应将导致平衡朝向原料移动(由于由氯化氢分解而形成的另外的水)，并且因此将最终随时间导致与在较低温度下进行的反应相比哌醋甲酸向哌醋甲酯的较低转化率。

[0069] 在反应中通常使用过量的甲醇。

在一个实施方案中，可以以在以下范围内的哌醋甲酸∶甲醇之比一起添加哌醋甲酸和甲醇：约1∶10至约1∶100摩尔当量，优选地约1∶10至约1∶55摩尔当量，并且更优选地约1∶10至约1∶38摩尔当量。

另一些优选实施方案使用在以下范围内的哌醋甲酸∶甲醇之比：约1∶20至约1∶100摩尔当量，优选地约1∶20至约1∶55摩尔当量，并且更优选地约1∶20至约1∶38摩尔当量。

在。