一种连续化制备苯达松的方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010099286.9
(22)申请日 2020.02.18
(71)申请人 浙江工业大学
地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路
18号
(72)发明人 余志群　林金毅　苏为科　
(74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通
合伙) 33213
代理人 周红芳
(51)Int.Cl.
C07D 285/16(2006.01)
(54)发明名称
一种连续化制备苯达松的方法
(57)摘要
本发明公开了一种连续化制备苯达松的方
法，它包括如下步骤：异丙胺与缚酸剂溶解于溶
剂中作为物料A，甲醇钠的甲醇溶液作为物料F，
物料A和氯磺酸输送至管式反应器R1进行磺酰化
反应，得到的异丙胺基磺酸与邻氨基苯甲酸甲酯
进行混合后再与BTC输送至管式反应器R2发生氯
化-磺酰化反应，得到中间体邻异丙氨基磺酰胺
基苯甲酸甲酯的反应液，再和物料F进入管式反
应器R3发生环合反应，低温加入无机酸酸化，得
到苯达松成品。

本发明通过采用采用BTC进行氯
化-磺酰化反应，避免了因三氯氧磷易挥发、易水
解产生酸腐蚀设备等问题，能保证全过程连续、
可控、原料在线量少，安全性高，且容易实现密闭
化、连续化、自动化生产，后处理简单，适用于大
规模工业生产。

权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 111269198 A 2020.06.12
C N 111269198
A
1.一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)先将异丙胺与缚酸剂溶解于溶剂中作为物料A，氯磺酸作为物料B，邻氨基苯甲酸甲酯作为物料C，BTC作为物料D，甲醇钠作为物料F；
2)将物料A和物料B分别通过输液泵P1、输液泵P2输送至管式反应器R1进行磺酰化反应，得到异丙胺基磺酸，异丙胺基磺酸与由输液泵P3输送的物料C进行混合得到混合液；
3)将步骤2)的混合液与输液泵P4输送的物料D输送至管式反应器R2进行氯化-磺酰化反应，得到中间体邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯反应液，作为物料E备用；
4)将步骤3)得到的物料E和物料F分别通过输液泵P5、输液泵P6输送至管式反应器R3进行环合反应，得到苯达松盐溶液，低温加入无机酸酸化，抽滤得到苯达松成品。

2.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤1)中的溶剂为二氯乙烷或甲苯，缚酸剂为三乙胺、三丙胺、三正丁胺、吡啶或N，N -二异丙基乙胺。

3.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤1)中的邻氨基苯甲酸甲酯、氯磺酸、异丙胺、BTC的进料摩尔流量比为1：1.05～1.65：1.15～1.75：0.6～
1.5。

4.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤2)中的管式反应器R1的内侧温度为-15～30℃，所述的管式反应器R1内物料停留时间通过设置泵流速控制为0.4～4.5min。

5.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤3)中的管式反应器R2的内侧温度为25～80℃，所述的管式反应器R2内物料停留时间通过设置泵流速控制为3～35min。

6.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯和甲醇钠的摩尔流量比为1:1.1～1.6。

7.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的管式反应器R3的内侧温度为30～75℃，所述的管式反应器R3内物料停留时间通过设置泵流速控制为10～55min。

8.根据权利要求1所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的低温酸化苯达松盐溶液的温度为-5～25℃，无机酸为盐酸或硫酸。

权　利　要　求　书1/1页CN 111269198 A
一种连续化制备苯达松的方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种连续化制备苯达松的方法。

背景技术
[0002]苯达松，1966年由德国BASF公司研制成功，是一种具有高效、低毒性、低残留、杀草谱广、选择性强等特点的除草剂。

目前，苯达松在世界范围上用量较大，有良好的应用前景和研究价值。

[0003]文献报道的苯达松合成路线主要三种：(1)邻氨基苯甲酸甲酯路线：先以异丙氨基磺酰氯和邻氨基苯甲酸甲酯反应，然后再用甲醇钠关环得到苯达松(DE3428837)，早期曾用此方法生产。

(2)靓红酸酐路线：靓红酸酐和异丙胺反应得到邻氨基苯甲酰异丙胺，再在2-甲基吡啶存在下，用三氧化硫氯磺酸进行磺化，然后在三氯氧磷作用下进行环合得到苯达松(DE2710382，CN1063668)。

(3)异丙胺基磺酸-邻氨基苯甲酸甲酯法：由异丙胺、氯磺酸生成异丙胺基磺酸，然后再和邻氨基苯甲酸甲酯、三氯氧磷在缚酸剂存在下反应生成中间体邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯，然后中间体再与甲醇钠反应，酸化后即可得产物苯达松。

(牛立中.除草剂苯达松的合成工艺研究[D].黑龙江大学,2009.)
[0004]路线一使用异丙氨基磺酰氯，原料不易得且操作复杂；路线二中间体N-异丙基邻氨基苯甲酰胺不容易进一步精制，存在杂质邻氨基苯甲酸，且后续的精制过程中不容易去除这些杂质，催化磺化剂不理想。

两条路线收率不高、产品纯度过低，且该反应第一步分子利用率较低，废水排放量大，环保压力大。

路线三能够较大程度地提高收率，提高原子利用率，简化操作程序。

但路线三存在以下问题，反应过程使用原料异丙胺进行反应，异丙胺沸点较低，仅为33-34℃，且磺酰化反应中放热剧烈，容易导致冲料；其次，氯化-磺酰化过程中使用三氯氧磷作为氯化试剂，易挥发、易水解对仪器设备腐蚀严重；关环反应中，反应速度慢，经济效益低。

发明内容
[0005]为解决现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种连续化制备苯达松的方法，它采用连续化管式反应器连续化制备苯达松。

[0006]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于包括以下步骤：
[0007]1)先将异丙胺与缚酸剂溶解于溶剂中作为物料A，氯磺酸作为物料B，邻氨基苯甲酸甲酯作为物料C，BTC作为物料D，甲醇钠作为物料F；
[0008]2)将物料A和物料B分别通过输液泵P1、输液泵P2输送至管式反应器R1进行磺酰化反应，得到异丙胺基磺酸，异丙胺基磺酸与由输液泵P3输送的物料C进行混合得到混合液；[0009]3)将步骤2)的混合液与输液泵P4输送的物料D输送至管式反应器R2进行氯化-磺酰化反应，得到中间体邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯反应液，作为物料E备用；
[0010]4)将步骤3)得到的物料E和物料F分别通过输液泵P5、输液泵P6输送至管式反应器R3进行环合反应，得到苯达松盐溶液，低温加入无机酸酸化，抽滤得到苯达松成品；
[0011]本发明的BTC结构式如下所示：
[0012]
[0013]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤1)中的溶剂为二氯乙烷或甲苯，缚酸剂为三乙胺、三丙胺、三正丁胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺。

[0014]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤1)中的邻氨基苯甲酸甲酯、氯磺酸、异丙胺、BTC的进料摩尔流量比为1：1.05～1.65：1.15～1.75：0.6～1.5。

[0015]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤2)中的管式反应器R1的内侧温度为-15～30℃，所述的管式反应器R1内物料停留时间通过设置泵流速控制为0.4～4.5min。

[0016]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤3)中的管式反应器R2的内侧温度为25～80℃，所述的管式反应器R2内物料停留时间通过设置泵流速控制为3～35min。

[0017]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯和甲醇钠的摩尔流量比为1:1.1～1.6。

[0018]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的管式反应器R3的内侧温度为30～75℃，所述的管式反应器R3内物料停留时间通过设置泵流速控制为10～55min。

[0019]所述的一种连续化制备苯达松的方法，其特征在于步骤4)中的低温酸化苯达松盐溶液的温度为-5～25℃，无机酸为盐酸或硫酸。

[0020]通过采用上述方法，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0021]1)本发明通过采用输液泵连续送料，进入管式反应器反应，实现过程连续、可控、在线量少，能容易实现密闭化、连续化、自动化生产，其安全性高；
[0022]2)本发明通过采用固体光气BTC作为氯化-磺酰化反应的氯源，其形态为固体，稳定性较强，保存运输便捷，避免了因三氯氧磷易挥发、易水解产生酸腐蚀设备等问题，后处理简单，适用于大规模工业生产；
[0023]3)本发明通过在管式反应器中反应，传质传热效果好，各反应物质快速充分的接触，将整条工艺周期缩短至20-90min，提高生产效率，将收率提高了15个百分点，也提高了产品纯度。

附图说明
[0024]图1为本发明的第一反应流程图；
[0025]图2为本发明的第二反应流程图。

[0026]图中：P1、P2、P3、P4、P5、P6均为输液泵，R1、R2、R3均为管式反应器。

具体实施方式
[0027]为了使本发明的技术方案和优点更加清晰，下面将对本发明做进一步具体的描述。

[0028]对比实施例
[0029]称量异丙胺5g、三乙胺36.5g、二氯乙烷100g，于500ml三口烧瓶中混溶，将三口烧瓶置于低温循环液中，在三口烧瓶中安装好机械搅拌、温度计，称量氯磺酸8.75g，置于恒压滴液漏斗中，待三口烧瓶内温低于-5℃时，缓慢滴加氯磺酸，保证三口烧瓶的内温低于0℃，滴加完成后，0℃恒温反应120min；称量邻氨基苯甲酸甲酯9g，滴加入三口烧瓶中，搅拌30min后，再称量BTC 6.25g和50g二氯乙烷混溶，调整三口烧瓶内温度为40℃，将BTC的二氯乙烷溶液缓慢滴加到烧瓶中，40℃保温120min后，加入蒸馏水50ml，搅拌20min，分液取二氯乙烷层，旋干溶剂二氯乙烷，即得产物中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯13.38g，收率为83.3％，含量为91.8％。

将称量邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯13.4g溶于甲醇60g，倒入至250ml三口烧瓶，加热至55℃，称量20％甲醇钠15.95g，倒入物料三口烧瓶中，磁力搅拌，保温120min后，旋干溶剂得白色固体，再用溶水溶解固体，然后在低温条件下用无机盐酸化，抽滤后干燥得到固体苯达松成品9.52g，收率为80.7％，含量为91.3％。

[0030]实施例1
[0031]如图1和图2所示，将异丙胺22g和缚酸剂三乙胺145g与溶剂二氯乙烷200g混溶作为物料A，氯磺酸38.2g作为物料B，邻氨基苯甲酸甲酯45g作为物料C，BTC53.06 g和溶剂二氯乙烷250g混溶作为物料D，物料A和物料B分别通过输液泵P1、输液泵P2输送进入管式反应器R1，通过水浴控制管式反应器R1温度为0℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为0.4min，在管式反应器R1进行磺酰化反应，生成异丙胺基磺酸，然后异丙胺基磺酸与由输液泵P3输送的物料C进行混合，混合物料再与输液泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R2，通过水浴控制管式反应器R2温度为40℃，经过3min停留时间进行氯化-磺酰化反应，通过泵控制流量使邻氨基苯甲酸甲酯、氯磺酸、异丙胺、三光气的进料摩尔流量比为1：1.1：1.25：0.6，反应液流入装有100ml水的接收釜，将接收釜中混合液分液，取二氯乙烷层，旋干溶剂二氯乙烷，即得产物中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯73.85g，收率为91％，含量为92％。

中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯73.85g溶于甲醇250g作为物料E，20％甲醇钠80.22g作为物料F，物料E和物料F分别通过液泵P5、输液泵P6输送进入管式反应器R3，通过水浴控制管式反应器R3温度为50℃，经过10min停留时间进行环合反应，通过泵控制流量使邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯和甲醇钠的进料摩尔流量比为1:1.1。

然后在低温条件下用无机盐酸化，抽滤后干燥得到固体苯达松成品57.4g，收率为88.1％，含量为98％。

[0032]实施例2
[0033]如图1和图2所示，将异丙胺24.66g和缚酸剂三乙胺145g与溶剂二氯乙烷200g混溶作为物料A，氯磺酸45.14g作为物料B，邻氨基苯甲酸甲酯45g作为物料C，BTC88.43 g和溶剂二氯乙烷250g混溶作为物料D，物料A和物料B分别通过输液泵P1、输液泵P2输送进入管式反应器R1，通过水浴控制管式反应器R1温度为15℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为1.0min，在管式反应器R1进行磺酰化反应，生成异丙胺基磺酸，然后异丙胺基磺酸与由输液泵P3输送的物料C进行混合，混合物料再与输液泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R2，通过水浴控制管式反应器R2温度为55℃，经过10min停留时间进行氯化-磺酰化反应，通过泵控制流量使邻氨基苯甲酸甲酯、氯磺酸、异丙胺、三光气的进料摩尔流量比为1：1.3：1.4：1，反应液流入装有100ml水的接收釜，将接收釜中混合液分液，取二氯乙烷层，旋干溶剂二氯乙烷，即得产物中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯77.9g，收率为
96％，含量为97％。

中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯74.6g溶于甲醇250g作为物料E，甲醇钠105.88g作为物料F，物料E和物料F分别通过液泵P5、输液泵P6输送进入管式反应器R3，通过水浴控制管式反应器R3温度为60℃，经过17min停留时间进行环合反应，通过泵控制流量使邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯和甲醇钠的进料摩尔流量比为1:1.4。

然后在低温条件下用无机盐酸化，抽滤得到固体苯达松成品65.78g，收率为95.7％，含量为99％。

[0034]实施例3
[0035]如图1和图2所示，将异丙胺29.95g和缚酸剂三乙胺145g与溶剂二氯乙烷200g混溶作为物料A，氯磺酸55.56g作为物料B，邻氨基苯甲酸甲酯45g作为物料C，BTC123.8 g和溶剂二氯乙烷250g混溶作为物料D，物料A和物料B分别通过输液泵P1、输液泵P2输送进入管式反应器R1，通过水浴控制管式反应器R1温度为30℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为1.5min，在管式反应器R1进行磺酰化反应，生成异丙胺基磺酸，然后异丙胺基磺酸与由输液泵P3输送的物料C进行混合，混合物料再与输液泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R2，通过水浴控制管式反应器R2温度为75℃，经过15min停留时间进行氯化-磺酰化反应，通过泵控制流量使邻氨基苯甲酸甲酯、氯磺酸、异丙胺、三光气的进料摩尔流量比为1：1.6：1.7：1.4，反应液流入装有100ml水的接收釜，将接收釜中混合液分液，取二氯乙烷层，旋干溶剂二氯乙烷，即得产物中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯80.34g，收率为99％，含量为98％。

中间产物邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯76.8g溶于甲醇250g作为物料E，甲醇钠127.49g作为物料F，物料E和物料F分别通过液泵P5、输液泵P6输送进入管式反应器R3，通过水浴控制管式反应器R3温度为75℃，经过25min停留时间进行环合反应，通过泵控制流量使邻异丙氨基磺酰胺基苯甲酸甲酯和甲醇钠的进料摩尔流量比为1:1.6。

然后在低温条件下用无机盐酸化，抽滤得到固体苯达松成品65.77g，收率为92.78％，含量为99％。

[0036]本发明限定方法所得到的产品其收率和含量大大高于现有方法。

上述为本发明的优选实施方式，但本发明不限于上述数据，对于本领域普通技术人员，在不背离本发明的实质精神和范围下，对本发明的技术方案进行一些合理的变化，也属于本发明的保护范围。

图1
图2。