一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610284733.1
(22)申请日 2016.04.29
(71)申请人 济南康和医药科技有限公司
地址 250101 山东省济南市高新区颖秀路
2766号8层801房间
(72)发明人 张颖　杨春芬　李鹏　赫红　
曲延伟　
(51)Int.Cl.
A61K 9/107(2006.01)
A61K 47/24(2006.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)
A61K 36/63(2006.01)
A61P 3/02(2006.01)
(54)发明名称
一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液及其制
备方法
(57)摘要
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种含橄
榄油的长链脂肪乳注射液及其制备方法。

该脂肪
乳是包括由橄榄油、大豆油、乳化剂组成的油相，
注射用水、甘油组成的水相，油酸稳定剂，pH调节
剂及脂溶性抗氧剂；该脂肪乳注射液由水相和油
相以超声乳化的方法制备而成，其平均粒径在
280±20nm左右。

本发明很好的解决了脂肪乳粒
径分布不均及漂油的问题，大大降低了乳剂中氧
气残留量及油相组分的氧化程度，增加脂肪乳注
射液的长期稳定性，减少病人不良反应，增加用
药安全性。

权利要求书2页 说明书11页CN 105832667 A 2016.08.10
C N 105832667
A
1.一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于，每1000ml所述注射液液包括如下重量的组分：
所述乳化剂为蛋黄卵磷脂和普朗尼克F-68，两者的重量比为：3～6:1。

2.根据权利要求1所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于，所述的乳化剂中蛋黄卵磷脂和普朗尼克F-68重量比优选为：4.5:1。

3.根据权利要求1所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于，所述的抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸醋酸酯中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、苹果酸钠中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于，所述长链脂肪乳的制备方法为：
①水相的制备：称取处方量甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加pH调节剂调节水相pH 值后，将其放置于水浴中充氮气保温，备用；
②油相的制备：称取处方量橄榄油、大豆油、油酸、乳化剂、抗氧剂加入烧杯中，高速剪切，随后将其放置于水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
③在水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；
④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，得中间品；
⑤将所得中间品经微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约3-10min后，灌装、充氮、轧盖，灭菌即得成品；
所述的步骤①～③水浴温度为60-80℃；
所述的步骤②高速剪切的时间为5-15min；
所述的步骤④超声波乳化法，其乳化时间为20-45min；超声频率为15～30KHz；
所述的步骤⑤中微孔滤膜的规格为0.8～3μm。

6.根据权利要求5所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于：制备方法中，
所述的步骤①～③水浴温度优选为70℃；
所述的步骤②高速剪切的时间优选为10min；
所述的步骤④超声波乳化法，其乳化时间优选为30min；超声频率优选为25KHz；
所述的步骤⑤中微孔滤膜的规格优选为1μm。

7.根据权利要求5所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于：步骤②中所述的抗氧剂与油相混合后一起高速剪切。

8.根据权利要求5所述的一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其特征在于：步骤⑤所述的充氮气方式为液面下充氮。

一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属药物制剂领域，特别涉及一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术
[0002]长链脂肪乳注射液(OO)1996年首先在欧洲上市，后在葡萄牙、德国、澳大利亚、英国、以色列、加拿大等国家相继上市，2006年在我国获得进口批准，商品名为“(克凌诺)”。

该脂肪乳注射液是以橄榄油与大豆油以一定比例混合而成，提供人体必需脂肪酸，作为肠外营养支持的重要组成部分，是重要的能量来源。

[0003]关于长链脂肪乳注射液，CN103690478公开了一种含橄榄油长链脂肪乳注射液及其制备方法，具体为将油相组分搅拌混匀，与水相搅拌形成初乳后，经均质得到药液，灌装，密封后经灭菌得到成品；在该技术中采用30-60℃温度及搅拌的方式制备油相，并以搅拌的方式得到初乳，经本发明技术人员试验发现，①油相制备过程中采用30-60℃的温度，卵磷脂较难溶解；另外采用搅拌的方式制备初乳，搅拌的力度不够，导致后期初乳稳定性差，成品漂油现象明显、长期稳定性较差，用药安全性不能得到充分的保证；②该处方中油相组分易氧化，成品氧化杂质高，用药安全性低；CN104739764A公开了一种脂肪乳注射液及其制备方法，该方法中将油相与水相经高压均质后得到乳液，该技术的高压均质需在不同配液灌中进行，不利于充氮操作的进行，成品氧化杂质高，另一方面该方法制备的乳剂成品有漂油现象，长期放置稳定性差，用药安全性低。

发明内容
[0004]针对现有技术的不足，本发明提出一种含橄榄油的长链脂肪乳注射液及其制备方法，本发明所采用的技术方案为：
[0005]每1000ml该含橄榄油的长链脂肪乳注射液包括如下重量的组分：
[0006]
[0007]
[0008]上述乳化剂为蛋黄卵磷脂与普朗尼克F-68的混合乳化剂，两者的重量比为3～6: 1，优选为4.5:1。

[0009]抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸醋酸酯中的一种或两种；
[0010]pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、苹果酸钠中的一种或几种；
[0011]本发明提供了一种含橄榄油的长链脂肪乳的制备方法，其具体制备方法为：[0012]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加pH调节剂调节水相的pH值，将其放置于水浴中充氮气保温，备用；
[0013]②油相的制备:称取处方量的橄榄油、大豆油、油酸、乳化剂、抗氧剂放入烧杯中，高速剪切，随后将其放置于水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0014]③在水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0015]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，得中间品；[0016]⑤将所得中间品经微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约3-10min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0017]步骤①～③中水浴温度为60-80℃，优选为70℃；
[0018]步骤②中高速剪切的时间为5-15min，优选为10min；
[0019]步骤④中超声波乳化法，其乳化时间为20-45min，优选为30min；超声频率为15～30KHz，优选为25KHz；
[0020]步骤⑤中微孔滤膜的规格为0.8～3μm，优选为1μm。

[0021]步骤②中的抗氧剂与油相混合后一起高速剪切；
[0022]步骤⑤中的充氮气方式为液面下充氮；
[0023]本发明的有益效果如下：
[0024](1)本发明含橄榄油的长链脂肪乳注射液，其组分中①以油酸作为油水界面的稳定剂，使用该比例重量份的油酸可有效在油水界面起到稳定剂作用，所制备的乳剂稳定性好，无漂油现象，用药安全性高；②采用蛋黄卵磷脂与普朗尼克F68作为乳化剂，解决了单独使用蛋黄卵磷脂乳化效果较差，成品易产生严重漂油的问题；③使用抗坏血酸棕榈酸酯或抗坏血酸醋酸酯作为抗氧剂，并将其与油相组分混合之后再制备油相，解决了该脂肪乳在制备过程及长期放置过程中油性成分易氧化产生氧化杂质的问题。

[0025](2)该脂肪乳的制备方法中①采用全程氮气流保护及灌装后液面下充氮气的方式以降低油相成分配液过程中的氧化程度，并有效除去乳剂中及液面上的残留氧气：经检测，采用此方式充氮气，成品的残氧量可达到2.5％以下；制备过程中以氮气进行保护，有效控制了成品的氧化程度，其长期稳定性优良，用药安全性有效增加；②采用超声乳化的方法制备该乳剂，一方面整个操作过程在同一配液罐中进行，方便充氮 气保护；另一方面与高压均质法比较，该法所制备的乳剂成品无漂油现象，长期放置无分层，用药安全性高；③采用过滤后继续超声的措施，可有效控制乳剂的粒子粒径在合适的范围内，减少因过滤挤压造成的粒子合并，粒径增大的问题。

具体实施方式
[0026]下面结合实施例和对比例对本发明进行详细的描述，以下实施例均是对本发明的一种详细说明而非是对本发明的限制。

[0027]实施例1
[0028](1)处方
[0029]
[0030](2)制备工艺
[0031]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0032]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0033]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0034]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0035]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0036]实施例2
[0037](1)处方
[0038]
[0039](2)制备工艺
[0040]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠、盐酸调节水相的pH值，将其放置于60℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0041]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于60℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0042]③在60℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0043]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为20min；超声频率为15KHz，得中间品；
[0044]⑤将所得中间品经0.8μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约3min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0045]实施例3
[0046](1)处方
[0047]
[0048]
[0049](2)制备工艺
[0050]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加枸橼酸钠、苹果酸钠调节水相的pH值，将其放置于80℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0051]②将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸醋酸酯放入烧杯中，高速剪切15min，随后将其放置于80℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0052]③在80℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0053]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为45min；超声频率为30KHz，得中间品；
[0054]⑤将所得中间品经3μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约10min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0055]对比例1(不加抗氧剂)
[0056](1)处方
[0057]
[0058](2)制备工艺
[0059]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0060]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68放入烧杯中， 高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0061]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0062]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0063]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌
[0064]即得成品。

[0065]对比例2(步骤③中抗氧剂加入顺序改变)
[0066](1)处方
[0067]
[0068](2)制备工艺
[0069]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0070]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0071]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳，将抗坏血酸棕榈酸酯加人其中；
[0072]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0073]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0074]对比例3(油酸用量不同)
[0075](1)处方
[0076]
[0077](2)制备工艺
[0078]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0079]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0080]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0081]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0082]④将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0083]对比例4(未使用普朗尼克F68)
[0084](1)处方
[0085]
[0086]
[0087](2)制备工艺
[0088]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0089]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0090]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0091]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0092]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0093]对比例5(步骤④中采用高压均质法制备乳剂)
[0094](1)处方
[0095]
[0096](2)制备工艺
[0097]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0098]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克
F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0099]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0100]④将所得到的初乳置于高压均质机中在氮气流保护下均质，得中间品；[0101]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续高压均质后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0102]对比例6(步骤⑤中过滤后未再进行超声乳化处理)
[0103](1)处方
[0104]
[0105](2)制备工艺
[0106]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0107]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0108]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0109]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0110]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，灌装、液面下充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0111]对比例7(步骤⑤中灌装后采用液面上充氮的措施除去残留氧)
[0112](1)处方
[0113]
[0114]
[0115](2)制备工艺
[0116]①水相的制备：称取处方量的甘油加入注射用水中，搅拌溶解，滴加氢氧化钠调节水相的pH值，将其放置于70℃的水浴中充氮气保温，备用；
[0117]②油相的制备：将油相组分，包括橄榄油、大豆油、油酸、蛋黄卵磷脂、普朗尼克F68、抗坏血酸棕榈酸酯放入烧杯中，高速剪切10min，随后将其放置于70℃水浴中充氮气搅拌直至得到均一透明液体；
[0118]③在70℃水浴中，将油相与水相在氮气流保护下经高速剪切混合均匀，得到初乳；[0119]④将所得到的初乳置于超声波乳化机中在氮气流保护下乳化，其乳化时间为30min；超声频率为25KHz，得中间品；
[0120]⑤将所得中间品经1μm微孔滤膜过滤后，继续超声乳化约5min后，灌装、液面上充氮、轧盖，灭菌即得成品。

[0121]下面为实施例1-3、对比例1-7中的样品经0-24个月长期稳定性研究试验后测定的检查结果对比表
[0122]表1实施例1-3中样品0-24月长期稳定性研究试验检测结果对比表
[0123]
[0124]表2对比例1-7中样品0-24月长期稳定性研究试验检测结果对比表
[0125]
[0126]试验结果：
[0127]①由实施例1-3中的试验样品，0-24月长期稳定性研究试验结果可知，本发明参数范围内的样品外观好，无任何漂油现象，长期放置无分层现象，氧化杂质极低，长期放置稳定性好；
[0128]②由实施例1与对比例1-2对比结果可知，处方中加入抗氧化剂，且在油相制备时，使用抗氧剂并将其与油相组分混合，一起剪切直至得到澄清溶液，此操作可使得在整个制备过程中油相组分得到较好的保护，减弱了油相组分的氧化程度，可明显降低成品中甲氧基苯胺值及过氧化值的水平，降低成品中的氧化杂质，样品的长期稳定性明显提高，用药风险明显降低；
[0129]③由实施例1与对比例3对比结果可知，油酸在乳剂油水界面起着稳定剂的作用，因此油酸用量对乳剂的稳定性及成乳效果有着至关重要的影响，油酸的用量过少会导致成品出现漂油现象，后期放置过程中 会导致大量大颗粒的出现，使用过程中可能会堵塞血管，病人用药危险性极高；
[0130]④由实施例1与对比例4对比结果可知，普朗尼克F68与蛋黄卵磷脂的联合使用可明显提高其乳化效果，灭菌后的成品中无漂油现象，长期放置过程中无分层，样品的长期放置稳定性也得到明显提高，用药安全性明显优于未使用普朗尼克F68的产品；
[0131]⑤由实施例1与对比例5对比结果可知，使用超声乳化方法制备的样品，一方面，0月样品的甲氧基苯胺值及过氧化值的水平明显低于高压均质法，主要是由于超声乳化过程中样品在同一配液罐中进行乳化，便于进行充氮气保护处理，而高压均质过程中样品需在多个不同配液罐中循环流动，不利于充氮保护操作，其充氮效果较差；另一方面，使用超声乳化法制备的样品其液面无漂油现象，避免注射过程中堵塞血管事件的发生，临床用药安全性提高；
[0132]⑥由实施例1与对比例6对比结果可知，在制备乳剂的过程中，需过滤除去不溶性微粒等大颗粒物质，但是过滤操作会导致部分粒子两两挤压融合，造成乳剂的平均粒径增大，为保证乳剂的粒径在注射安全及有效范围内，本发明采用过滤后继续超声乳化的方法将粒径控制在合理的范围内，避免注射堵塞血管事件的发生，保证其用药的安全及有效性；[0133]⑦由实施例1与对比例7对比结果可知，由于乳剂中的油相组分极易受到氧气的氧化而产生氧化杂质，因此成品中的残氧量对乳剂长期放置过程中氧化杂质的水平有极其重要的影响，使用液面下充氮的方式，能有效除去液体内部及液面上氧气的残留，样品后期放
置过程中氧化杂质水平几乎不变，用药安全性高。