人乳头瘤病毒DNA甲基化与宫颈病变程度的关系

人乳头瘤病毒DNA甲基化与宫颈病变程度的关系
吴盈盈、王微2，孙崢嵘1
Relationship between human papillomavirus DNA methylation and cervical lesions
W u Yingying1，W a n g Wei2,Sun Zhengrong1
1D epartment of B iobank,Affiliated Shengjing Hospital, China Medical University, L iaoning Shenyang 110004, China；2 D epartment of M ed­ical Laboratory ,Qilu Medical College,Shandong Zibo255213, China.
【Abstract】Per s i s t e n t i n f e c t i o n with high- r i s k human papillomavirus(H P V)i s a p r erequisite f o r the development of
c e r v i c a l precancerous l e s i o n s an
d cancer.H P V changes in epigenetic play a r o l
e i n host c e l l carcinogenesis,HPV
D N A methylation l e v e l s may be a marker f o r d i f f e r e n t l e v e l s of c e r v i c a l lesions,and i t s detection of e f f e c t i v e methods
include methylation- s p e c i f i c PCR,sulfite sequencing,pyrosequencing.This a r t i c l e focuses on the main mechanism of
high- r i s k H P V methylation- induced c e r v i c a l cancer,describes the screening of c e r v i c a l l e s i o n s markers,and re­
viewed high- r i s k H P V D N A methylation detection method.
【Key words】human papillomavirus’methylation,c e r v i c a l lesions，L1/L2 gene,LCR gene
Modem Oncology2018,26(17) ：2794 - 2797
【指示性摘要】高危型人乳头瘤病毒(hrnnanPaPm〇m avimSeS，H P V)持续性感染是导致宫颈病变及宫颈癌的必
要条件。

高危型H P V表观遗传学的改变在宿主细胞癌变中起一定作用。

目前研究表明高危型H P V甲基化
可作为宫颈病变筛查的预测生物标志物，且其检测的有效方法主要包括甲基化特异性P C R、亚硫酸盐测序、
焦磷酸测序等。

本文重点阐述了高危型H P V甲基化导致宫颈癌的主要机制，描述了宫颈病变筛查标志物,
并综述了高危型H P V D N A甲基化的检测方法。

【关键词】人乳头瘤病毒;甲基化;宫颈病变;L1/I2基因;L C R基因
【中图分类号】R737.33 【文献标识码】A D O I：10.3969/j.issn.1672 - 4992.2018.17.037
【文章编号】1672 - 4992 - (2018)17 - 2794 - 04
高危H P V亚型的生殖道感染是导致宫颈癌发生的必要 条件，在世界范围妇女中,宫颈癌（cervical cancer，C C)及其 癌前病变是位居前列的非常普遍的恶性疾病[1'2]。

另一方 面，高危H P V亚型也在健康人群中流行，并且大部分感染表 现为自限性感染(没有任何临床后果）。

一直以来被普遍认 可的观点是，尽管H P V感染为细胞的恶性进展提供了前提 条件，但仅仅H P V D N A的存在通常不是充分条件[3]。

因此，检测H P V基因组变化而不是检测感染本身可能更有利 于宫颈病变的早期诊断。

有研究提示，包括H P V在内的与 肿瘤相关的病毒中，病毒D N A甲基化与肿瘤发生过程具有 相关性[~5]。

在宫颈病变的过程中，宫颈炎、宫颈上皮内瘤样 病变(cervical intraepithelial neoplasia，C I N)、宫颈癌中 H P V
【收稿日期】2〇18-01-04
【修回日期】2〇18-〇2_04
【基金项目】辽宁省髙等学校基本科研项目（编号:LFWK201710) 【作者单位】1中国医科大学附属盛京医院生物样本库，辽宁沈阳110004
2齐鲁医药学院医学检验系，山东淄博255213
【作者简介】吴盈盈（1991 -)，女，河南商丘人，在读硕士，主要从 事H P V相关研究工作。

E_ mail:809645206@ qq. com 【通讯作者】孙峥嵘(1970 -),女，辽宁沈阳人，教授，博士生导师，研究员，主要从事H P V相关疾病及机制研究工作。

E
-mail ：sunzr@ s j-hospital, org 基因组甲基化程度不同，尤其是L1/I2基因及长控制区域 L C R基因甲基化发生明显变化。

本文对目前有关H P V基因 甲基化对宫颈病变进展影响以及甲基化检测的主要方式加 以综述，进而了解H P V基因甲基化模式在宫颈癌发生、发展 中的作用。

1 HPV基因的甲基化
众所周知，H P V基因组包含9个开放阅读框，包括3个 重要区域:早期区域（early,E),晚期区域（late,L)和长调控 区(long c o n t r o l region,L C R)，我们将在下文对这三个区域甲 基化水平与宫颈病变进展的关系进行概述。

1.1 L1/L2基因甲基化
在H P V感染的过程中，宫颈病变从无明显症状，发展为 宫颈炎、CIN1 ~CIN3、宫颈癌的过程中，病毒基因组出现不同 程度的甲基化，这种变化在L1、I2基因中尤为明显。

本课题 组最近的研究中利用东北地区122名H P V感染的患者中检 测H P V16L1基因甲基化与宫颈病变的关系，研究结果显示, 3二L1区域的7089、7134和7143位的3个CPG位点发生高 甲基化，且正常组织/低级别病变组、高级别病变和宫颈癌患 者三个位点的甲基化分析有显著性差异。

即在宫颈病变进 展过程中，L1基因甲基化程度随着病变程度的升高而增 加[6]〇在低度鱗状上皮内瘤变(low-grade squamous intraep­i t h e l i a l lesion,LSIL)/CIN1进展为浸润性癌的过程中 H P V16 L1区域的C p G 位点甲基化率升高[7],这可能是宿主细胞针
对H P V感染的免疫防御[s]。

其机制可能是宿主识别整合到 宿主基因的外源H P V D N A[9]，并将其表观遗传修饰,从而进 行免疫防御[1°，11]。

而H P V感染的正常/L S I L的患者中，L1 基因未甲基化并表达病毒的衣壳蛋白[7]。

随着宫颈病变的 发展，H P V D N A整合到宿主基因组中，同时L1基因被甲基 化并转录抑制,这导致H P V复制过程中衣壳蛋白的表达降 低,这或许成为病毒逃避宿主免疫控制的原因，进而促进宫 颈病变的发展。

相似的，Kalantari M 等[7]研究了 H P V16、18、31、45 等 H P V分型的I2/L1基因的甲基化，发现无明显症状的患者中 四种H P V基因型的甲基化程度很低,但是随着宫颈病变程 度的增加甲基化水平随之增加，在28个癌细胞样品中，有27 个样品都出现了 I2/L1基因的甲基化,在其他病变等级中甲 基化程度较低。

说明与无明显症状和低度损伤病变相比，高 度病变损伤和癌细胞中甲基化程度较高，这种现象在晚期基 因中比在早期基因和长调控区作用更为明显，但作用机制至 今尚不清楚。

Murakami I等[12]研究了 54个HPV52和41个 HPV58阳性患者，发现HPV52 L1基因的甲基化与宫颈损伤 的严重程度有关，在宫颈炎/CIN1、CIN2、CIN3中分别有 15%、34%和52%的C p G位点发生甲基化;通过对HPV58的L1基因区C p G位点的甲基化水平研究，发现在宫颈炎/ CIN1、CIN2、CIN3中分别有12%、38%和61%发生甲基化，说明HPV52/H P V58 L1基因甲基化水平的增加与宫颈损伤 的严重程度有关，随着宫颈病变程度的增加,L1基因甲基化 水平升高，因此可以将H P V L1基因甲基化程度作为宫颈上 皮内瘤样病变程度的生物标记物。

L1及L2基因的高甲基 化现象分别与CIN3的发生风险和疾病的进展有关。

Bmnds-m a几等[13]通过绘制从17位妇女中分离得到的H P V16基 因组C p G甲基化图谱，检测到E5、L1和12区域的甲基化水 平与宫颈损伤的严重程度相关。

另外在一病例对照研究中 检测了 67个CpGs位点，结果显示在LI、12和E2/E4区域的 甲基化与CIN3发生风险和持续性感染密切相关[14]。

这些 研究提示，确定一组C p G甲基化位点作为疾病发展的标志物 是非常必要的，我们可以将感染的H P V基因组的甲基化程 度作为一种生物学标记来诊断宫颈病变程度。

1.2 LCR基因甲基化
H P V甲基化的流行病学和临床研究主要集中在H P V16 型。

有研究报道称，在宫颈癌患者中L C R区的C p G甲基化 频率最高，其次是无症状感染H P V患者，在宫颈瘤样病变患 者中L C R的甲基化率最低[15]。

本课题组最近的研究中发现 位于L C R区的三个甲基化位点（CPG7268、7426、7452)的样本甲基化率随着宫颈病变程度的增加而升高，与L1区的 三个甲基化位点有相同的变化趋势，并且正常组织/低级别 病变、高级别病变、宫颈癌样本甲基化率之间存在显著差 异[6]。

另一方面，H P V16 L C R的关键部分是启动子和增强 子，而启动子由增强子控制。

对于増强子和启动子区的CpG 位点，正常组织/LSIL患者的甲基化频率最低，宫颈癌患者甲 基化频率最高[6]。

H P V16增强子和启动子区域中的许多转 录因子结合位点含有C p G位点[16]。

这些C p G位点位于E2 蛋白和各种转录因子结合位点附近，它们的基因甲基化可以 直接或间接封闭转录因子或转录因子结合位点使转录活动 受到抑制，比如E2基因产物可抑制癌蛋白E6和E7的表达,而当E2基因的结合位点发生甲基化，E2表达降低从而解除了对E6/E7的抑制，最终导致癌变的发生[17’18]。

然而也有研究发现随着疾病进展,L C R区C p G甲基化 的比例呈下降趋势[19];Xi L F等™研究H P V16基因甲基化 与CIN2/CI1V3之间的关系，发现被诊断为CIN2/CIN3的可能 性随Y-L C R区CPG s甲基化数目的降低而增加，H P V16 L C R基因甲基化程度与CIN2/CIN3之间呈负相关。

亦有研 究称H P V16型基因L C R的甲基化水平的下降与CIN2/CIN3 发生风险的增加相关[16]，Murakami I等[12]也发现HPV52/ HPV58中的LCR CPG S在宫颈癌变过程中未被甲基化或低 甲基化。

这些与其他的研究结果不尽相同[2〇’21]。

出现这些 观察结果不一致的原因是未知的，但一部分原因可能是使用 的样本量较小和/或甲基化检测技术（通常不足以检测低丰 度的D N A甲基化)甚至研究人群的种族存在差异。

显然，如 我们所设想的,采用大样本妇女和强有效的H P V甲基化检 测方法进行的H P V甲基化研究，可望得到更可靠的结果。

近年来，在生物学技术上的进步使我们可以利用焦磷酸测序 技术定量检测个体C p G位点的甲基化，这种效率强大的焦 磷酸测序方法目前只在极少数研究组中得到应用W’20’221。

1.3 E2基因甲基化
H P V基因的E区具有多个开放阅读架（E l,E2,E4,E5, E6,E7)，E2在其中主要起转录调节作用，能够降低E6、E7 编码的敏感性，起负性调节作用。

相比L1/L2和L C R基因，对E2基因发生甲基化变化的研究相对较少。

研究发现HPV 感染引起的宫颈癌变过程中E2基因也会发生甲基化变化。

Bryant D等[23]研究了 H P V16 L1/I2基因甲基化的定量检测 与宫颈病变等级间的关系，发现H P V感染引起的宫颈癌变 过程中E2基因也会发生甲基化变化。

在宫颈癌变过程中 L1/I2、E2、L C R基因均发生了不同程度的甲基化变化,L1/ 12基因随着病变程度的增加甲基化水平逐渐增加，这与E2 基因不同。

在癌细胞中E2基因的甲基化程度明显增加，但 在其他病变中其甲基化与正常细胞相比变化不大。

这说明 E2基因C p G位点甲基化的变化能较好的区分正常细胞与癌 细胞，但对CIN1 ~ CIN3的病变不敏感。

Mimbello L等[14]用 焦磷酸测序的方法研究了 E2基因三个C p G位点（3412、3415、3436)在(：別3中的甲基化变化,发现在（：仍3中，£2基因中的C p G位点甲基化率明显增高。

基于这些研究，我们猜 想E2基因的甲基化也可以作为筛查宫颈病变的指标。

2 H P V基因组甲基化的检测方法
研究表明H P V16 LI D N A随着宫颈病变等级升高而增 加，因此对H P V D N A高甲基化的检测可用于发现是否会有 癌症发生的倾向，对于宫颈癌的筛查具有重要意义。

在近二 十年里D N A甲基化分析技术得到迅猛发展,常见的有甲基 化特异性 P C R(methylation- s p e c i f i c P C R，M S P)、亚硫酸盐测 序(b i s u l f i t e D N A sequencing，BSP)、焦憐酸测序（pyrosequenc-ing)等技术。

选择合适的技术需要平衡基因的覆盖、准确 性、特异性、输出量以及成本等多个因素[24]。

2.1 M S P
M S P可以用于检测基因组D N A甲基化程度，其原理是 D N A经亚硫酸氢钠处理，没有被甲基化的C会转变为U,而 被甲基化的C则不发生变化，经P C R扩增后,没有被甲基化 的C变为T,甲基化的C不发生变化。

因此在P C R反应时要 设计两套引物对:一种引物序列来自经过处理后的甲基化 D N A链，如果用该对引物P C R扩增成功，说明该检测位点的
C发生了甲基化;另一种引物来自经处理后的没有发生甲基 化D N A链，如果用该对引物P C R扩增成功，说明该检测位点 的C没有发生甲基化。

设计的这两对引物序列特异性很高，均不能与未经亚硫酸氢钠处理的D N A序列发生互补配对[25]〇
M S P法检测D N A甲基化操作比较简单并且敏感性也较 高，但也存在一些不足之处。

该方法引物设计要求较高，引物的选择和设计非常关键,否则容易导致假阳性。

另外，如 果亚硫酸盐处理的D N A不完全就会使未发生甲基化的胞嘧 K不能变为尿嘧啶,也容易产生假阳性。

M S P法是以引物中 所有CPG位点均发生甲基化设计的，但实际中并非每个CPG 位点都发生了甲基化，所以有时目标片段很难扩增或者特异 性差，不能反映整个CPG岛甲基化的情况。

2.2 BSP
B S P是检测基因组D N A上胞嘧啶单核苷酸甲基化相对 高效的方法。

用亚硫酸盐处理基因组D N A，则未发生甲基化 的胞嘧啶变为尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶不发生变化。

随后 设计B S P引物进行P
C R,在扩增过程中尿嘧啶均替换为胸腺 嘧啶，最后对P C R产物进行测序就可以了解C p G位点是否 发生甲基化。

也可以将P C R产物连接到T载体，转化大肠 杆菌，克隆测序，可以提高测序成功率。

应用该方法时
D N A 应被亚硫酸氢钠充分处理，通过测序可以获得样品D N A中特定序列的全部甲基化信息，大大加深了我们对有关特定基 因控制区C p G岛异常甲基化与肿瘤发生关系的认识。

但是 此方法需要大量的P C R和测序，比较繁琐昂贵，适合检测小 样本。

2.3 焦鱗酸测序（pyrosequencing)
焦磷酸测序技术是由Nyren P等人[26]在1987年发展起 来的一种新型的酶联级联测序技术，用于对已知的短序列的 测序分析。

其基本原理是由4种酶即D N A聚合酶、A T P硫 酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶的协同作用下，将 引物上每一个核苷酸的聚合与每次荧光信号的释放相联系，根据检测到的荧光及其强度，可以实现对D N A序列测定的 目的。

每一轮测序反应体系中只加入一种dNTP。

如果该 d N T P与模板配对，则会在D N A聚合酶的作用下，添加到测 序引物的Y末端，同时一分子的PPi被释放，掺入的d N T P和 释放的PPi等量。

A T P硫酸化酶催化PPi与5磷酰硫酸 (adenosine phosphosulfate,APS)结合成 A T P，然后在突光素酶 的催化作用下,A T P进一步和荧光素结合，从而形成氧化荧 光素，同时发出可见光。

C C D感应器收到光信号，pyrogram 形成并显示检测峰，形成的峰高度与掺人的d N T P数目正相 关。

三磷酸腺苷双磷酸酶不断降解没有掺人的d N T P和A T P,淬灭光信号,再生反应体系。

根据获得的峰值图即可读 取准确的D N A序列信息。

作为一种强大的测序技术,焦磷酸测序具有适合短基因 序列、高通量、并行性好、高自动化，可以实现对大样本快速 检测、省时省力、节约费用的优势。

当然，该技术还有一定的 局限性，比如还不能对D N A长序列进行测定,需要对该方法 进一步改进和完善。

3结语与展望
上述表明，L1基因可能是宫颈病变过程中宿主防御机 制甲基化的主要靶点，可能在宫颈疾病的鉴别诊断中具有潜 在的应用价值。

同时L1基因和启动子区域中H P V D N A甲基化的定量可以作为区分良性H P V感染和可能发展成癌前 病变的H P V感染的生物标志物[27]，最佳生物标志物将提高 癌症的早期检测,从而为进一步治疗提供参考依据。

尽管H P V D N A甲基化检测对于未来筛查宫颈癌及宫颈 病变具有重要的临床意义，但该方向研究并不完善，且部分 结论尚未统一，这需要我们继续探索该领域的秘密。

此外，甲基化检测分析技术将持续发展，以提高灵敏度、特异性，并 逐渐降低成本。

可以想象,H P V D N A甲基化的检测作为诊 断性检测具有迅速、高效的优势,1天内就可完成，甚至可以 代替传统的细胞活检，将极大的节约医疗成本，减轻患者经 济负担。

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Chkl蛋白激酶及其抑制剂的研究进展
袁会军、张秋菊\范钰S李晶晶、刘斌2
Research progress of Chkl and its inhibitor
Yuan Huijun1,Zhang Qiuju1,Fan Y u1,Li Jingjing1,Liu Bin2
1 B a sic M e d ic a l C ollege o f G a n su U n iversity o f C hinese M e d ic in e,G a n su L a n zh o u 130000 9 C h in a-,
2 P a th o lo g y D ep a rtm en t o f L a n zh o u G en­
e ra l H o sp ita l o
f L a n zh o u M ilita ry C o m m a n d f G a n su L a n zh o u730000 9C h in a.
【Abstract】Chkl (checkpoint kinase 1) belongs to the serine/threonine protein kinase family,it i s a core protein of
the cell cycle checkpoints in response to D N A damage. Many studies have shown that Chkl has the function of promo­
ting tumor hypeiplasia,i t s lack of tumor cells can be more sensitive to radiotherapy or chemotherapy,and i t s inhibitors
and other molecular targeted drugs with the combination of "synthetic lethal" effect,so Chkl possible i s a new target
for future tumor therapy. In this paper we will reviewed the Chkl and i t s role in tumor treatment.
【K e y words】Chkl，D D R，cell cycle，inhibitor of Chkl
M o d e m Oncology 2018,26(17) ：2797 -2800
【收稿日期】2018-01 -17
【基金项目】甘肃省自然科学基金项目（编号:1508RJZA017)
【作者单位】1甘肃中医药大学基础医学院病理教研室，甘肃兰州73_
2解放军兰州总医院病理科，甘肃兰州730000
【作者简介】袁会军(1983 -)，男，甘肃庆阳人，在读硕士，主治医师，主要从事乳腺肿瘤病理研究工作。

E-m a i l:81106396@qq.c〇m
【通讯作者】刘斌(1963 -)，男，陕西白水人，博士，主任医师，主要从事肿瘤病理研究工作。

E-mail:liumb@ 189. cn。