中药新药设计性实验(经皮给药系统)

中药新药设计性实验（经皮给药系统）
一、实验目的
1、掌握剂型选择的依据，了解药物经皮吸收的机理及影响因素；
2、熟悉不同经皮给药剂型制备成型的一般步骤，明确制备工艺操作要点；
3、熟悉不同经皮给药制剂所用基质种类及制备方法；
4．掌握药物体外透皮实验的操作，熟悉数据的处理方法；
5、了解各经皮给药剂型的常规检查项目和质量评价指标。

二、实验原理
经皮给药制剂是药物通过皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度，实现治疗或预防疾病目的的一类制剂，主要有软膏剂、贴剂、巴布剂、凝胶剂、搽剂等。

经皮给药制剂避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果，能够维持恒定的血药浓度或药理效应，减少毒副作用。

还可以延长作用时间，减少用药次数，增加患者的用药顺应性。

药物的体外透皮实验是经皮给药系统开发的必不可少的研究步骤，它可以预测药物经皮吸收的速度，研究基质、处方组成和吸收促进剂等对药物经皮速度的影响，是药物经皮制剂有效性和安全性的前提保障。

药物透皮扩散实验是将剥离的皮肤（或人工膜）夹在水平扩散池(改进的Valia-Chien 扩散池，见图1)的两个半池中，角质层面向给药池；将药物置于给药池中，于给定的时间间隔测定皮肤另一侧接受池内的介质中药物浓度，分析药物经皮肤透过的动力学。

制剂的经皮通透性测定和评价，一般利用立式扩散池(改进的Franz 扩散池，见图2)进行，并依此进行处方筛选和优化。

皮肤由角质层、表皮、真皮、皮下组织等组成。

药物置于皮肤表面后向皮肤
取
内渗透，通过表皮达到真皮，由于真皮内有丰富的毛细血管，药物能很快吸收进入体循环。

因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合所谓“漏槽”条件，药物的浓度接近于零。

在体外实验条件下，如果置于皮肤表面的药物浓度保持不变，而接受介质中的药物满足漏槽条件，即接受池中的药物浓度远远小于给药池中的药物浓度。

如果以t 时刻药物通过皮肤的累积量M 对时间作图，则在达到稳态后可以得到一条直线，直线的斜率为药物的稳态流量（稳态经皮吸收速度），为了处理问题的简单化，可以将皮肤看作简单的膜，用Fick ’s 扩散定律分析药物在皮肤内的透过行为，药物的稳态流量J 与皮肤中的药物浓度梯度呈正比，可以用公式1表示。

)(0t C C h
DK A dt dM A J -== （公式1） 式中，A －药物的有效扩散面积；D －药物在皮肤中的扩散系数；K －药物在皮肤/介质中的分配系数；h －药物在皮肤中的扩散路径；C 0－给药池中药物的浓度；C t －t 时刻接受池中药物的浓度。

如果接受池中的药物浓度远远小于给药池中的药物浓度，即C 0≫C t ，公式1则可以改写为：
0C h
DK A dt dM A J == （公式2） 所以对于特定的皮肤和介质来说，D 、K 和h 均为常数，所以可以令P h
DK =，称通透系数。

公式2)可写作： 0APC J = （公式3） 通透系数是扩散阻力的倒数，单位为cm/ s 或cm/h ，其大小由皮肤与药物的性质决定，即由D 、K 和h 所决定，而与药物浓度无关，P 值大，表示药物容易透过皮肤。

根据求得的稳态流量、给药池中药物的浓度和有效扩散面积，可以求出药物经皮通透系数。

M-t 曲线中的直线部分反向延长线与时间轴的交点处的时间称为滞后时间（简称时滞T L ）。

D T L 6h 2
= （公式4）
经皮通透实验所用的皮肤除人的皮肤外，常用一些动物，如猴、乳猪、无毛小鼠、豚鼠和大鼠等动物皮肤。

实验装置可以是单室、双室或流通扩散池。

常用的接受介质是肤通透性的非水溶剂。

三、实验材料与设备
1．实验材料：蜂蜡、植物油、硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、月桂醇硫酸钠、尼泊金乙酯、单硬脂酸甘油酯、石蜡、硬脂酸、双硬脂酸铝、氢氧化钙、甲基纤维素、甘油、苯甲酸钠、羧甲基纤维素钠、生理盐水、二甲基亚砜、月桂氮
卓酮、丙二醇、聚乙二醇。

2．仪器与设备：蒸发皿、研钵、电热水浴器、恒温磁力搅拌器、水平扩散池、立式扩散池、容量瓶、移液管、大试管、剪刀、电动剃毛刀、镊子、手术刀片、可见-紫外分光光度计、高效液相色谱仪等。

四、实验内容
【处方】黄柏30g，黄芩30g
（一）处方前处理工艺
前处理工艺包括对处方药物的粉碎、提取、精制、浓缩、干燥等操作步骤。

要根据所选剂型及成型工艺确定药材的处理过程和方法。

（二）制剂处方设计
选择经皮给药剂型后，要筛选适宜的基质、渗透促进剂及用量，然后进行相应的成型工艺研究。

（三）制剂成型工艺研究
制剂成型工艺研究要对关键工艺进行考察，以保证质量的稳定，并提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件、试验依据等资料。

制备工艺路线及其各工序的技术条件随剂型与品种不同而异，成型工艺需要研究的内容也不一样，应该有针对性地设计方案，选择指标，进行试验，筛选相应的工艺技术条件。

（四）制剂常规质量检查
成型的制剂要进行质量检查，检查结果应符合《中国药典》中各剂型项下的规定。

各剂型应检查项目如下：
1.软膏剂：外观、稠度、装量、粒度、刺激性、药物释放度；
2.贴膏剂（橡胶膏剂、凝胶膏剂、贴剂）：含膏量、耐热性、赋形性、重量差异、粘附性、药物释放度；
3.巴布剂：外观、粘附性、重量差异，药物释放度；
4.凝胶剂：药物含量，药物释放度；
5.搽剂：密度、pH、装量、药物含量、刺激性；
6.喷雾剂：外观、药物含量、装量、喷量；
7.膜剂：外观、重量差异、药物含量。

（五）药物透皮实验
（l）皮肤的处理：取体重为150～200g 的雄性大鼠，断颈处死后立即用电动剪毛刀剪去腹部皮肤毛，剥离去毛部位皮肤，去除皮下组织后用生理盐水冲洗干净，置于生理盐水中浸泡约30min，取出，用滤纸吸干，备用。

（2）将处理好的鼠皮置于立式扩散池的两个半池之间，用夹子固定好。

角质层向上面向为给药池，真皮向下面向接受池。

接受池中加入一定体积的生理盐水，使得取样支管的被面高出皮肤，并仔细排净接受池中的气泡。

给药池加入经
皮制剂2g，在接受池中加入搅拌子。

夹层通32℃的水，在持续搅拌下，于0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h于接受池中取样，取样体积为8 ml，并立即加入新的生理盐水。

取出接受液用微孔滤膜过滤，弃取初滤液，选择合理的药效透过成分，用高效液相测定指标成分的含量。

【操作注意】
（l）动物处死后，应立即去毛和剥离皮肤，剥离皮肤的皮下组织时应注意不要剪破皮肤。

（2）每次抽取接受液后应立即加入新的接受液，并排尽与皮肤接触界面的气泡。

五、思考题
l.药物经皮吸收制剂的特点是什么？
2.体外测定药物经皮吸收速度的意义是什么？
3.影响药物经皮通透速度和通透系数的因素有哪些？。