胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明

乙酰胆碱的生物合成
• 在突触前神经细胞内
COOH NH2 N+ 3 1 Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O O Acetylcholine N+ 2 Choline N-methyltransferase
HO
NH2
HO
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
• Bethanechol是成功实例
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱分子三个部分
• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 • Bethanechol Chloride是三个结构部分的 最佳组合
O N
N+
O
O O NH2 . Cl-
3、拟胆碱药物的构效关系
以两个碳原子 长度为最好 若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
– 胆碱受体（直接作用） – 乙酰胆碱酯酶（间接作用）
胆碱能受体分类及生理效应
毒覃碱型（M） 心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩， 缩瞳，汗腺分泌增加； 烟碱型（N） N1 神经节兴奋； N2 骨骼肌收缩；
M-胆碱受体
• 毒蕈碱型受体
– 对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上
HO N+ O Muscarine
N-胆碱受体
• 烟碱型胆碱受体
– 对烟碱（Nicotine）比较敏感
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
N N Nicotine
菊花
一、胆碱受体激动剂
• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体
– M- 和 N-
• 产生M样作用及N样作用
O N O
主要学习内容
1.胆碱受体激动剂 （直接拟胆碱药） 2.胆碱酯酶抑制剂 （间接拟胆碱药） 氯贝胆碱，
乙酰胆碱的失活
• 被乙酰胆碱酯酶催化 • 水解为胆碱和乙酸而失活
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
B
胆碱受体的作用机制
胆碱能神经系统用药分类
• 拟胆碱药 • 抗胆碱药 • 作用于
第三章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
外周神经系统用药分类
作用受体(R) 乙酰胆碱 药物类别 拟胆碱药 抗拟胆碱药 肾上腺素 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 循环系统 组胺 H1受体拮抗剂
外周神经
传入 传出
拟胆碱药，抗胆碱药 - 全部副交感神经，全部交感
• 酰化酶水解过程非常缓慢 • 在相当长时间内造成AChE的全部抑制
– 有机磷毒剂，有机磷酸酯类
• 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气 管收缩，继之惊厥，最终导致死亡
• 多用作杀虫剂和战争毒剂
O Ser AChE O
B
AChE Ser OH +
O OH
军用毒气
O
• 塔崩
N N
P C
O
O

沙林
N+ BrO
N
O
结构特点
• 三部分组成 季铵碱阳离子
N O
O
N+ Br-
氨基甲酸酯
芳香环
2、发展
• 对毒扁豆碱的结构简化
N N， 二 甲 基 氨 基 甲 酸 酯 不 易 水 解
季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用
N O
H N O O N N
O
N+ Br-
芳香胺代替三环结构
毒扁豆碱（Physostigmine）
-由于氮上孤电子对的参与
O N O
4、作用
• M胆碱受体激动剂 – 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 – 对心血管系统的作用几无影响 • 作用时间较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解
用途
手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常
5、其他胆碱受体激动剂
O N+ O NH2 ClO O N N
• 西非洲出产的毒扁豆中生物碱
–临床上第一个抗胆碱酯酶药
• 在眼科使用多年，治疗青光眼
–但因作用选择性低，毒性较大，现已少用
• 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用
–不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂
H N O O N N
3、作用机制
• 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱与酯酶结合图
N+ O O NH2 . Cl-
2、发现
• 先导物
-乙酰胆碱
O N O
N+ O O NH2 . Cl-
乙酰胆碱无临床实用价值


具有十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 酸 水解 –在血液 化学或胆碱酯酶 水解
O N O
对乙酰胆碱进行结构改造
• 目标
– 性质较稳定 – 较高选择性
O N O
乙酰氧基部分
• 当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活 性下降 • 抗胆碱作用
-当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后
• 增加稳定性和作用时间
-以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素
O N O
氨甲酰基的作用
• 羰基碳的亲电性较乙酰基为低 • 不易被化学和酶促水解。
酯结合位点
Ser O H 酯结合位点 Glu 离子结合位点
离子结合位点
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
-O
O His d+ O dH N N
+
N
O
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
过渡态A不稳定
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
溴新斯的明，
蔓荆子
氯贝胆碱
• Bethanechol Chloride
N+ O O NH2 . Cl-
1、结构和化学名
• （±） - 氯化 N ， N ， N- 三甲基 -2- 氨基甲 酰氧基-1-丙铵
• 2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,Ntrimethyl-1-propanaminium chloride
神经节前 纤维，极少节后；
拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤维
第一节 拟胆碱药
Cholinergic Drugs
乙酰胆碱的作用
• （Acetylcholine，ACh） • 化学递质
–躯体神经 –交感神经节前神经元 –和全部副交感神经
CH3 CH3 + N CH2 CH2 CH3 O O C CH3
新AChE抑制剂--抗老年痴呆药
OH
N
O O .HBr N 加兰他敏 Galantamine
O O
N
雷沃斯的明 Rivastigmine
NH2
N O O O 多萘培齐 Donepezil
N 他克林 Tacrine
主要学习内容
• 重点药物 -氯贝胆碱、溴新斯的明的结构、作用特 点 • 掌握拟胆碱药的分类 • 了解抗老年痴呆药
用于原发 性青光眼
卡巴胆碱
O N
毛果芸香碱
N O O
HO
毒蕈碱
醋克利定
研究热点
• 治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） • AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少） • 选择性的中枢拟胆碱药有前途
S
N
N O
N
呫诺美林
柴胡
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长 并增强乙酰胆碱的作用
B
酶的复能
• AChE处于酰化态无活性 • 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的 活性AChE和乙酸
O Ser AChE O
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 • 临床使用的抗胆碱酯酶药
O Ser AChE O
B
AChE Ser OH +
O OH
不可逆胆碱酯酶抑制剂
被乙基或苯基 取代活性下降 O
O
N+
带正电荷的氮是活性必需的， 若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或 Se+(CH3)2代替活性下降
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
“五原子规则”
• 活性随链长度增加而迅速下降 • 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五 个原子才能获得最大拟胆碱活性 – （H－C－C－O－C－C－N）
P F
O
O

梭曼
P F
O
4、Neostigmine作用特点
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂； • 本品口服，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-) • 用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；
N AChE-Ser-OH + O O N+ . BrN O O Ser AChE + HO N+ . Br-
C
H2O O AChE-Ser-OH + N OH
间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无力，青光眼
新近开发用于抗老年性痴呆
溴新斯的明
• Neostigmine Bromide
N O
O
N+ Br-
1、结构和化学名
• 溴化 N ， N ， N- 三甲基 -3-[ （二甲氨基） 甲酰氧基]苯铵
• 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide