5’-磷酸吡哆醛的合成研究

广 东 化 工 2018年 第18期
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5’-磷酸吡哆醛的合成研究
蔡琦1，张玮琪2
，陈礼伟2，林伟1*
(1．江苏理工学院，江苏 常州 213001；2．江苏香地化学有限公司，江苏 南通 226400)
[摘 要]本文对5’-磷酸吡哆醛的合成工艺进行研究，以离子液体为溶剂合成5’-磷酸吡哆醛，确定了最佳生产工艺参数，并对离子液体进行
重复利用5次，该工艺具有操作简单、产率高、后处理方便等特点。

[关键词]5’-磷酸吡哆醛；合成；离子液体；工艺
[中图分类号]TQ463 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2018)18-0030-02
Study on the Synthesis of 5'-pyridoxal Phosphate
Cai Qi 1, Zhang Weiqi 2, Chen Liwei 2, Lin Wei 1*
(1. Jiangsu University of Technology, Changzhou 213001；2. JiangsuSane Chemical Co., Ltd., Nantong 226400, China)
Abstract: This paper mainly introduces the synthesis process of 5'-pyridoxal phosphate. The synthesis of 5'-pyridoxal phosphate was carried out with ionic liquid as solvent. The optimal production process parameters were determined. The ionic liquid was reused 5 times. The process made the operation easier and more efficient and convenient.
Keywords: 5'-pyridoxal phosphate ；synthesis ；ionic liquid ；technology
5’-磷酸吡哆醛作为吡啶类衍生物之一，在人体内作为辅酶参与人体内氨基酸反应，并且是治疗多种疾病的药物，比如：可治疗妊娠糖尿病、色氨酸代谢缺陷性儿童哮喘、帕金森综合征、癫痫等，更为重要的是磷酸吡哆醛还具有抗癌作用[1-3]。

磷酸吡哆醛除了参与转氨反应之外，还参与到人体内糖和内脂的代谢，能够调控人体内的基因表达[4-6]。

5’-磷酸吡哆醛的合成研究一直是合成的热点，早在1952年Meister [7]提出了通过吡哆胺盐酸盐转化为游离胺，用无水磷酸加热，在阳离子交换树脂柱上进行吸附纯化，后氧化得到5’-磷酸吡哆醛，但该方法工艺苛刻且产率较低；1980年方丁与张富荣[8]利用盐酸羟胺对吡哆醛醛基进行保护，后经三氯氧磷磷酸化，再经还原、钙化等一系列繁琐工艺合成目标产物，最后产率仅为45 %；
1983年王淑美[9]
运用将吡哆醛制备成吡哆醛的螯合物，用五氧化二磷和磷酸混合磷酸化生成目标产物，后通过柱层析纯化，产率为60 %；2008年中国专利中卞红平[10]等人公开了一种由吡哆醛缩合物的制备方法，用五氧化二磷和磷酸作用下得到磷酸吡哆醛，产率为74 %；2017年李腾[11]等人公开了一种磷酸吡哆醛的合成方法，在磷酸化后利用先柱层析后重结晶的方式纯化产物，产率为75 %。

以上合成磷酸吡哆醛的方法步骤繁琐，总收率不理想，现如今，5’-磷酸吡哆醛合成工艺老旧，产率低下，特别是磷酸化反应收率偏低，导致5’-磷酸吡哆醛的售价偏高，因此企业生产5’-磷酸吡哆醛利润提升空间较大，在当前5’-磷酸吡哆醛的合成工艺中，多利用施泰格瓦尔德制药有限公司[12]的生产工艺，见图1。

图1 5’-磷酸吡哆醛反应式
Fig.1 Reaction formula of 5'-pyridoxal phosphate
该工艺存在以下几个问题：
一是吡哆醛希夫碱为固体粉末，与粘稠状的多聚磷酸反应搅拌困难，反应不充分，导致产率低；
二是多聚磷酸不能重复利用且加入过量，造成反应物料浪费，也导致后续含磷废水大大增加，后水解多磷酸盐需要大量水，这就会造成后续废水量的增多，废水处理成本会大大增加；
三是纯化产物的方式为柱层析，能耗高、时间长。

本文为解决以上问题，对5’-磷酸吡哆醛的合成工艺进行研究，使得合成过程更加简便。

1 实验试剂
1.1 主要试剂
主要试剂为：吡哆醛、对氨基苯乙醚、多聚磷酸、碳酸氢钠、吡啶型离子液体、氢氧化钠、正丙醇、甲苯。

2 实验方法
2.1 吡哆醛希夫碱的制备
将对氨基苯乙醚加入吡哆醛的水溶液中，用碳酸氢钠固体调节到pH5，反应1小时过滤，用去离子水反复漂洗3次，将滤饼烘干，即为吡哆醛希夫碱。

2.2 5’-磷酸吡哆醛的制备
将吡哆醛希夫碱加入吡啶型离子液体中，持续搅拌至吡哆醛希夫碱充分溶解，温度控制在35～45 ℃，再冷却至室温，往离子混合溶液中加入多聚磷酸搅拌，加入多聚磷酸的质量比为1∶1～1∶3，反应时间控制为8～12 h ，反应温度控制为25～40 ℃，将混合液温度降至10 ℃，反应生成的5’-磷酸吡哆醛希夫碱慢慢析出，后将其过滤，滤液为离子混合溶液，继续回到生产中循坏利用，往滤固中加入氢氧化钠溶液水解得到5’-磷酸吡哆醛与对氨基苯乙醚混合液，加入甲苯萃取得到对氨基苯乙醚与5’-磷酸吡哆醛溶液，将5’-磷酸吡哆醛溶液浓缩得粗品，后经正丙醇重结晶得目标产物。

离子液体可以循环利用5次，5次后加水分解再进一步处理使其达标排放。

具体工艺流程如图2所示。

图2 5’-磷酸吡哆醛合成工艺流程图
Fig.2 Synthesis flow chart of 5'-pyridoxal phosphate
[收稿日期] 2018-07-25
[基金项目] 国家自然科学基金(NO.21502074)，2018 年江苏省高校“青蓝工程”青年优秀骨干教师
[作者简介] 蔡琦(1993 -)，女，常州人，本科，主要研究方向为资源循环利用。

*为通讯作者：林伟(1984-)，女，徐州人，博士，主要研究方向为有机合成学及资源循环利用。

2018年第18期广东化工
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3 结果与分析
3.1 吡哆醛希夫碱3与离子液体搅拌温度对产率的影响
固定其他条件不变，改变吡哆醛希夫碱3与离子液体反应温度，研究反应温度对5’-磷酸吡哆醛产率的影响，结果见下表。

表1 反应温度对产率的影响
Tab.1 The reaction temperature of pyridoxal Schiff base 3 with
ionic liquid
序号温度/℃产率/%
1 35 80
2 40 82
3 45 81
从表1中可以看出，当吡哆醛希夫碱3与离子液体完全溶解，温度在40 ℃时，5’-磷酸吡哆醛的产率比35 ℃和45 ℃的产率高，因此，我们首选搅拌温度为40 ℃。

3.2 原料比对产率的影响
固定反应温度为40 ℃，改变吡哆醛希夫碱3与多聚磷酸4的质量比，研究原料比例对产率的影响。

表2 吡哆醛希夫碱3与多聚磷酸4的质量比对产率的影响Tab.2 The ratio of pyridoxal Schiff base 3 to polyphosphoric acid 4序号m3∶m4产率/%
1 1∶1 74
2 1∶1.2 79
3 1∶1.
4 78
4 1∶1.6 77
5 1∶1.8 76
从表2可以看出，吡哆醛希夫碱3与多聚磷酸4的质量比的对产物产率有一定的影响，当吡哆醛希夫碱3与多聚磷酸4质量比为1∶1.2时产率最高，后继续增加多聚磷酸用量产率没有明显提升，综合来看质量比为1∶1.2时为最优。

3.3 磷酸化反应时间对产率的影响
固定其他反应条件不变，改变吡哆醛希夫碱与多聚磷酸的反应时间，研究磷酸化反应时间对产率的影响。

表3 磷酸化时间对产率的影响
Tab.3 The phosphorylation time
序号反应时间/h 产率/%
1 8 75
2 9 78
3 10 80
4 11 80
5 12 80
从表3中，可以看出，随着反应时间的增加，产率一开始上升，后保持不变，反应时间最佳为10 h，继续增加反应时间，产率不变，考虑到生产中的高效性，我们将反应时间定为10 h。

3.4 磷酸化反应温度对产率的影响
固定其他反应条件不变，改变吡哆醛希夫碱3与多聚磷酸4的反应温度，研究磷酸化反应温度对产率的影响。

表4 磷酸化反应温度对产率的影响
Tab.4 The phosphorylation temperature
序号反应温度/℃产率/%
1 25 77
2 30 78
3 35 80
4 40 76
从表4中可以看出，随着反应温度的增加产率逐渐升高，到40 ℃时产率降低，可能原因是温度过高会使5’-磷酸吡哆醛分解，导致产率降低，因此，我们确定最佳反应温度为35 ℃。

3.5 离子液体重复利用
考虑到循环经济，我们考察了离子液体循环利用，具体结果如表5：
表5 离子液体重复利用对产率的影响
Tab.5 The ionic liquid recycling times
序号反应次数产率/%
1 1 84
2 2 83
3 3 83
4 4 82
5 5 80
6 6 75
由表5可知，离子液体经过5次利用后，5’-磷酸吡哆醛的收率逐渐减小，每次重复利用时需补加离子液体至60 mL，利用第6次时发现产率下降明显，因此我们选择离子液体循环利用5次后加水分解，后经处理后达标排放。

4 结论
本文通过对5’-磷酸吡哆醛合成工艺的研究，利用简单的重结晶的纯化方式，以离子液体为溶剂合成5’-磷酸吡哆醛，离子液体能够利用5次，而后再将其加水进行水解，含磷废水的产生量与原先工艺相比明显减少。

该方法操作简便，反应时间短，后处理方便，该工艺为5’-磷酸吡哆醛的合成提供了一条简单高效的方法，适合工业化生产。

参考文献
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[12]施泰格瓦尔德制药有限公司．生产吡哆醛-5'-磷酸谷氨酸镁的方法及由此获得的中间产物：中国，CN1199402 [P]．1998-11-18．
(本文文献格式：蔡琦，张玮琪，陈礼伟，等．5’-磷酸吡哆醛的合成研究[J]．广东化工，2018，45(18)：30-31)。