一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2015.01.14
C N 104277052
A (21)申请号 201410407437.7
(22)申请日 2014.08.19
C07D 498/06(2006.01)
(71)申请人天方药业有限公司
地址463000 河南省驻马店市驿城区光明路
2号
(72)发明人杨秋燕 王俊臣 石庆东 刘沛
刘晓光 马占波 闫冬成 安勇
田丰月 李凯峰 王学勤 李翠萍
李云霞 王丽 年倍蕾
(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通
合伙) 41104
代理人时立新 郭丽娜
(54)发明名称
一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法
(57)摘要
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及
一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法。

该方法
是将左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯与有机碱、水、
N-甲基哌嗪共同加入容器中反应，分别对应生成
左氧氟沙星或氧氟沙星。

本发明左氧氟羧酸酯或
氧氟羧酸酯为起始原料，把原有合成工艺涉及的
两步操作合二为一，采用一步反应制备而成左氧
氟沙星或氧氟沙星，缩短了生产工艺，减少了反应
时间，提高了反应效率。

(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书3页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号CN 104277052 A
1.一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，将左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯与有机碱、水、N-甲基哌嗪共同加入容器中反应，分别对应生成左氧氟沙星或氧氟沙星。

2.如权利要求1所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶、DMF、DMSO、氨水、N-甲基哌嗪、三乙胺中的至少一种。

3.如权利要求1或2所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，所述反应在50~200℃下进行，反应时间是5~15小时。

4.如权利要求3所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，所述反应在80~120℃下进行，反应时间是8~12小时。

5.如权利要求1或2所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，以重量比计，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯：有机碱：N-甲基哌嗪：水=1：0~3 :1~4:1~3。

6.如权利要求5所述的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，其特征在于，以重量比计，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯：有机碱：N-甲基哌嗪：水=1：0.5~2 :1.5~3:1~2。

一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法
[0001] 技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法。

[0002] 背景技术
氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡，具有光谱抗菌作用。

左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，同样具有光谱抗菌作用，抗菌作用强，呈现快速杀菌作用。

[0003] 关于左氧氟沙星的合成，文献报道的路线主要有以下三种：
1、早期路线多为拆分法：包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法（K,Sakano,Aina Biol.chem.:1987,51,1265），但是拆分法不适宜于工业化生产；
2、由三氟硝基苯为起始原料制得，例如EP273399(1988)，EP36841(1990)；
3、由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星，例如CN101519361 (2009)；
4、左氧氟羧酸与N-甲基哌嗪反应缩合而得左氧氟沙星。

[0004] 其中路线3由（2,3,4,5）-四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星是目前工业生产最常用的方法。

该路线中，当用D,L-氨基丙醇替换L-氨基丙醇反应，用同样的路线可以合成氧氟沙星。

路线4中，当左氧氟羧酸替换为氧氟羧酸时，用同样的路线可以合成氧氟沙星。

[0005] 但是对于路线4来说，在生产过程中，一般要先将左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯水解为左氧氟羧酸或氧氟羧酸，然后再参加反应；由于水解过程中需要加入大量的冰乙酸、盐酸或硫酸，这些酸在使用或处理过程中，存在一定的安全隐患和环境污染问题。

同时由于冰乙酸和浓硫酸等酸的使用，对反应设备腐蚀严重，离心过程中冰乙酸挥发和大量酸水排放使操作环境质量差，污水处理量大，污水处理成本高，并且导致比较严重的环境污染。

[0006] 至于目前还没有企业采用左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯直接作为原料的原因是，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯直接与N-甲基哌嗪反应时，空间位阻较大，反应很难进行，故企业在生产过程中，一般都是左氧氟羧酸酯在酸水中水解而成左氧氟羧酸，左氧氟羧酸再与N-甲基哌嗪反应缩合而得左氧氟沙星。

[0007] 发明内容
本发明的目的在于提供一种非常便捷的左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法。

[0008] 本发明采用以下技术方案：
一种左氧氟沙星或氧氟沙星的合成方法，将左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯与有机碱、水、N-甲基哌嗪共同加入容器中反应，分别对应生成左氧氟沙星或氧氟沙星。

[0009] 所述有机碱为吡啶、DMF、DMSO、氨水（浓度25wt%）、N-甲基哌嗪、三乙胺中的至少一种。

[0010] 所述反应在50~200℃下进行，反应时间是5~15小时。

[0011] 进一步优选，所述反应在80~120℃下进行，反应时间是8~12小时。

[0012] 以重量比计，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯：有机碱：N-甲基哌嗪：水=1：0~3 :1~4:1~3。

[0013] 进一步优选，以重量比计，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯：有机碱：N-甲基哌嗪：水=1：0.5~2 :1.5~3:1~2。

[0014] 合成路线如下：
，。

[0015] 本发明左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯为起始原料，把原有合成工艺涉及的两步操作合二为一，采用一步反应制备而成左氧氟沙星或氧氟沙星，缩短了生产工艺，减少了反应时间，提高了反应效率，使目标产物的收率在110%（以左氟羧酸酯或氧氟羧酸酯重量计，以下同），比目前企业生产水平提高15%；由于缩短了生产工艺，产品生产周期变短，降低了溶剂损耗和干燥左氧氟羧酸过程的蒸汽消耗，中间体损耗减少，溶剂的种类与数量也明显减少，同时避免使用盐酸、冰乙酸，避免了酸水解时酸水的大量排放，在提高反应收率与保证药品质量的同时，节约了生产成本，减少了三废的排放，对环境保护意义深远；在保证产品收率与质量的同时，提高了现场操作环境的质量，减少了对人体、设备的损坏，有效控制了对环境的污染。

[0016] 本发明中，提供了一个新的反应条件，在此反应体系中，左氧氟羧酸酯或氧氟羧酸酯直接与N-甲基哌嗪反应，并同时完成了水解过程，因而彻底解决了这一难题，完成了一次技术革新。

[0017] 具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。

应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

[0018] 实施例1 左氧氟沙星的制备
47gDMSO、31g左氧氟羧酸酯、31g水、50g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至120℃，计时保温，保持120℃反应8h，至TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得左氧氟沙星。

[0019] 精制过程为：向上述所得物质中加入50g水、200g三氯甲烷，滴加适量氨水调pH 为6.5~7.5，升温至40~45℃，加入适量活性炭回流脱色0.5~1.0小时，抽滤；滤液分出三氯
甲烷层、水层，水层再用200g三氯甲烷萃取两次；合并三氯甲烷层，浓缩至干，加入200g95%乙醇，升温溶解，用适量活性炭脱色后缓慢降温结晶、抽滤、干燥得目标化合物左氧氟沙星34.0g，收率为110%，浅黄色结晶状固体。

[0020] 实施例2
62g氨水（浓度25wt%）、31g左氧氟羧酸酯、62g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至80℃，计时保温，保持80℃反应15h，至TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得左氧氟沙星31.0g，收率为100%，浅黄色结晶状固体。

[0021] 精制过程同实施例1。

[0022] 实施例3
31g左氧氟羧酸酯、50g水、93g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至100℃，计时保温，保持100℃反应10h，至TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得左氧氟沙星33.5g，收率为108%，浅黄色结晶状固体。

[0023] 精制过程同实施例1。

[0024] 实施例4 氧氟沙星的制备
31g三乙胺，31g氧氟羧酸酯，31g水，62g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至110℃，计时保温，保持110℃反应8h，至TLC检测氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得氧氟沙星。

[0025] 精制过程为：向上述所得物质中加入100g水，滴加氨水，调pH至8.0~9.0缓慢升温至物料全部溶解；60~70℃保温0.5~1小时，加入适量活性炭保温脱色0.5~1.0小时，抽滤；滤液用稀盐酸调pH6.5~7.0,后缓慢降温结晶、抽滤、干燥得目标化合物氧氟沙星35.0g，收率为113%，类白色粉末状固体。

[0026] 实施例5
50g三乙胺，31g氧氟羧酸酯，50g水，93g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至105℃，计时保温，保持105℃反应12h，至TLC检测氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得氧氟沙星34.0g，收率为110%，类白色粉末状固体。

[0027] 精制过程同实施例4。

[0028] 实施例6
77gDMF，31g氧氟羧酸酯，60g水，70g N-甲基哌嗪，依次投入500ml三颈瓶中，由室温经梯度搅拌升温至130℃，计时保温，保持130℃反应5h，至TLC检测氧氟羧酸酯斑点消失，减压回收溶剂至干，精制得氧氟沙星31.0g，收率为100%，类白色粉末状固体。

[0029] 精制过程同实施例4。