多发性肌炎与皮肌炎合并恶性肿瘤14例临床分析

㊃论著㊃
基金项目:风湿免疫四川省属高校科研创新团队风湿性疾病
的基础与临床研究(14T D 0021
)通信作者:青玉凤,E m a i l :q i n g y u f e n g q q
@163.c o m 多发性肌炎与皮肌炎合并恶性肿瘤14例临床分析
唐子猗a ,王 聃a ,郑建雄a ,周闻君a ,秦 倩a ,熊 琴b ,易 婷a ,张全波b ,青玉凤a
(川北医学院附属医院a .风湿免疫科;b .老年科,四川南充637000
) 摘 要:目的 探究多发性肌炎(P M )/皮肌炎(D M )
合并恶性肿瘤的临床特征及相关因素,以利早期诊断㊁干预,提高患者生存率㊂方法 收集我院近4年收治的117例P M /D M 患者资料进行比较分析总结㊂结果 ①P M /D M 伴发恶性肿瘤患者(14例)年龄较P M /D M 不伴发恶性肿瘤患者(103例)大(t =2.493,P <0.05),两组性别㊁病程差异无统计学意义;②P M /D M 伴发恶性肿瘤患者的典型皮疹,如眶周皮疹㊁颈胸部V 型皮疹㊁G o t t r o n 征症状发生率明显高于不伴发恶性肿瘤患者(P 均<0.01),而关节炎发生率低于不伴发恶性肿瘤患者(P <0.
05);③P M /D M 伴发恶性肿瘤患者红细胞沉降率(E S R )升高水平高于不伴发恶性肿瘤患者(Z =-2.809,P <0.01),免疫球蛋白(G L O B )水平低于不伴发恶性肿瘤患者(Z =-2.9149,P <0.
01)㊂结论 P M /D M 容易合并恶性肿瘤,常见于高龄,伴发典型皮疹㊁E S R 水平升高㊁G L O B 水平降低的无关节受累患者,对表现上述症状及血清学结果的P M /D M 患者需进行恶性肿瘤筛查㊂
关键词:皮肌炎;肿瘤,继发原发性;体征和症状中图分类号:R 593.26 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)03-0257-05
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2019.03.012A n a l y s i s o n14c a s e s o f d e r m a t o m y o s i t i s a n d p o l y m y o s i t i s a s s o c i a t e dw i t hm a l i g n a n c y
T a n g Z i y i a ,W a n g D a n a ,Z h e n J i a n x i o n g a ,Z h o u W e n j
u n a ,Q i nQ i a n a
,X i o n g Q i n b ,Y iT i n g a ,Z h a n g Q u a n b o b ,Q i n g Y u f e n g
a a .D e p a r t m e n t o f R h e u m a t o l o g y a n dI mm u n o l o g y ;
b .D e p a r t m e n t o f G
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37000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i n g Y u f e n g ,E m a i l :q i n g y u f e n g q q @1
63.c o m A B S T R A C T :O b j
e c t i v e T oi n v e s t i g a t et h ec l i n i c a l
f e a t u r e s a n d r e l a t e df a c t o r s o f p o l y m y o s i t i s (P M )a n d d e r m a t o m y o s i t i s (D M )c o m b i n e dw i t hm a l i
g n a n c y i no r d e r t om a k e t
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n o s i sa n d i n t e r v e n e t h ed i s e a s e ,a n d i m p r o v e s u r v i v a l r a t e o f P M /D M p a t i e n t s .M e t h o d s T h e d a t a o f 117P M /D M p a t i e n t s a d m i t t e d t o t h e h o s p i t a l i n t h e p a s t 4y e a r sw e r e c o l l e c t e da n d c o m p a r e d .R e s u l t s ①P M /D M p a t i e n t sw i t h m a l i g
n a n t t u m o r s (14c a s e s )w e r eo l d e r t h a n t h o s ew i t hP M /D M w i t h o u tm a l i g n a n t t u m o r s (103c a s e s )(t =2.493,P <0.05)(t =2.493,P <0.05).T h e r e w a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e i nt h e i n c i d e n c e ,s e xa n dd u r a t i o no fP M a n d D M m a l i g
n a n t t u m o r sb e t w e e nt h et w o g r o u p s ;②T h e i n c i d e n to f m o d e l s k i nr a s hs u c ha s H e l i o t r o p r a s h ,V -s h a p e dr a s hi nt h en e c ka n dc h e s ta r e aa n d G o t t r o n s i g n i nm a l i g n a n c yg r o u p w e r e a l l h i g h e r t h a n t h a t o f n o n -m a l i g n a n c yg r o u p (P <0.01),a n d t h e i n c i d e n c eo f a r t h r i t i sw a s l o w e r t h a nn o n -
m a l i g n a n c yg r o u p (P <0.05);③T h e e l e v a t e dE S R i nm a l i g n a n c yg r o u p w a s h i g h e r t h a n n o n -m a l i g n a n c yg r o u p (Z =-2.809,P <0.01),b u tG L O B w a sl o w e rt h a nt h a to fn o n -m a l i g n a n c yg r o u p (Z =-2.9149,P <0.01).C o n c l u s i o n P M /D Mi se a s y t ob ea s s o c i a t e d w i t h m a l i g n a n c y ,w h i c hi sc o mm o ni ne l d e r l y p
a t i e n t sw i t h t h em o d e l s k i n r a s h ,e l e v a t e dE S R ,l o w e rG L O Ba n dw i t h o u t a r t h r i t i s .T h e r e f o r e ,P M /D M p a t i e n t sw h o p r e s e n t t h e a
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t o m s 多发性肌炎(p o l y m y
o s i t i s ,P M )和皮肌炎(d e r m a t o m y o s i t i s ,D M )是特发性炎性肌病(i d i o p a t h i c i n f l a mm a t o r y m y o s i t i s ,I I M )中最常见的两种临床类型,极易合并恶性肿瘤,与感染㊁肺间质病变(i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e ,I L D )㊁心脏受累共同构成P M /D M 患者死亡的主要原因㊂为了解我国川
东北地区P M /D M 合并恶性肿瘤的类型㊁临床特征㊁治疗情况与预后及发生相关因素,本文对本院收治的117例P M /D M 患者进行回顾性研究㊂
1 资料与方法
1.1 病例选择 2014年1月1日至2018年6月30日川北医学院附属医院收治的具有完整资料P M
/D M 患者117例,均符合1975年B o h a n /P e t e r 建议
的P M /D M 诊断标准[1]
,P M 52例,D M 65例,12%
的P M /D M 患者(14/117)
伴发恶性肿瘤,其中伴发㊃
752㊃‘临床荟萃“ 2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2019,V o l 34,N o .3
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恶性肿瘤患者12例均有病理学诊断依据,2例因高龄仅有影像学及血清学诊断依据㊂P M发病率5.8% (3/52),D M发病率16.9%(11/65)㊂伴发恶性肿瘤患者包括P M3例(21.43%),D M11例(78.57%), P M/D M比1ʒ3.67,男5例,女9例,男女比1ʒ1.8,年龄(59.14ʃ13.86)岁,中位病程6个月;不伴发恶性肿瘤患者103例,P M49例,D M54例,P M/ D M比1ʒ1.02,男21例,女82例,男女比1ʒ3.90,年龄(49.11ʃ14.169)岁,中位病程3个月㊂P M/ D M伴发恶性肿瘤患者年龄大于不伴发恶性肿瘤患者,两组差异有统计学意义(t=2.493,P=0.014), P M与D M恶性肿瘤发病率(χ2=3.412,P= 0.065)差异无统计学意义,两组性别(P=0.300)㊁病程(Z=-1.303,P=0.193)差异无统计学意义㊂1.2研究方法本研究为回顾性分析,记录117例P M/D M患者的年龄㊁性别㊁病程㊁临床症状㊁实验室指标㊁治疗与预后等资料㊂对所有患者进行随访㊂以P M/D M伴发恶性肿瘤患者和P M/D M不伴发恶性肿瘤患者进行分析㊂
1.3统计学方法所有数据采用S P S S23.0软件进行统计分析㊂其中连续变量符合正态分布者用独立样本t检验;非正态分布数据用M a n n-W h i t n e y检验;分类变量用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1伴发恶性肿瘤类型本研究中恶性肿瘤以呼吸系统(肺癌3例,鼻咽癌2例),生殖系统恶性肿瘤(卵巢癌2例㊁乳腺癌1例㊁生殖腺肿瘤待排1例)最为常见,其次为消化系统(食管癌1例㊁贲门癌1例㊁大网膜黏液腺癌1例)与内分泌系统(胸腺癌1例㊁甲状腺癌1例)㊂其中3例肺癌患者均为中老年男性,2例患者因年龄较大未进行活检,但均有长期大量吸烟史,其中1例合并肺间质病变(I L D)㊂进行活检的12例恶性肿瘤病理结果示:腺癌9例,鳞癌3例㊂唯一活检的肺癌1例结果为腺癌,无吸烟史及I L D病史㊂将恶性肿瘤发生的时间分为,①先行发生:恶性肿瘤诊断在确诊P M/D M前6个月以上;②后续发生:恶性肿瘤诊断在P M/D M确诊后6个月以上;③同时发生:二者诊断时间相距不超过6个月㊂本资料35.71%(5/14)患者二者同时发生,21.43%(3/ 14)的患者肿瘤先行发生(早1年2例㊁早3年1例), 42.86%(6/14)肿瘤后续发生(晚8月3例㊁晚1年2例㊁晚7年1例)㊂先后1年内发生占85.71%(12/ 14)㊂2.2 P M/D M伴发恶性肿瘤患者与不伴发恶性肿瘤患者的临床特征伴发恶性肿瘤患者眶周皮疹㊁颈胸部Ⅴ型皮疹㊁G o t t r o n征等典型皮疹发生率高于不伴发恶性肿瘤患者,关节炎发生率低于不伴发恶性肿瘤患者,差异有统计学意义(P均<0.01)㊂伴发恶性肿瘤患者红细胞沉降率(E S R)水平高于不伴发恶性肿瘤患者,免疫球蛋白(G L O B)水平低于不伴发恶性肿瘤患者(P均<0.01)㊂余临床症状及实验室指标差异无统计学意义,见表1~3㊂
表1伴或不伴恶性肿瘤的P M/D M临床症状比较[例(%)]
临床症状
恶性肿瘤
(n=14)非恶性肿瘤
(n=103)χ2值P值四肢肌无力12(85.7)93(91.3)0.5960.636肌痛9(64.3)40(38.8)3.2800.870吞咽困难3(21.4)13(11.6)0.8100.405呛咳3(23.1)9(8.7)2.1570.156眶周皮疹10(71.4)31(30.1)9.2490.005颈胸部前区V型疹9(64.3)20(19.4)13.3090.001 G o t t r o n征10(71.4)29(28.2)10.3860.002甲周红斑2(14.3)7(6.8)0.9740.293技工手0(0.0)6(5.8)0.8600.354雷诺现象0(0.0)12(11.7)1.8180.178口腔溃疡3(21.4)10(9.7)1.7140.190光过敏3(21.4)7(6.8)3.3760.066干咳6(42.9)53(51.5)0.3650.546活动后气促5(35.7)39(37.9)0.0240.876发热2(14.3)13(12.6)0.0310.861关节炎1(7.1)37(35.9)4.6550.031合并I L D5(35.7)54(52.4)1.3770.269
表2伴或不伴恶性肿瘤的P M/D M实验室指标比较实验室检查
恶性肿瘤
(n=14)非恶性肿瘤
(n=103)Z值/
t值P值A S T(U/L)69.571.3-0.5500.582 A L T(U/L)30.266.8-1.2130.255 L D H(U/L)404.7393.0-0.1850.853 H B D H(U/L)428.2310.9-0.9950.320 C K(U/L)1017.2607.8-0.9130.360 C K-M B(U/L)22.120.9-0.0760.940 E S R(mm/1h)38.019.0-2.8090.005 h S C R P(m g/L)9.05.3-0.4120.681 A L B(g/L)32.0ʃ4.934.6ʃ6.3-1.4760.143 G L O B(g/L)27.233.3-2.9140.004 G R(ˑ109/L)5.65.0-0.420.675 L Y(ˑ109/L)1.01.1-0.6130.540 MO(ˑ109/L)0.60.5-1.3610.174 P L T(ˑ109/L)207.5ʃ78.5224.9ʃ115.5 0.4040.687 M L R0.50.5-1.3180.187
注:门冬氨酸氨基转移酶(A S T),丙氨酸氨基转移酶(A L T),乳酸脱氢酶(L D H),羟丁酸脱氢酶(H B D H),肌酸激酶(C K),肌酸激酶同工酶(C K-M B),血沉(E S R),超敏C反应蛋白(h s C R P),白蛋白(A L B),免疫球蛋白(G L O B)㊁中性粒细胞(G R),淋巴细胞(L Y),单核细胞(MO)㊁血小板(P L T)㊁单核细胞/淋巴细胞比值(M L R)
㊃852㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3
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表395例伴或不伴恶性肿瘤的P M/D M 结缔组织抗体阳性率比较[例(%)]
结缔组织抗体恶性肿瘤
(n=12)非恶性肿瘤
(n=83)χ2值P值
A N A(+)6(50.0)47(56.6)0.1870.666抗J o-1抗体(+)1(8.3)15(18.1)0.7100.399抗R o52抗体(+)6(50.0)33(36.8)0.4540.500抗S S A/R o抗体(+)3(25.0)20(24.1)0.0051.000抗S S B/L a抗体(+)0(0)3(3.6)0.4481.503抗R i b-P抗体(+)1(8.3)7(8.4)0.0000.991
注:本资料仅有95例有完整的结缔组织抗体检查结果;A N A:抗核抗体;体抗核糖体P蛋白抗体:抗R i b-P抗体
2.3 P M/D M伴发恶性肿瘤患者与不伴发恶性肿瘤患者的治疗恶性肿瘤组除3例患者因高龄且伴有全身多处转移而采取保守治疗外,余11例恶性肿瘤患者均选择了对恶性肿瘤进行手术㊁放化疗1项或多项治疗措施,治疗肿瘤的同时或之后也接受了P M/D M的治疗㊂其中3例采用激素冲击治疗,余11例采用激素甲泼尼龙或泼尼松30~80m g/d,3例加用静脉注射丙种球蛋白(I V I G),7例同时接受免疫抑制剂治疗,包括甲氨蝶呤(MT X)㊁环磷酰胺(C T X)㊁环孢素(A Z A)㊁羟氯喹(H C Q)㊁沙利度胺(T h a l)㊁吗替麦考酚酯(MM F)等,其中恶性肿瘤后续发生的6例患者在恶性肿瘤发生前均接受了免疫抑制剂治疗,3例选用C T X,2例选用MT X,1例选用A Z A㊂非恶性肿瘤患者103例,接受激素冲击治疗者8例,其余患者予甲泼尼龙或泼尼松30~80 m g/d,I V I G治疗者17例,87例同时接受免疫抑制剂治疗㊂
2.4 P M/D M伴发恶性肿瘤患者与不伴发恶性肿瘤患者的预后对所有患者进行住院期间治疗的短期预后评估和长期随访评估㊂住院期间非恶性肿瘤患者在使用了激素和(或)免疫抑制剂治疗后87.4%患者好转,而伴发恶性肿瘤患者好转率仅57.1%,其中伴发恶性肿瘤晚期患者在使用激素和(或)免疫抑制剂治疗后,颜面部皮疹消退仍较困难,病情常反复,而经手术或放疗等治疗后的恶性肿瘤患者皮疹多迅速消退,但随着恶性肿瘤恶化或复发,肌炎症状逐渐加剧㊂两组患者好转率差异有统计学意义(P= 0.011)㊂长期随访转归情况:非恶性肿瘤患者失访5例(D M4例,P M1例),随访患者中D M50例,死亡6例(其中合并I L D5例,心肌损害2例),P M48例,死亡2例(合并I L D2例);恶性肿瘤组,风湿门诊随访7例,死亡7例(死亡原因:5例死于肿瘤复发或转移,2例死于呼吸衰竭)㊂
3讨论
P M/D M与恶性肿瘤具有相关性已达成共识,其
发病率显著高于普通人群与其他结缔组织病㊂由于检测方法㊁地区㊁种族差异,全球报道的P M/D M合并恶性肿瘤发病率各不相同(4%~42%)[2],本研究恶性肿瘤发病率为12%,在报道范围之内㊂目前关于P M/D M合并恶性肿瘤的发病机制尚不十分清楚,现研究与交叉免疫反应㊁免疫功能紊乱㊁病毒感染㊁遗传因素等[3]有关㊂
本研究回顾性分析了117例P M/D M患者发现:85.71%的患者恶性肿瘤与肌炎先后在1年内出现,且后续发生比例更高,病程与恶性肿瘤发生无关,与国内外绝大部分研究结果相同[4-6]㊂D M恶性肿瘤发病率高于P M已得到国内外风湿免疫专家公认,本研究中D M恶性肿瘤发病率为16.9%,高于P M的5.8%,但两者差异并无统计学意义,考虑与样本量较少有关㊂关于P M/D M合并恶性肿瘤的性别差异在近年研究中有所变化,早期报道称女性肌炎患者恶性肿瘤发病率较男性多见,目前绝大部分文献认为[2,6-7]男性发生率更高㊂本研究恶性肿瘤组男性比例高于非恶性肿瘤组,但并无统计学意义㊂
P M/D M伴发恶性肿瘤的种类与种族㊁地区有关㊂西方国家常见肿瘤为卵巢癌㊁肺癌㊁乳腺癌㊁直结肠癌㊁黑色素瘤㊁非霍奇金淋巴瘤,亚洲则以鼻咽癌最多见[8]㊂在葡萄牙的一项研究中,前列腺癌和结肠直肠癌的发病率最高[9]㊂在日本,胃癌㊁结肠直肠癌和卵巢癌是最常见的[10]㊂我国南方地区则以鼻咽癌和卵巢癌占比最广,分别占恶性肿瘤的35% (21/60)和15%(9/60)[11],而北方肺癌和乳腺癌偏多,且病例类型以腺癌为主[12]㊂本资料患者主要来自我国川东北地区,以肺癌发病率最高,其次为鼻咽癌㊁卵巢癌,暂未发现直结肠癌㊁黑色素瘤㊁淋巴瘤病例,腺癌是最常见的病理类型㊂值得注意的是,食管癌作为川东北地区最高发的恶性肿瘤之一,并未在该研究中占据较高的发病率,提示P M/D M合并恶性肿瘤的差异除种族㊁地区外,可能还受到免疫等其他因素的影响㊂一个有趣发现是,大量研究中称I L D是P M/D M合并恶性肿瘤的保护因素,但报道I L D可能与肺癌发生相关的文献也屡见不鲜[13-15],本研究3例肺癌患者进行简单分析发现3例患者均为高龄男性,2例有长期大量吸烟史,仅1例患者合并I L D,因此高龄㊁吸烟可能仍是本研究肺癌发生率较高的原因㊂
本研究分析发现,年龄㊁典型皮疹㊁E S R水平与恶性肿瘤组呈正相关,G L O B水平㊁关节炎与恶性肿瘤呈负相关(P<0.05)㊂除此之外国内外研究[2,3,12,16]发现的与恶性肿瘤相关的危险因素有:恶
㊃952㊃
‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3
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性红斑㊁甲周红斑㊁吞咽困难㊁C R P升高;保护因素有:雷诺现象㊁合并I L D㊁抗J o-1抗体等㊂虽本资料伴发恶性肿瘤患者甲周红斑发生率㊁吞咽困难发生率㊁h s-C R P水平均高于不伴发恶性肿瘤患者,雷诺现象发生率㊁I L D患病率㊁抗J o-1抗体阳性率均低于不伴发恶性肿瘤患者,但两组差异均无统计学意义,推测样本量小仍是主要原因㊂值得一提的是,M L R 作为判断许多恶性肿瘤严重程度以及预后的重要指标[17],在近期国内发表的一项研究中[18]被证实其显著的升高对D M患者合并肿瘤具有预测价值,本研究中恶性肿瘤组M L R水平较非恶性肿瘤组高,但统计学分析并未显示差异及相关性㊂需要注意的是,与既往研究发现的恶性红斑是P M/D M的危险因素不同,本资料发现D M的典型皮疹表现如眶周皮疹㊁胸颈部V型皮疹㊁G o t t r o n征在伴发恶性肿瘤患者中发生率明显高于不伴发恶性肿瘤患者(P均< 0.01),该结果虽然与F a n g等[19]报道的结果相似,但临床医生对D M恶性红斑皮疹认识不足仍是不可忽视的原因㊂对于G L O B与P M/D M合并恶性肿瘤的关系,既往鲜少有文献提及,本研究中发现的G L O B 水平升高和恶性肿瘤发生呈负相关(P<0.01)与国内施宏莹发现[20]的伴发恶性肿瘤患者G L O B水平高于不伴发恶性肿瘤患者相反㊂这一结果是否与本组资料的恶性肿瘤患者存在长期大量免疫抑制使用及采用放化疗等治疗方式,从而导致患者免疫抑制存在关联,仍需更多相关深入的研究予以阐述明确㊂本研究两组患者对肌炎均采用激素和(或)免疫抑制剂治疗,其治疗预后差异明显,本研究发现伴发恶性肿瘤患者近期治疗好转率明显低于不伴发恶性肿瘤患者(P<0.05),晚期和复发患者对激素及免疫抑制剂治疗反应较差,且有效的恶性肿瘤治疗能缓解患者肌炎症状,在长期随访过程中,伴发恶性肿瘤患者病死率明显高于不伴发恶性肿瘤患者,与既往研究结果一致[6,21-22]㊂免疫抑制剂是治疗风湿病的常用药物,本资料中常用的免疫抑制剂如C T X㊁MT X㊁A Z A均与恶性肿瘤具有相关性㊂在本研究中,几乎有一半以上的患者使用过免疫抑制剂,且6例后续发生恶性肿瘤患者均在恶性肿瘤发生前使用了免疫抑制剂治疗,但由于该数据较少,且为单中心研究,缺乏有效对照,其恶性肿瘤发生是否与免疫抑制剂使用相关,有待更加完善的前瞻性队列研究进一步探索㊂
综上,P M/D M易合并恶性肿瘤,常发生在诊断P M/D M前后1年,其对激素及免疫抑制剂治疗反应较差,预后欠佳㊂因此,在诊断P M/D M时应常规对隐匿性恶性肿瘤进行评估,尤其是具有典型皮疹,血清学提示E S R升高和G L O B降低的高龄非关节炎患者,并在今后的随访中密切关注,以便早发现㊁早干预,从而提高患者生存率㊂
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收稿日期:2018-12-29编辑:武峪峰
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