血管靶向药联合化疗治疗胸膜血管肉瘤1例

血管靶向药联合化疗治疗胸膜血管肉瘤1例
目的：观察血管靶向药联合化疗治疗临床少见的胸膜血管肉瘤的疗效及毒副反应。

方法：第一阶段，贝伐珠单抗400 mg，静脉滴注，第1天，吉西他滨1.4 g，静脉滴注，第1、8天，21 d为一周期；第二阶段，重组人血管内皮抑制素（恩度）15 mg 静脉滴注，qod，多西他赛100 mg，静脉滴注，第1天，21 d 为一周期。

胸腔内置管放液后注入顺铂60 mg，每周一次，共2次。

结果：首选进口血管靶向药贝伐珠单抗联合GP方案化疗获得了较好的短期疗效PR，PFS 达到6个半月，生活质量改善。

结论：初步观察表明，血管靶向药贝伐珠单抗3周一次和重组人血管内皮抑制素（恩度）隔日一次联合化疗治疗胸膜血管肉瘤具有较好的疗效，毒副反应低，耐受性好，值得进一步研究观察。

标签：血管靶向药；化疗；胸膜血管肉瘤；病例报告
近年研究发现，肿瘤的生长、浸润和转移与血管生成密切相关，以肿瘤血管生成为靶点，抑制血管生成进而控制肿瘤生长，对肿瘤治疗和防治肿瘤远处转移有重要的意义。

笔者所在科室收治1例胸膜血管肉瘤患者，尝试使用血管靶向药联合化疗，取得了满意的疗效，现报告如下。

1 病例介绍
患者，女，64岁。

2012年12月2日因胸闷、憋气、呼吸困难，伴有咳嗽、咳少量黄白痰，伴有胸背部疼痛，夜间不能平卧就诊于威海市立医院呼吸内科，行胸片示：右侧大量胸腔积液，给予胸腔置管引流放液，于2012年12月13日行胸膜活检，活检病理示：（右侧胸膜）上皮样血管内皮细胞显著增生，部分形成小血管及胞浆内管腔，局灶可见坏死碎屑，细胞异型不大，核分裂易见，考虑胸膜假间皮瘤样（上皮样）血管肉瘤。

免疫组化示：Vimentin（3+），CD34（3+），CD31（3+），CKpan散在（+），HBME-1（-），Calretinin（-），Ki67约40%～50%。

于2012年12月18日行胸部CT示：右侧大量胸腔积液，右侧胸膜增厚，见多发软组织结节影，大小不等，以宽基底与胸膜相连，凸向腔内，邻近肋骨未见骨质破坏，右肺大部不张，左下肺呈磨玻璃样改变，纵隔左偏，左侧胸腔积液。

2012年12月21日转入笔者所在科室，给予全面检查，胸CT（图1），血肿瘤标志物CA125为44.81 U/ml，其余正常。

于2012年12月24日开始行血管靶向治疗联合化疗。

具体用法：贝伐珠单抗400 mg，静脉滴注，第1天，吉西他滨
1.4 g，静脉滴注，第1、8天，辅以保胃、止吐、保肝等对症支持治疗。

右侧胸腔置管引流胸水，胸水为暗红色血性液，查到大量癌细胞，肿瘤标志物CA125为124.0 U/ml，其余正常，完全放净后于2012年12月27日、2013年1月4日行2次胸腔灌注化疗，分别用顺铂60 mg，胸水消失后拔除引流管。

第三周期结束进行疗效评价为PR（图2），体力状况ECOG评分从治疗前的4分降为2分，CA125正常。

5周期化疗后继续维持PR
（图3），继续化疗至6周期后出现胸痛、胸闷。

复查胸CT示胸膜肿瘤开始
增大（图4），血肿瘤标志物CA125升至56 U/ml、SCC 1.9 ng/ml，评价为疾病进展，于2013年5月4日调整化疗方案：多西他赛100 mg，静脉滴注，第1天，重组人血管内皮抑素（恩度）15 mg，隔天1次（经济原因无法承但贝伐珠单抗治疗），
1周期结束后症状无缓解，于2013年5月24日调整化疗方案：表柔比星40 mg，静脉滴注，第1～2天，异环磷酰胺2 g，静脉滴注，第1～4天，重组人血管内皮抑素15 mg，隔天1次。

化疗后症状明显缓解，但缓解期短，每次在化疗后第17天左右即开始胸闷、憋气症状加重，连续应用3周期，末次化疗于2013年7月
8日结束，胸闷胸痛症状短期内仍可缓解，但患者出现Ⅳ度骨髓抑制，体力下降，患者及家属放弃继续化疗，复查胸CT示胸膜肿瘤逐渐增多增大（图5和图6），并出现肺内、骨转移，头皮及背部皮下多发转移结节，血CA125升至58 U/ml，SCC升至4.3 ng/ml，疾病快速进展，于2013年7月28日死亡。

笔者首选进口血管靶向药贝伐珠单抗联合GP方案化疗，共6周期，前2周期顺铂用于胸腔，2周期后胸水消失，顺铂改为静脉用，获得了较好的短期疗效PR，PFS达到4个月，生活质量改善，6周期后病情进展，结合经济能力，更换方案国产血管靶向药重组人血管内皮抑制素（恩度）联合多西他赛治疗，症状无缓解，又改为恩度联合表阿霉素加异环磷酰胺作为二线治疗，虽然未能达到PR，但仍然可以短期减轻症状，延缓肿瘤发展速度，属于缓慢进展，时间达2个半月，停止治疗后肿瘤才出现快速进展，直至死亡。

2 讨论
2.1 临床表现
血管肉瘤也称恶性血管内皮瘤（angiosarcoma），是由血管内皮细胞或向血管内皮细胞方向分化的间叶细胞发生的恶性肿瘤。

原发性血管肉瘤临床罕见，恶性程度高，约占软组织肿瘤的1%～2%[1-2]。

该病可发生于肝脏、心脏、乳腺、肾上腺、甲状腺、骨骼、骨骼肌、皮肤及皮下组织等全身多个器官，而原发于胸膜则极为罕见[3-4]。

肿瘤细胞在一定程度上具有正常内皮细胞的形态和功能特点。

血管肉瘤占脉管肿瘤的1%～2%。

深部组织的血管肉瘤极为罕见，所占比例不足全部肉瘤的1%，各年龄组均可发病，男女发病率相近。

本病常在早期即可经血循环转移至肝、肺、骨，经淋巴可转移至引流区淋巴结，易导致慢性淋巴水肿。

2013年1月前检索Pab Med及CNKI数据库尚无关于胸膜血管肉瘤危险因素的相关研究和报道，但放射线接触、氯乙烯化学接触是公认的危险因素[5]。

2.2 病理改变瘤细胞形态呈梭形、卵圆形，瘤细胞围成不规则的、相互吻合的、裂隙状或分支状血管腔，除少数生长迅速的瘤细胞可突破基底膜外，瘤细胞均位于膜内，为本瘤的特征性图像。

2.3 影像学改变
血管肉瘤的影像学表现缺乏特征性，多数病例不能作出组织学诊断。

肿瘤血管丰富，CT增强扫描病变不均匀强化具有相对特征性，但亦难以与其他血管丰富的软组织肉瘤相鉴别。

MRI表现为不规则的软组织肿块。

血管造影（动脉造影和静脉造影）显示恶性肿瘤血管造影的征象，肿瘤内可见大量不规则的新生血管及血管被肿瘤包埋的征象，还可见血管池和一场动静脉交通的静脉早期显影，但这些征象并非血管肉瘤的特征，只能说明肿瘤血管丰富或来源于血管。

2.4 治疗措施
本病恶性程度很高，约1/5的病例局部复发，约一半的病例可能在诊断后1年死于转移，与预后差相关的因素包括：老年患者，肿物位于腹膜后，肿瘤体积大及Ki-67指数高等。

尽可能施行肿瘤局部广泛切除，局部切除不彻底者可辅助加放疗，有文献报道放疗有效。

此肿瘤发病率低，对化疗是否有效，报道较少。

对于不能行根治性手术的患者可选择阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等药物[6-7]。

2.5 本例体会
一项Ⅱ期临床研究评价了贝伐珠单抗联合阿霉素治疗转移性软组织肉瘤的疗效[8]。

纳入既往接受过一种非蒽环类治疗的转移性软组织肉瘤患者17例，阿霉素静脉注射后给予贝伐珠单抗15 mg/kg静脉注射，每3周一次。

所有患者共接受85个疗程的联合治疗，中位疗程为4个（范围1～11个），其中3例患者在达到阿霉素600 mg/m2后接受了1～4疗程的贝伐珠单抗维持治疗。

结果显示，2例（12%）患者部分缓解分别持续了7个疗程和11个疗程，11例患者（65%）病情稳定至4个疗程或更长时间。

尽管缓解率并未显示出较阿霉素单药治疗的优势，但65%的患者病情稳定并持续至少4个疗程，意味着该联合方案可作为软组织肉瘤的一种治疗选择。

在对蒽环类药物耐受的软组织肉瘤中，挽救性化疗活性最高的两种药物是多西他赛和吉西他滨（总缓解率分别为0～17%和3%～11%），有研究表明两者联合的总缓解率为18.4%，那么在两者的基础上添加小剂量的贝伐珠单抗能否提高总的缓解率呢？Verschaegen等[9]于2011年报道了贝伐珠单抗联合多西他赛、吉西他滨治疗晚期或复发性软组织肉瘤的ⅠB期研究，共纳入既往未接受化疗的软组织肉瘤患者38例，贝伐珠单抗的剂量为5 mg/kg，每2周给药1次。

经过36个月的随访，总缓解率为31.4%，其中5例患者完全缓解（CR），6例患者部分缓解（PR）；18例患者的病情稳定持续的中位时间为6个月。

表明贝伐珠单抗、吉西他滨和多西他赛联合治疗软组织肉瘤是有效的。

本例患者就诊时临床分期为Ⅳ期，无手术机会，原则上全身治疗为主，局部治疗为辅，血管靶向治疗药联合化疗用于肺癌等恶性肿瘤疗效已经获得肯定，但在治疗血管肉瘤方面的报道相对较少，本例患者尝试应用，疗效相对满意，值得临床进一步探索。

参考文献
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