恶性肿瘤及血液病患者应用益生菌的有效性与安全性

恶性肿瘤及血液病患者应用益生菌的有效性与安全性
作者：许倩文徐慧娟王艺霖泥永安孙立荣
来源：《健康周刊》2018年第19期
【摘要】近年来，我国恶性肿瘤及血液病的发病率呈逐年升高的趋势，临床上采用手术、放疗及化疗等进行治疗。

其中多种药物联合化疗可引起肠道结构和功能改变，出现不同程度的肠道症状，甚至引发全身感染，危及生命。

益生菌是对人体有益的活的细菌，进入肠道后，可与机体产生互惠共生的关系。

机体在为益生菌提供庇护和营养的同时，益生菌也改善了机体的各种功能，不仅为宿主提供必需的营养，还可保护宿主不受病原菌侵害，减轻肠道不良反应，并通过免疫调节降低免疫紊乱的发生。

然而，益生菌可能出现肠道易位，这可能导致感染的发生。

本文目的是探讨恶性肿瘤及血液病患者化疗后应用益生菌的有效性及安全性，以期支持临床应用。

【关键词】益生菌；肠道；化疗；恶性肿瘤；血液病
制品中的应用已有一百多年的历史。

在过去20多年，益生菌被广泛应用于临床治疗，如胃肠道疾病、过敏性疾病、细菌性阴道病，预防呼吸道感染、预防龋齿等0。

1965年 Lilly DM 和 Stillwell RH 最先使用“益生菌”来描述一种可以促进其他微生物生长的微生物0。

2002年联合国粮食及农业组织和世界卫生组织的专家统一了益生菌的定义：“通过摄取适当的量，对宿主有益的活性微生物”0。

目前临床常用的益生菌菌株有乳酸杆菌、双歧杆菌、链球菌、肠球菌、芽孢杆菌属和酵母菌属错误！未找到引用源。

目前临床上恶性肿瘤及血液病患者常用的治疗方式是手术、放疗、化疗。

化疗药物对患者的肠道结构、功能造成极大损害，同时由于免疫抑制作用，机体免疫功能低下，感染几率大大增加。

益生菌经口或其他粘膜途径进入肠道后可取代致病菌，抵挡致病菌入侵，并抑制致病菌的生长繁殖；同时，激活肠上皮细胞中的保护通路，抵消活性氧，对抗黏膜炎症的潜在病理改变，并刺激局部特异性免疫，进而改善恶性肿瘤及血液病患者化疗后肠道结构及功能，减轻肠道不良反应，减少患者痛苦。

1 补充定植菌、抑制致病菌、维持肠道屏障
由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异，故化疗药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想的选择作用。

化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，对其他快速分裂的正常细胞，如肠道粘膜细胞，也有杀伤作用错误！未找到引用源。

化疗药物进入肠道后引起粘膜细胞脱落，正常菌群失去定植界面，同时肠道pH改变，使正常菌群的生长和粘附发生变化，大量正常菌群死亡
和/或流失；另一方面，肠道内致病菌生存条件改善，大量定植并呈现优势生长，导致肠道菌群失调；同时，肠道粘膜、生物屏障功能减弱，肠壁通透性增加，致病菌通过肠道途径侵入血液或释放内毒素入血，引起菌血症或内毒素血症，造成严重内源性感染，以上因素均会增加化疗的风险。

国内学者进行了一项随机对照实验发现，白血病患儿化疗前粪便内乳酸杆菌和大肠杆菌的数量较健康儿童明显减少，化疗后乳酸杆菌数量更加减少，但大肠杆菌数量较化疗前增多。

益生菌进入肠道后，通过磷壁酸与肠黏膜上皮细胞相互作用、密切结合，形成一层生物屏障，同时扶植肠道中原有的有益菌生长，与其一起占据肠黏膜表面，抵挡致病菌的粘附与侵袭，并抑制致病菌生长，降低肠道感染性疾病的发生率。

此外，活的益生菌具有细菌特性，可产生对致病菌有杀伤作用的物质，如细菌素，进一步抑制致病菌的生长繁殖。

体外研究表明，益生菌产生的低分子量物质（如过氧化氢和短链脂肪酸）在抑制病原体复制方面起着重要作用。

乳杆菌属细菌可产生细菌素和一些抗生素，如乳酸菌和双歧杆菌产生去共轭胆汁酸，可进一步抑制肠道内致病菌的繁殖。

另有研究发现，益生菌可与Toll样受体相互作用，随后激活NF-kB信号通路，确保了非特异性免疫反应的激活，有助于维持肠粘膜的屏障功能，促进伤口修复和组织再生，促进肠道粘膜修复，减少和/或减轻肠道损伤。

2 预防和治疗化疗相关性腹泻
化疗药物常导致胃肠道黏膜炎症的发生，其过程包括活性氧、克隆性细胞死亡、炎性细胞因子、上皮细胞和内皮细胞增生、溃疡形成和最终愈合，主要症状包括腹痛、腹泻、出血、营养不良、脱水、电解质失衡、感染和疲劳，有潜在的致命并发症。

此外，胃肠道粘膜炎可导致化疗药物剂量延迟和减少，影响原发病的治疗效果。

王为光等的研究发现，实验组给予益生菌的化疗后患者的化疗相关性腹泻（chemotherapy-induced diarrhea，CID）发生率较对照组更低，腹泻持续时间更短。

动物实验发现，给单次腹腔注射伊立替康的大鼠投入益生菌后，可明显降低中重度腹泻的发生率，益生菌进入肠道后可有效增加肠道隐窝的增殖速度，促进小肠绒毛上皮细胞增生，降低隐窝细胞及粘膜的凋亡速度，抑制杯状细胞的生成，降低黏蛋白的渗出率。

然而，临床前的动物实验研究结果在很大程度上是不一致的，考虑与益生菌的作用模型、菌株、剂量和治疗方案有关。

MEGO等的临床研究发现，双歧杆菌可降低伊立替康引起的严重腹泻发生率，同时发生腹泻的总人数也明显减少。

张冬梅错误！未找到引用源。

等提出应用益生菌可提高肿瘤患者生存质量Karnofsky功能状态评分（KPS评分），提高生存质量。

Osterlund的临床研究发现，给150名服用5-氟尿嘧啶的患者补充鼠李氏乳杆菌后，可降低3/4级腹泻、腹部不适的发生率，且较对照组可减少化疗药物的剂量。

3 预防氧化损伤
目前应用于白血病治疗的多种化疗药物可刺激机体产生的大量活性氧（R0s）和活性氮（RNS）引发系列炎性反应，刺激肠黏膜免疫炎性细胞因子过度表达，使肠黏膜层组织结构受损，发生绒毛融合、腺窝破坏、黏膜下层水肿等病理改变，进而出现分泌吸收功能失衡，免疫调节受损，抗氧化能力降低。

Sonis认为抑制或减少活性氧簇的释放可降低黏膜炎症反应的整体严重程度。

Esposito的氧化损伤模型证明益生菌具有抗氧化效应，可降低氧化损伤标志物的表达；江志杰错误！未找到引用源。

通过研究发现双歧杆菌和乳杆菌可清除体内自由基，增强宿主抗氧化能力，从而减轻患者局部甚至全身的炎症反应。

4 调节宿主免疫、降低毒素水平
肠道的免疫细胞占人体免疫细胞总数的60-70%，主要功能是将侵入的抗原经处理加工后，呈递给T细胞和B细胞等免疫活性细胞，激发免疫应答。

肠道中免疫细胞产生的分泌型IgA（sIgA）可有效阻止致病菌侵入而不会损伤正常的肠道菌群，同时与致病菌相互作用不增加其对粘膜的损害。

化疗药物直接杀伤肠黏膜细胞，同时造成肠道菌群失调，进一步可引起CD4+/CD8+T淋巴细胞比例失调、血浆IgA水平下降、炎性介质释放；另外，部分患儿化疗后出现严重的胃肠道反应，营养摄入不足使肠道细胞DNA含量降低、蛋白质合成减少及继发肠黏膜酶活性降低，最终导致肠黏膜免疫功能受损。

致病菌通过损伤的肠道粘膜发生易位，引起肠道及血液系统感染，同时可激发多种细胞因子和炎性介质发生连锁反应，进而导致全身多器官的障碍。

益生菌可通过细胞壁成分、DNA和代谢物影响先天性和获得性免疫。

益生菌进入肠道后诱导增加免疫球蛋白，增强巨噬细胞和淋巴细胞的活性，以及刺激多种细胞因子，如γ-干扰素的产生。

动物实验发现，无菌小鼠肠系膜固有层淋巴细胞、肠道产生sIgA的细胞数量较少，其体内固有免疫的一些功能指标，如吞噬功能、补体系统和调理素等均低于普通小鼠，接种正常小鼠的肠道细菌后，肠系膜固有层淋巴细胞的数量及sIgA、sIgM的分泌增多，淋巴细胞针对抗原的反应速度与强度增加，外周血球蛋白的克隆多样性增加，吞噬细胞功能增强，提示正常的肠道菌群可使肠道局部免疫及全身的系统免疫功能得到增强。

益生菌通过刺激机体免疫反应达到减轻炎症反应、降低毒素水平的效果。

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通过动物实验发现，益生菌可提高小鼠体内Treg细胞的活性，Treg细胞通过下调NF-kB的活化来抑制侵袭性沙门氏菌感染产生的炎症反应，同时促炎细胞因子的分泌、T细胞的增殖和树突状细胞共刺激分子的表达均明显降低。

另有临床研究发现，双歧杆菌三联活菌能够抑制白血病患者化疗后肠腔内细菌的易位和内毒素的大量产生，同时可降低化疗
所致腹泻患者的血清内毒素、D-乳酸、降钙素原、肿瘤坏死因子水平。

David Groeger等发现口服双歧杆菌可降低肠道炎症和肠外炎症性疾病患者的血浆CRP及促炎性因子水平。

5 促进机体吸收和产生营养物质
恶性肿瘤及血液病患者化疗初期体内肿瘤负荷大，化疗药物对肿瘤细胞进行破坏溶解时产生的不良反应被放大；另外，化疗药物对肠道黏膜造成的损伤可使得肠道消化吸收营养物质的界面减少，肠道蠕动异常，产生的各种消化酶数量减少、活性降低，进一步可引起食欲下降。

化疗后患者经口或其他途径添加益生菌并到达肠腔后，益生菌可通过以下途径促进机体消化吸收肠道内营养物质：（1）益生菌代谢过程产生大量有机酸，刺激肠壁蠕动，促进胃的排空，增进食欲；（2）产生B族维生素，如B1、B2、B3、B6、B8、B9、B12；（3）产生各种消化酶，如酯酶、脂肪酶、辅酶A、Q、NAD和NADP；（4）促进机体新陈代谢，促进机体对钙、锌、铁、维生素D、氨基酸和矿物质的吸收。

6 潜在问题
益生菌被世界卫生组织和食品和药物管理局列为“一般认为是安全的”。

虽然大多数益生菌产生有益的作用，但这些益处往往将益生菌的理论潜在风险掩盖，包括促进抗菌药物耐药性、医源性感染，以及关于剂量、适应症以及哪些菌株可能对特定患者提供最大益处等问题。

益生菌作为活菌制剂，存在一定侵袭性。

免疫功能低下或严重胃肠疾病的患者在使用活的益生菌后，益生菌可能经过破损的肠粘膜进入血液，引起严重的局部感染，甚至跟随血液到达全身，引起多脏器功能障碍。

Redman等报道了部分肿瘤及血液病患者应用益生菌后出现菌血症的案例，提示化疗后患者肠道粘膜出现损伤且免疫功能低下时，益生菌可造成更加严重的肠道局部炎症反应，甚至全身中毒症状。

Cannon J P等对1950年-2003年的病例进行回顾性分析发现其中129例为益生菌相关菌血症，其中104例患者因癌症、移植、糖尿病或使用广谱抗菌药而有潜在的免疫功能低下情况。

因此，对免疫功能低下患者是否使用益生菌、菌株种类及剂量仍存在较大的争议。

另有学者研究认为益生菌与致病菌之间可能出现耐药基因的转移，研究发现有些耐药基因存在细菌的质粒上，如乳酸菌的质粒上存在编码耐受红霉素、四环素、大环内酯-林可酰胺-链阳菌素的基因。

目前已有实验证实乳球菌可将宽宿主范围的耐药性质粒转移给明串珠菌和片球菌。

有些益生菌有携带耐药基因质粒，这些质粒可能将耐药基因转移至致病菌，增加感染及耐药的风险，给病人带来痛苦，为临床工作增加困难。

7 总结
健康体机体与其肠道菌群之间互惠共生。

恶性肿瘤及血液病治疗中应用的化疗药物可引起肠粘膜损伤、肠道菌群紊乱、屏障功能下降，增加感染的风险。

益生菌是维持肠道微生态平衡的关键，益生菌进入肠道后补充肠道所需的有益菌，抑制致病菌，调整菌群结构，减轻炎症反应，减少和/或减轻肠道不良反应；并通过免疫调节降低免疫紊乱的发生，同时为宿主提供必需的营养。

但益生菌作为活菌活菌制剂存在潜在感染的可能，仍需要更加全面的证据来证实其安全性，包括其长期的安全使用历史以及临床试验、动物和体外研究的数据。

临床医师必须足够重视益生菌在恶性肿瘤及血液病化疗后患者中的应用，只有正确合理的选用才会对疾病的治疗起到积极作用。

参考文献：
[1]Verna E C ， Lucak S . Use of probiotics in gastrointestinal disorders： what to recommend？[J]. Therapeutic Advances in Gastroenterology， 2010， 3（5）：307-319.
[2]Lilly D M ， Stillwell R H . Probiotics： Growth-Promoting Factors Produced by Microorganisms[J]. Science， 1965， 147（3659）：747-748.
[3]Food and Agriculture Organization （FAO）. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food； Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food； FAO： London， ON， Canada， 30 April–1 May 2002.
作者简介：
许倩文，1993.03.04，女，汉族，山东省乳山市，研究生，血液病与肿瘤。

通信作者：孙立荣。