双膦酸盐治疗骨质疏松症的依从性管理和药物假期选择

基金项目:江苏省政府科技课题支撑计划(社会发展)(ＢＥ２０１１６０５)ꎻ江苏省卫生厅临床医学中心基金(２０１６￣
２０２０)
作者单位:１ ２１０００８南京ꎬ南京大学医学院附属鼓楼医院骨科骨病中心ꎻ２ １００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室
通信作者:夏维波ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｘｉａｗｅｉｂｕｏ８３０１＠１６３.ｃｏｍ
ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣２５９１ ２０２０ ０２ ００１
专家论坛
双膦酸盐治疗骨质疏松症的依从性管理和药物假期选择
林华１ꎬ夏维波２
[摘要]㊀双膦酸盐类药物是抗骨质疏松治疗的一线用药ꎮ但药物研究结果与临床实际疗效存在明显差距ꎬ此差距源于医生和患者对双膦酸盐治疗骨质疏松症的长期性认识不足ꎬ对双膦酸盐的不良反应如非典型性骨折和下颌骨坏死的过度担心ꎬ用药依从性差ꎻ对药物假期的理解和选择还存在误区ꎮ强调重视双膦酸盐治疗的依从性管理和药物假期选择ꎬ会为抗骨质疏松治疗取得满意疗效提供帮助ꎮ
[关键词]㊀骨质疏松症ꎻ骨折风险ꎻ双膦酸盐ꎻ依从性ꎻ药物假期中图分类号:Ｒ６８３㊀㊀文献标志码:Ａ
Ａｄｈｅｒｅｎｃｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｈｏｌｉｄａｙｏｐｔｉｏｎｆｏｒｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ
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ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００８ꎬＣｈｉｎａꎻ２ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬ
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[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓａｒｅｔｈｅｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓａｇａｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｒｅ￣
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ａｔｙｐｉｃａｌｆｅｍｕｒｆｒａｃｔｕｒｅｓ(ＡＦＦ)ａｎｄｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｊａｗ(ＯＮＪ)ꎬｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｄｒｕｇｈｏｌｉｄａｙｓｍｉｇｈｔｂｅｓｅｌｅｃｔｅｄｔｏｔｈｅｏｓ￣ｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ.Ｔｏｅｍｐｈａｓｉｚｅｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆａｄｈｅｒｅｎｃｅｏｆｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓａｎｄｒｅａｓｏｎａｂｌｅｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｈｏｌｉｄａｙａｒｅｔｈｅｐｒｅｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓｆｏｒｔｈｅｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉ￣ｏｓｔｅｏｐｏ￣ｒｏｓｉｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ.
[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓꎻｆｒａｃｔｕｒｅｒｉｓｋꎻｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅꎻａｄｈｅｒｅｎｃｅꎻｄｒｕｇｈｏｌｉｄａｙ
㊀㊀骨质疏松症(ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓꎬＯＰ)是以骨量丢失ꎬ骨微细结构破坏ꎬ骨质量下降和骨折风险上升为主要特征的全身性骨骼疾病ꎬ骨折是ＯＰ最
严重的后果ꎮ防治ＯＰ目的是降低骨折风险ꎬ预防骨折[１￣３]ꎮ双膦酸盐类药物(ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓꎬＢＰｓ)是目前在ＯＰ及其骨折防治中临床应用最广
泛㊁循证医学证据最充分ꎬ受益患者人数最多的一类药物ꎮ国内外ＯＰ防治指南中ꎬＢＰｓ均被列为ＯＰ及其骨折防治的一线用药[１￣５]ꎮ规范的ＢＰｓ治疗不仅能有效增加骨量ꎬ而且可显著降低骨折发生率ꎮＢＰｓ临床疗效的获得与其治疗的依从性(ａｄｈｅｒｅｎｃｅ)和长期使用中的药物假期(ｄｒｕｇｈｏｌ￣ｉｄａｙ)密切相关ꎮ本文阐述在ＢＰｓ治疗中提高依从性和正确选择药物假期的重要临床意义ꎮ
ＢＰｓ的主要作用与不良反应
２０世纪６０年代末ꎬ科学家以Ｐ￣Ｃ￣Ｐ基团取代焦磷酸盐结构中的Ｐ￣Ｏ￣Ｐ基团而合成了ＢＰｓꎮ在ＢＰｓ的Ｐ￣Ｃ￣Ｐ结构中有两个重要的短侧链(Ｒ１和Ｒ２)ꎬＲ１侧链决定ＢＰ与羟基磷灰石的结合力ꎬＲ２侧链决定ＢＰｓ的生物活性ꎬ侧链结构的不同变化决定了ＢＰｓ的不同效力ꎮＢＰｓ的作用机制是通过与骨骼中羟基磷灰石结合ꎬ抑制破骨细胞功能ꎬ减少骨吸收ꎮ近４０年来ꎬＢＰｓ的结构不断被改建和优化ꎮ当侧链不含氮原子时ꎬＢＰｓ对破骨细胞的抑制作用是通过影响细胞内三磷酸腺苷类似物代谢ꎬ从而抑制破骨功能ꎬ诱导破骨细胞凋亡[６]ꎻ当侧链含有氮原子时ꎬＢＰｓ对破骨细胞的抑制作用则是通过阻断细胞内的法尼基焦磷酸合成酶ꎬ从而诱导破骨细胞凋亡ꎬ抑制骨吸收[７]ꎮ多项大型随机双盲临床研究证实ＢＰｓ治疗ꎬ可使腰椎㊁全髋和股骨颈的骨密度显著增加ꎬ并明显降低椎体骨折㊁髋部骨折和非椎体骨折风险[１￣５]ꎮＢＰｓ治疗常见药物不良反应有口服ＢＰｓ后的胃肠道反应和静脉注射ＢＰｓ后的流感样症状等药物急性期反应ꎮ胃肠道反应主要表现为上腹部不适㊁腹痛㊁反酸㊁烧心㊁便稀或大便次数增多ꎻ静脉ＢＰｓ的药物急性期反应主要包括发热㊁肌肉疼痛㊁乏力等类似流感样症状ꎬ这些不适通常为自限性ꎬ用药２４~４８ｈ后出现ꎬ７２ｈ后逐渐消失ꎬ多数无需特殊处理ꎮ长期ＢＰｓ治疗的主要不良反应有非典型性股骨骨折(ａｔｙｐｉｃａｌｆｅｍｕｒｆｒａｃ￣ｔｕｒｅｓꎬＡＦＦ)和颌骨坏死(ｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｊａｗꎬＯＮＪ)ꎬ尤其是频繁㊁大剂量㊁长疗程静脉ＢＰｓ使用的患者[８]ꎮ
ＢＰｓ抗ＯＰ治疗的依从性和
疗效的关系
㊀㊀药物治疗的依从性是指患者在接受药物治疗时的行为与药物使用的要求(用药剂量和频率)是否保持一致ꎬ主要包括两个方面ꎬ顺应性和持续性ꎮ药物治疗的顺应性是指用药是否按时足量ꎬ通常用规定时间内患者用药数量与医生处方量的百分比(ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｐｏｓｓｅｓｓｉｏｎｒａｔｉｏꎬＭＰＲ)来量化ꎻ持续性是指用药时间是否满足疗程ꎬ通常以开始用药到停止用药的时间计算ꎮ
抗ＯＰ治疗药物依从性高低与临床疗效密切相关ꎮ药物治疗依从性好的绝经后骨质疏松患者ꎬ骨密度有效提高ꎬ骨折风险显著降低ꎬ后期医疗负担明显减轻ꎮＲｅｙｅｓ等[９]临床回顾性研究提示ꎬＢＰｓ治疗１年的骨质疏松性骨折风险下降不足３５％ꎬ远不如ＢＰｓ上市研究中每年骨折风险降低大于５０％以上的疗效ꎬ相关因素分析发现依从性差是其重要原因ꎮ另有研究发现ꎬ骨质疏松性骨折患者口服ＢＰｓ治疗ꎬ１年后的依从性仅为２０％~３０％[８ꎬ１０]ꎻ而接受唑来膦酸静脉治疗的骨质疏松患者ꎬ１年后的依从性也不足７０％[１１]ꎮ一般认为ꎬ骨质疏松药物治疗若想达到满意的抗骨折疗效ꎬ骨质疏松药物治疗的顺应性至少应在８０％以上(ＭＰＲȡ８０％)[１２]ꎮ针对２４６５２例患者进行为期１５年的回顾性研究发现ꎬ以抗骨吸收药物治疗ＭＰＲȡ８０％为界ꎬ治疗１年时有３６ ２％的患者达标ꎬ治疗３年时仅１９ ８％的患者达标[１３]ꎮＦａｒｄｅｌ￣ｌｏｎｅ等[１４]对２３个国家实际使用ＢＰｓ的观察性研究表明ꎬ在治疗第１年内ꎬＭＰＲ从２８％到７４％不等ꎮ随着治疗时间延长ꎬＭＰＲ逐渐降低ꎬ骨折发生率相应增加ꎮＲａｂｅｎｄａ等[１５]研究发现ꎬＢＰｓ治疗的顺应性每降低１％ꎬ髋部骨折风险上升４％ꎻ若治疗依从性佳(ＭＰＲȡ８０％)ꎬ随访３年ꎬ患者髋部骨折风险显著降低(ＯＲ为０ ５８ꎬ９５％ＣＩ０ ３１~１ ０６)ꎻ随访８至１５年ꎬ髋部骨折风险进一步显著降低(ＯＲ为０ ３９ꎬ９５％ＣＩ０ １８~０ ８７)[１６]ꎮ与规范用药患者比较ꎬ用药持续性不佳的患者骨质疏松性骨折风险上升４０％[１７]ꎮ
ＢＰｓ治疗依从性不佳的原因较多ꎬＤｏｎａｔｏ
等[１８]对７２５７例门诊患者的随访调查中发现ꎬ５０ ４％的患者在２年内停止治疗ꎬ２３％的患者用药２~５年ꎬ２７％患者在５年后停止治疗ꎮ超过一半的患者在ＢＰｓ达到临床疗效之前ꎬ就已经停止了药物治疗ꎮ究其原因ꎬ多数源自医生的建议ꎬ包括因医生的原因而停药(４０％)㊁缺乏用药意愿(２０％)㊁骨密度无改善(１４％)㊁用药方式不舒适(１１％)㊁不良反应(６％)㊁对药物不良反应的担忧(１ ６％)㊁大量的伴随药物(０ ８％)和其他(６ ６％)ꎮ综合分析发现ꎬＢＰｓ治疗依从性差的原因来自于医生㊁患者和药物三个方面ꎬ其中最为关键的是医生正确认识和使用ＢＰｓ的行为㊁治疗药物的临床疗效和不良反应等ꎮ
在ＯＰ患者ＢＰｓ治疗依从性管理中ꎬ治疗起始的第一年最为关键ꎮ由于抗ＯＰ治疗疗效与短时间症状缓解无直接相关性ꎬ所以需告知患者ꎬ骨质疏松治疗是一个长期的过程ꎬ疗效通常与临床症状改善不完全同步ꎬ不能以疼痛是否缓解等症状变化作为疗效标准加以评判ꎬ更不能因为腰背痛等症状缓解而终止ＢＰｓ治疗[１９]ꎮ
针对ＢＰｓ治疗ＯＰ依从性不佳的现状ꎬ建议从以下几个方面入手ꎬ强化依从性管理[１ꎬ１８￣２０]:首先ꎬ要提高临床医生ꎬ尤其是门诊和基层处方医生对ＢＰｓ治疗ＯＰ的全面认识ꎬ明确治疗目的是降低骨折风险ꎬ预防骨折ꎻ其次ꎬ加强医患沟通和ＯＰ防治科普教育ꎬ强调长期治疗的重要性和必要性ꎻ第三ꎬ合理安排随访时间和监测项目ꎬ定期提示患者持续治疗的重要性以及治疗过程中的注意事项ꎮ通常治疗伊始ꎬ随访时间控制在１~３个月ꎬ每３个月监测一次骨转换指标ꎬ每１~２年监测一次骨密度ꎮ
ＯＰ治疗是一个长期而漫长的过程ꎬ持续的药物干预对降低骨折风险至关重要ꎮ长期的ＢＰｓ治疗ꎬ对提高骨密度ꎬ降低骨折风险疗效确切ꎮ近年来ꎬ随着有关长期使用ＢＰｓ的罕见风险(ＯＮＪ和ＡＦＦ)的发现和渲染ꎬ使ＢＰｓ治疗ＯＰ的依从性受到了进一步挑战ꎮ
ＢＰｓ治疗ＯＰ的药物假期及其选择ＢＰｓ具有在骨骼中长期停留且持续产生抑制骨吸收作用的药代动力学特点ꎮ研究发现ꎬ中低
骨折风险的绝经后骨质疏松患者在使用ＢＰｓ３~５
年后停药ꎬ即使骨密度有所下降ꎬ但ＢＰｓ的抗骨
吸收作用仍可维持ꎬ与继续用药的患者比较ꎬ除
临床椎体骨折外ꎬ骨折风险并未明显升高[２１￣２２]ꎮ阿仑膦酸盐连续治疗患者与治疗５年后停药的患
者比较ꎬ仅在临床椎体骨折方面有额外的疗效ꎬ
在影像椎体骨折和非椎体骨折方面没有显著差异ꎮ
同样ꎬ５ｍｇ唑来膦酸盐连续治疗患者与治疗３年
后停药患者比较ꎬ影像椎体骨折的风险降低ꎬ临
床椎体骨折或任何类型的非椎体骨折的风险无明
显不同ꎮ而长期使用ＢＰｓ可能造成对骨重建的过
度抑制ꎬ特别是长期大剂量静脉使用可能有发生ＡＦＦｓ和ＯＮＪ等罕见不良反应的风险[２２￣２３]ꎮ基于ＢＰｓ治疗３~５年后ꎬ继续使用未发现额外的收益ꎻ延长ＢＰｓ的使用又可能会增加不良事件的发生率这两种不同的现象ꎬＢＰｓ治疗ＯＰ药物假期的概念被提出ꎬ即ＯＰ患者口服ＢＰｓ治疗５年后或静脉ＢＰｓ治疗３年后ꎬ可考虑停药一段时间[２４]ꎮＢＰｓ药物假期近年来被国内外ＯＰ诊疗指南广泛采纳[１￣５]ꎮ
近年来ꎬ学术界对ＢＰｓ治疗ＯＰ是否可以暂
停㊁连续应用与中断治疗的实际效果如何产生了
争论[８]ꎮ在已有的大样本随机对照研究中ꎬＢｌａｃｋ等[２２]比较了唑来膦酸治疗不同疗程的临床疗效ꎬ静脉注射６年唑来膦酸的绝经后骨质疏松妇女股骨颈骨密度保持不变ꎬ但３年后随机使用安慰剂的妇女股骨颈骨密度下降１ ０４％(Ｐ＝０ ０００９)ꎻ与接受治疗６年的女性相比ꎬ停用唑来膦酸治疗３年后ꎬ影像学诊断新的椎体骨折发生率增加了约两倍ꎮ在ＦＬＥＸ研究中ꎬ之前接受过阿仑膦酸盐治疗４~５年的绝经后ＯＰ患者随机分成２组ꎬ一组继续５年以上的阿仑膦酸盐治疗ꎬ一组接受安慰剂治疗ꎮ与安慰剂组相比ꎬ治疗组髋部骨密度保持ꎬ椎体骨密度进一步增加ꎻ比较５年后骨折风险时发现ꎬ虽然髋部骨折和非椎体骨折方面无明显差异ꎬ但临床椎体骨折在停止使用阿仑膦酸盐治疗的患者中更为常见[２１]ꎮＢａｕｅｒ等[２５]在另一项对ＦＬＥＸ数据分析中发现ꎬ阿仑膦酸钠停止治疗后ꎬ影响骨折的主要因素为骨密度降低和既
往的骨折史ꎬ年龄越大ꎬ停药时髋部骨密度Ｔ评分越低ꎬ骨折风险越高ꎮ
由于长期使用ＢＰｓ有可能出现ＡＦＦｓ和ＯＮＪ等严重的骨骼不良事件ꎬ引发了人们对ＢＰｓ治疗ＯＰ的收益和潜在风险的关注ꎮＢｌａｃｋ等[２６]针对阿仑膦酸钠和唑来膦酸盐的三个国际多中心随机双盲研究(ＦＩＴ研究㊁ＦＬＥＸ研究和ＨＯＲＩＺＯＮ￣ＰＦＴ研究)的人群综合分析发现ꎬＡＦＦｓ可能是长期使用ＢＰｓ治疗的潜在风险ꎬ但十分罕见ꎬ在１４１９５例接受ＢＰｓ治疗的患者中ꎬＡＦＦｓ的总发生率为每１万患者中２ ３例/年ꎬ即使在治疗长达１０年的妇女中双膦酸盐(阿仑膦酸钠/唑来膦酸钠)临床应用并没有显著增加ＡＦＦｓ的患病风险ꎮＯＮＪ是另一种长期ＢＰｓ治疗出现的非常罕见的临床事件ꎬ其发生率随ＢＰｓ治疗时间延长而增加ꎮ美国骨与矿盐研究学会(ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅ￣ｓｅａｒｃｈꎬＡＳＢＭＲ)２０１５年的统计分析表明ꎬＯＰ口服ＢＰｓ治疗的患者ＯＮＪ发生率为每１０万患者中１ ０４~６９例/年ꎬ静脉ＢＰｓ治疗ＯＮＪ的发生率在每１０万患者中为０~９０例/年[２７]ꎮ
总体而言ꎬＢＰｓ治疗ＯＰ的收益/风险比是非
常高的ꎬ随着对ＡＦＦｓ和ＯＮＪ研究的全面深入ꎬ在最大限度降低其风险的同时ꎬ最大化ＢＰｓ收益变得越来越有可能[２８]ꎮＢｒｏｗｎ等[２９]研究提示ＢＰｓ用于骨质疏松高危骨折患者ꎬ其抗骨折作用远远大于药物可能的潜在危害ꎬ骨折风险与ＢＰｓ长期
应用可能相关不良事件发生风险见图１ꎮ
２０１６年ＡＳＢＭＲ报告指出ꎬＢＰｓ是治疗ＯＰ最
常用的药物之一ꎬ但其临床最佳疗程目前仍未知[３０]ꎮ应从风险与收益的综合角度决定ＢＰｓ的疗程ꎬ在口服治疗５年或静脉注射３年后ꎬ患者应重新评估ꎮ有严重骨质疏松性骨折的患者ꎬ尤其是在治疗过程中发生新骨折的人及其他高危人群ꎬ应继续ＢＰｓ口服治疗１０年或静脉注射６年ꎬ并定期进行风险效益评估ꎮ随着ＢＰｓ治疗时间的延长ꎬＡＦＦｓ和ＯＮＪ的发生率可能增加ꎬ但这种情况在高骨折风险患者中并不常见ꎬＢＰｓ治疗降低骨折风险的获益远远超过可能发生ＡＦＦｓ和ＯＮＪ罕见不良事件的风险ꎮ只有对于那些在接受３~５年ＢＰｓ治疗ꎬ经评估骨密度改善和低骨折风险的患者ꎬ建议考虑２~３年的药物假期并定期重新评估ꎮ
同高血压和糖尿病等慢性病一样ꎬＯＰ也需要长期治疗ꎮ２０１９年美国国立卫生研究院健康途径研讨会(ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈＰａｔｈｗａｙｓｔｏＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＷｏｒｋｓｈｏｐ)报告指出:目前长期药物治疗ＯＰ的最佳方案尚未确定ꎬ药物假期能否减少或避免ＡＦＦｓ和ＯＮＪ发生的针对性研究有待进行[８]ꎮＢＰｓ治疗停止后能否维持其原有的预防骨质疏松性骨折的作用也有待进一步阐明[３１]ꎮ由于缺乏强有力的研究证据评估关于药物假期的可能益处和潜在风险ꎬ所以对ＢＰｓ长期治疗ＯＰ时ꎬ
药
图１㊀严重骨质疏松性骨折和其他罕见事件的风险[２９]
Ｆｉｇ１㊀Ｒｉｓｋｓｏｆｍａｊｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｆｒａｃｔｕｒｅａｎｄｏｔｈｅｒｒａｒｅｅｖｅｎｔｓ[２９]
物假期的对象选择㊁假期时长和假期管理等方面提出了进一步的研究期待[３１￣３２]ꎮ２０１９年美国国立卫生研究院健康途径研讨会的另一份报告提出了当前关于抗ＯＰ治疗仍存在以下的关键临床问题:首先ꎬ长期治疗是否可以提高预防骨折的疗效ꎻ其次ꎬ长期治疗的药物不良反应如何ꎻ第三ꎬ药物假期是否可以避免药物的不良事件发生且不增加骨质疏松性骨折的风险[３３]ꎮ最新的关于ＢＰｓ治疗ＯＰ药物假期的荟萃分析表明ꎬＢＰｓ治疗３~５年后ꎬ患者的骨密度改善ꎬ骨折风险性降低ꎬ可以考虑接受药物假期[３４]ꎬ但如果治疗期间或在药物假期中ꎬ患者发生新的骨折ꎬ或骨折风险增加ꎬ或骨密度较低(股骨颈Ｔ积分ɤ－２ ５)ꎬ则不能中断ＢＰｓ治疗ꎬ已进入ＢＰｓ药物假期的患者要恢复ＢＰｓ治疗或寻求其他替代药物治疗[３４￣３５]ꎮ
２０１９年国际骨质疏松基金会流行病与生活质量工作委员会(ＩＯＦＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ/ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ)的荟萃分析指出:长期使用抗破骨细胞类药物治疗ＯＰꎬ应个性化权衡治疗药物的利弊ꎮ不同治疗药物的不同药代动力学特性ꎬ要求相对应的药物应用管理策略ꎮ根据前瞻性和回顾性的综合分析报告ꎬＢＰｓ治疗ＯＰꎬ贸然选择药物假期的危害未被重视ꎬ停止ＢＰｓ治疗的患者ꎬ新发临床骨折的风险增加了２０％~４０％ꎬ新发椎体骨折的风险增加几乎一倍ꎮ而长期使用抗骨吸收药物治疗的骨骼不良事件罕见ꎬ对于那些高龄ꎬＢＰｓ治疗期间发生过新的脆性骨折ꎬ或有明确骨折风险增加的因素存在ꎬ或骨密度较低(股骨颈Ｔ积分ɤ－２ ５)的患者ꎬ如无其他治疗替代ꎬ则不宜中断ＢＰｓ治疗ꎬ现有证据不支持抗骨质疏松治疗所有长期应用ＢＰｓ的患者必须给予药物假期的观点[３６]ꎮ
综上所述ꎬＯＰ治疗目的是降低骨折风险ꎬＢＰｓ治疗ＯＰ降低骨折风险疗效确切ꎬ是抗骨质疏松治疗的一线用药ꎮ药物治疗的临床疗效与其药物使用依从性密切相关ꎬ当前ＢＰｓ在ＯＰ治疗中ꎬ临床实际疗效不满意可能源自于医生㊁患者和药物三个方面ꎬ特别是许多医生和患者对ＢＰｓ治疗ＯＰ长期应用的重要性认识不足ꎬ用药依从性差ꎻ对药物假期的理解和选择存在误区ꎬ尤其是过度担心ＢＰｓ治疗后可能的罕见骨骼不良反应ꎮ常规剂量的ＢＰｓ长期治疗ＯＰ安全且疗效确切ꎬＡＦＦｓ和ＯＮＪ的骨骼不良事件罕见ꎬ值得关注ꎬ但不应过度担心ꎮ药物假期的选择应个性化的权衡利弊ꎬ而非所有患者一概采用ꎮ强调重视ＢＰｓ治疗ＯＰ的依从性管理和药物假期选择ꎬ是取得抗ＯＰ治疗满意疗效的前提ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
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ｃｉａｎｓ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｗｂｏｎｅｄｅｎｓｉｔｙｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｏ
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[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１０ꎬ３６２:１７６１￣１７７１. [２７]ＫｈａｎＡＡꎬＭｏｒｒｉｓｏｎＡꎬＨａｎｌｅｙＤＡꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｔｈｅｊａｗ:ａｓｙｓｔｅｍ￣
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ａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｖꎬ２０１９ꎬ４０:３３３￣３６８. [２９]ＢｒｏｗｎＪＰꎬＭｏｒｉｎＳꎬＬｅｓｌｉｅＷꎬｅｔａｌ.Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｂｅｎｅｆｉｔｓꎬ
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ｐｈｏｎａｔｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ｒｅｐｏｒｔｏｆａｔａｓｋｆｏｒｃｅｏｆｔｈｅ
ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ[Ｊ].
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ｗｉｔｈｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１９ꎬ
１７１:ＪＣ２２.
[３２]ＦｉｎｋＨＡꎬＭａｃＤｏｎａｌｄＲꎬＦｏｒｔｅＭＬꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｒｕｇｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎｓａｎｄｈｏｌｉｄａｙｓｆｏｒ
ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｆｒａｃｔｕｒｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ
[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１７１:３７￣５０. [３３]ＣｒａｎｄａｌｌＣＪ.Ｃａｎｗｅｐａｖｅｔｈｅｐａｔｈｗａｙｔｏｆｒａｃｔｕｒｅｐｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ]ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１７１:６２￣６３.[３４]ＮａｙａｋＳꎬＧｒｅｅｎｓｐａｎＳＬ.Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｄｒｕｇｈｏｌｉ￣
ｄａｙｓｏｎｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙａｎｄｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃｆｒａｃｔｕｒｅ
ｒｉｓｋ[Ｊ].ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓＩｎｔꎬ２０１９ꎬ３０:７０５￣７２０. [３５]ＡｎａｇｎｏｓｔｉｓＰꎬＰａｓｃｈｏｕＳＡꎬＫｅｎａｎｉｄｉｓＥꎬｅｔａｌ. Ｈｏｌ￣ｉｄａｙｓ ｆｏｒｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｄｒｕｇｓ:Ａｃａｓｅ￣ｂａｓｅｄａｐｐｒｏａｃｈ
[Ｊ].ＣａｓｅＲｅｐＷｏｍｅｎｓＨｅａｌｔｈꎬ２０１９ꎬ２３:１￣３. [３６]ＤｅｎｎｉｓｏｎＥＭꎬＣｏｏｐｅｒＣꎬＫａｎｉｓＪＡꎬｅｔａｌ.Ｆｒａｃｔｕｒｅｒｉｓｋｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｅｒｍｉｓｓｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].
ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓＩｎｔꎬ２０１９ꎬ３０:１７３３￣１７４３.
(收稿日期:２０１９￣０５￣２０)。