一种醋酸曲安奈德的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102863505 A
(43)申请公布日 2013.01.09C N 102863505 A
*CN102863505A*
(21)申请号 201210402342.7
(22)申请日 2012.10.22
C07J 71/00(2006.01)
(71)申请人宝鸡康乐生物科技有限公司
地址722400 陕西省宝鸡市岐山县凤鸣镇孝
陵路口西
(72)发明人王轶
(74)专利代理机构西安创知专利事务所 61213
代理人谭文琰
(54)发明名称
一种醋酸曲安奈德的合成方法
(57)摘要
本发明公开了一种醋酸曲安奈德的合成方
法，该方法为：一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸
和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物；
二、以氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰
亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物；三、以缩
环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下
进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；四、对醋
酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。

本
发明的方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒
性小、危险性小，污染小，适合工业化生产，采用该
方法合成的醋酸曲安奈德经HPLC 检测，纯度可达
99%以上，收率较高。

(51)Int.Cl.
权利要求书3页 说明书7页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 3 页 说明书 7 页
1.一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、以醋酸四烯物Ⅰ为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物Ⅱ；
步骤二、以步骤一中所述氧化物Ⅱ为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物Ⅲ；
步骤三、以步骤二中所述缩环物Ⅲ为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；
步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。

2.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤一中所述氧化反应的过程为：
101、向反应器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反应溶剂丙酮，降温至-3℃～6℃，然后向反应器中加入甲酸，搅拌10min～20min后向反应器中加入高锰酸钾溶液，搅拌反应4min～8min后再向反应器中加入还原液，搅拌反应5min～15min，将反应器中的反应体系升温至35℃～40℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为50g/L～70g/L，丙酮和水的体积比为1∶12～16；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；
102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温
至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后得到滤饼；
103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

3.根据权利要求2所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，101中所述甲酸的用量为醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩尔当量，所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩尔当量。

4.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤二中所述缩环反应的过程为：
201、向反应器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物Ⅱ完全消失；然后将反应体系降温至5℃～10℃，向降温后的反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃～10℃的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌10min～15min后再向反应体系中加入碱液，调节反应体系pH≥9，将调节pH值后的反应体系升温至50℃～55℃，保温2h～3h后降温至25℃～30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；
202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35℃～38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃～45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1～3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL～7mL甲醇；
203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h～2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物Ⅲ。

5.根据权利要求4所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min～30min。

6.根据权利要求4所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，201中所述高氯酸的用量为氧化物Ⅱ的1.2～1.3倍摩尔当量，所述N-溴代丁二酰亚胺的用量为氧化物Ⅱ的1.8～1.9倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为氧化物Ⅱ的1.5～2.0倍摩尔当量，所述碱液为浓度为80g/L～120g/L的氢氧化钾溶液。

7.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤三中所述上氟反应的过程为：向反应器中加入二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入缩环物Ⅲ，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1h～2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。

8.根据权利要求7所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述二甲基甲酰胺的用量为缩环物Ⅲ的18～24倍摩尔当量，所述HF气体的通气速率为20mL/min～30mL/min。

9.根据权利要求1所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，步骤四中所述纯化的方法为：将醋酸曲安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解，然后向溶液中加入活性炭，升温至35℃～38℃，回流1h～2h减压浓缩，再加入乙酸乙酯溶解后减压浓缩，降温至0℃，静置2h后抽滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，然后将淋洗后的滤饼在温度为40℃～50℃的条件下真空干燥，得到醋酸曲安奈德。

10.根据权利要求9所述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，所述三氯甲烷
和甲醇的体积比为10～20∶1，所述活性炭的加入量为醋酸曲安奈德粗品质量的0.15～0.25倍。

一种醋酸曲安奈德的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种醋酸曲安奈德的合成方法。

背景技术
[0002] 醋酸曲安奈德是一种常见的皮肤病用药，其作用与氢化可的松相似，抗炎强度为氢化可的松的5～20倍，且抗炎作用和抗过敏作用强、较持久，水钠潴留作用较强。

醋酸曲安奈德临床上一般分为注射液和软膏，适用于各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。

目前，国内只有北京曙光药业有限责任公司、浙江仙琚制药股份有限公司、湛江向阳制药厂和江苏金坛市制药厂生产醋酸曲安奈德原料药，尚未有醋酸曲安奈德合成工艺的相关文献报道。

发明内容
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种醋酸曲安奈德的合成方法。

该方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合工业化生产。

[0004] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种醋酸曲安奈德的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
[0005] 步骤一、以醋酸四烯物Ⅰ为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物Ⅱ；
[0006]
[0007] 步骤二、以步骤一中所述氧化物Ⅱ为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物Ⅲ；
[0008]
[0009] 步骤三、以步骤二中所述缩环物Ⅲ为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，得到醋酸曲安奈德粗品；
[0010]
[0011] 步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化，得到醋酸曲安奈德。

[0012] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤一中所述氧化反应的过程为：[0013] 101、向反应器中加入醋酸四烯物Ⅰ和反应溶剂丙酮，降温至-3℃～6℃，然后向反应器中加入甲酸，搅拌10min～20min后向反应器中加入高锰酸钾溶液，搅拌反应4min～8min后再向反应器中加入还原液，搅拌反应5min～15min，将反应器中的反应体系升温至35℃～40℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为50g/L～70g/L，丙酮和水的体积比为1∶12～16；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；
[0014] 102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后得到滤饼；
[0015] 103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到氧化物Ⅱ。

[0016] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，101中所述甲酸的用量为醋酸四烯物Ⅰ的2.8～3.0倍摩尔当量，所述高锰酸钾的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.2倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为醋酸四烯物Ⅰ的1.1～1.9倍摩尔当量。

[0017] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤二中所述缩环反应的过程为：[0018] 201、向反应器中加入氧化物Ⅱ、高氯酸和反应溶剂丙酮，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物Ⅱ完全消失；然后将反应体系降温至5℃～10℃，向降温后的反应体系中加入N-溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃～10℃的条件下保温反应；待反应完全后，向反应体系中加入还原液，搅拌10min～15min后再向反应体系中加入碱液，调节反应体系pH≥9，将调节pH值后的反应体系升温至50℃～55℃，保温2h～3h后降温至25℃～30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓
缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1h～2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述还原液为浓度为80g/L～120g/L的亚硫酸钠水溶液；
[0019] 202、将201中烘干后的固体用三氯甲烷溶解，升温至35℃～38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃～45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1～3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL～7mL甲醇；[0020] 203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h～2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到缩环物Ⅲ。

[0021] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，201中所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min～30min。

[0022] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，201中所述高氯酸的用量为氧化物Ⅱ的1.2～1.3倍摩尔当量，所述N-溴代丁二酰亚胺的用量为氧化物Ⅱ的1.8～1.9倍摩尔当量，所述亚硫酸钠的用量为氧化物Ⅱ的1.5～2.0倍摩尔当量，所述碱液为浓度为80g/L～120g/L的氢氧化钾溶液。

[0023] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤三中所述上氟反应的过程为：向反应器中加入二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入缩环物Ⅲ，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1h～2h，烘干后得到醋酸曲安奈德粗品。

[0024] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，所述二甲基甲酰胺的用量为缩环物Ⅲ的18～24倍摩尔当量，所述HF气体的通气速率为20mL/min～30mL/min。

[0025] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，步骤四中所述纯化的方法为：将醋酸曲安奈德粗品用三氯甲烷和甲醇溶解，然后向溶液中加入活性炭，升温至35℃～38℃，回流1h～2h减压浓缩，再加入乙酸乙酯溶解后减压浓缩，降温至0℃，静置2h后抽滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，然后将淋洗后的滤饼在温度为40℃～50℃的条件下真空干燥，得到醋酸曲安奈德。

[0026] 上述的一种醋酸曲安奈德的合成方法，所述三氯甲烷和甲醇的体积比为10～20∶1，所述活性炭的加入量为醋酸曲安奈德粗品质量的0.15～0.25倍。

[0027] 本发明与现有技术相比具有以下优点：
[0028] 1、本发明的方法反应条件温和，易于控制，所用辅料毒性小、危险性小，污染小，适合工业化生产。

[0029] 2、采用本发明的方法合成的醋酸曲安奈德经HPLC检测，纯度可达99%以上，收率较高。

[0030] 下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细说明。

具体实施方式
[0031] 实施例1
[0032] 步骤一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物，具体过程为：
[0033] 101、向反应器中加入20g醋酸四烯物和640mL反应溶剂丙酮，降温至0℃，然后向反应器中加入6mL甲酸，搅拌15min后向反应器中加入150mL高锰酸钾溶液，搅拌反应6min
后再向反应器中加入100mL还原液（浓度为100g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌反应10min，将反应器中的反应体系升温至38℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度为65g/L，丙酮和水的体积比为1∶14；[0034] 102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置2h析出晶体，抽滤后得到滤饼；
[0035] 103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到19.3g氧化物，收率为96.5%；
[0036] 步骤二、以步骤一中所述氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物，具体过程为；
[0037] 201、向反应器中加入18g氧化物、450mL反应溶剂丙酮和3.1mL高氯酸，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失；然后将反应体系降温至8℃，向降温后的反应体系中加入14.8g N-溴代丁二酰亚胺，在温度为8℃的条件下保温反应，TLC监测反应；待反应完全后，向反应体系中加入100mL还原液（浓度为100g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌12min，再向反应体系中加入碱液（浓度为100g/L的氢氧化钾水溶液），调节反应体系pH 为9，将调节pH值后的反应体系升温至52℃，保温3h后降温至30℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置2h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔30min；
[0038] 202、将201中烘干后的固体用144mL三氯甲烷溶解，升温至37℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为40℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程1次，得到浓缩物；所述甲醇的用量为：每克烘干后的固体用7mL甲醇；
[0039] 203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶2h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到18g缩环物，收率为100%；
[0040] 步骤三、以步骤二中所述缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，具体过程为：向反应器中加入55.8g二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入18g缩环物，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗2h，烘干后得到15.5g醋酸曲安奈德粗品，收率为86.1%；所述HF气体的通气速率为25mL/min；
[0041] 步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化：将15.5g醋酸曲安奈德粗品用248mL三氯甲烷和15.5mL甲醇溶解，然后向溶液中加入3.1g活性炭，升温至36℃回流2h减压浓缩，再加入77.5mL乙酸乙酯溶解后减压浓缩，降温至0℃，静置2h后抽滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，在温度为45℃的条件下真空干燥，得到14g醋酸曲安奈德，收率为90.3%，白
Cl,300MHz)δ：6.95(d,1H,H-2),6.40(d 色结晶性粉末，熔点为275℃～277℃。

1H-NMR(CD
3
,1H,H-1),6.12(s,1H,H-4),5.24(s,2H,-COCH
O-),4.10(t,1H,H-16),3.68(d,1H,-OH),3.
2
43(m,1H,H-11),2.21(s,3H,-COCH
);IR(KBr,ν/cm-1):3340,2950,1750,1730,1660,1603,
3
1378,1240,1082,1059,903,885,847。

[0042] 采用HPLC对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测，产品质量纯度达到99%以上。

[0043] 实施例2
[0044] 步骤一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物，具体过程为：
[0045] 101、向反应器中加入20g醋酸四烯物和600mL反应溶剂丙酮，降温至-3℃，然后向反应器中加入5.7mL甲酸，搅拌10min后向反应器中加入190mL高锰酸钾溶液，搅拌反应4min后再向反应器中加入96mL还原液（浓度为80g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌反应5min，将反应器中的反应体系升温至35℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度50g/L，丙酮和水的体积比为1∶12；[0046] 102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置1.5h析出晶体，抽滤后得到滤饼；
[0047] 103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到19.1g氧化物，收率为95.5%；
[0048] 步骤二、以步骤一中所述氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物，具体过程为；
[0049] 201、向反应器中加入18g氧化物、400mL反应溶剂丙酮和3.2mL高氯酸，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失；然后将反应体系降温至5℃，向降温后的反应体系中加入14.4g N-溴代丁二酰亚胺，在温度为5℃的条件下保温反应，TLC监测反应；待反应完全后，向反应体系中加入106mL还原液（浓度为80g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌15min后再向反应体系中加入碱液（浓度为120g/L氢氧化钾水溶液），调节反应体系pH 为12，将反应体系升温至50℃，保温2h后降温至25℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水54mL，降温至10℃以下，静置1h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔20min；
[0050] 202、将201中烘干后的固体用108mL三氯甲烷溶解，升温至35℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为35℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程2次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用5mL甲醇；
[0051] 203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1.5h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到18.4g缩环物，收率为102.2%；
[0052] 步骤三、以步骤二中所述缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，具体过程为：向反应器中加入51.8g二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入18g缩环物，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1h，烘干后得到15.3g醋酸曲安奈德粗品，收率为85.0%；所述HF气体的通气速率为20mL/min；
[0053] 步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化：将15.0g醋酸曲安奈德粗品用225mL三氯甲烷和22.5mL甲醇溶解，然后向溶液中加入2.25g活性炭，升温至38℃回流1h减压浓缩，再加入75mL乙酸乙酯溶解后减压浓缩，降温至0℃，静置2h后抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在温度为50℃的条件下真空干燥，得到13.5g醋酸曲安奈德，收率为90.0%，
OCl,300MHz)δ：7.07(d,1H,H-2),6.4白色结晶性粉末，熔点为274℃～279℃。

1H-NMR(CD
3
O-),4.08(t,1H,H-16),3.68(d,1H,-OH) 4(d,1H,H-1),6.09(s,1H,H-4),5.14(s,2H,-COCH
2
);IR(KBr,ν/cm-1):3341,2938,1753,1734,1660,16 ,3.45(m,1H,H-11),2.31(s,3H,-COCH
3
00,1380,1238,1081,1053,900,889,841。

[0054] 采用HPLC对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测，产品质量纯度达到99%以上。

[0055] 实施例3
[0056] 步骤一、以醋酸四烯物为原料，在甲酸和高锰酸钾的作用下经氧化反应得到氧化物：
[0057] 101、向反应器中加入20g醋酸四烯物和680mL反应溶剂丙酮，降温至6℃，然后向反应器中加入6.1mL甲酸，搅拌20min后向反应器中加入148mL高锰酸钾溶液，搅拌反应8min后再向反应器中加入110mL还原液（浓度为120g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌反应15min，将反应器中的反应体系升温至40℃后过滤，得到滤饼和滤液；所述高锰酸钾溶液为高锰酸钾、丙酮和水的混合溶液，其中高锰酸钾的浓度70g/L，丙酮和水的体积比为1∶16；
[0058] 102、将101中所述滤液减压浓缩至无丙酮味，然后向减压浓缩后的滤液中加水，降温至10℃以下，静置1h析出晶体，抽滤后得到滤饼；
[0059] 103、将101中所述滤饼用丙酮淋洗，然后与102中的滤饼一同干燥，得到19.2g氧化物，收率为96.0%；
[0060] 步骤二、以步骤一中所述氧化物为原料，在高氯酸和N-溴代丁二酰亚胺的作用下经缩环反应得到缩环物，具体过程为；
[0061] 201、向反应器中加入18g氧化物、500mL反应溶剂丙酮和3.3mL高氯酸，在室温条件下搅拌反应直至反应体系中氧化物完全消失；然后将反应体系降温至10℃，向降温后的反应体系中加入15.2g N-溴代丁二酰亚胺，在温度为10℃的条件下保温反应，TLC监测反应；待反应完全后，向反应体系中加入95mL还原液（浓度为120g/L的亚硫酸钠水溶液），搅拌10min后再向反应体系中加入碱液（浓度为120g/L氢氧化钾水溶液），调节反应体系pH 为10，将反应体系升温至55℃，保温2.5h后降温至28℃；再向反应体系中加入醋酸调节反应体系pH值为7，将调节pH值后的反应体系减压浓缩至无丙酮味，加水，降温至10℃以下，静置1.5h析出晶体，抽滤后将固体烘干；所述N-溴代丁二酰亚胺分四次加入反应体系中，相邻两次之间间隔25min；
[0062] 202、将201中烘干后的固体用180mL三氯甲烷溶解，升温至38℃后过滤，向过滤后的滤液中加入甲醇，在温度为45℃的条件下浓缩，重复加入甲醇和浓缩过程3次，得到浓缩物；所述甲醇的单次用量为：每克烘干后的固体用6mL甲醇；
[0063] 203、将202中所述浓缩物降温至0℃，静置析晶1h，抽滤，用甲醇淋洗滤饼，烘干得到17.9g缩环物，收率为99.4%；
[0064] 步骤三、以步骤二中所述缩环物为原料，在氟化氢和二甲基甲酰胺的作用下进行上氟反应，具体过程为：向反应器中加入69.2g二甲基甲酰胺并通入HF气体，尾气用氨水吸收，降温至-10℃以下，向反应器中加入18g缩环物，待温度升至0℃，静置过夜，抽滤，滤饼用水洗1.5h，烘干后得到15.6g醋酸曲安奈德粗品，收率为86.1%；所述HF气体的通气速率为30mL/min；
[0065] 步骤四、对步骤三中所述醋酸曲安奈德粗品进行纯化：将15.6g醋酸曲安奈德粗品用280mL三氯甲烷和14mL甲醇溶解，然后向溶液中加入3.9g活性炭，升温至35℃回流
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1.5h 减压浓缩，再加入93.6mL 乙酸乙酯溶解后减压浓缩，降温至0℃，静置2h 后抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，在温度为40℃的条件下真空干燥，得到14.0g 醋酸曲安奈德，收率为89.7%，白色结晶性粉末，熔点为274℃～276℃。

1H-NMR(CD 3Cl,300MHz)δ：6.91(d,1H,H-2),6.28(d,1H,H-1),6.02(s,1H,H-4),5.14(s,2H,-COCH 2O-),4.06(t,1H,H-16),3.59(d,1H ,-OH),3.43(m,1H,H-11),
2.14(s,3H,-COCH 3);IR(KBr,ν/cm -1):3347,2950,1754,1734,1668,1593,1375,1238,1078,1060,900,881,844。

[0066] 采用HPLC 对本实施例制备的醋酸曲安奈德进行检测，产品质量纯度达到99%以上。

[0067] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

说 明 书CN 102863505 A 11。