阿托伐他汀不良反应22例文献分析

·论著·12中国处方药 第17卷 第5期
阿托伐他汀（Atorvastatin）通过抑制肝细胞内羟甲戊二酰基辅酶A（HMG-CoA）还原酶，使HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化减少，可降低胆固醇和低密度脂蛋白，此外还有多种非调血脂的作用。

临床用于高血脂症、动脉粥样硬化及冠心病、急性冠脉综合征（ASC）、不稳定性心绞痛、冠状动脉介入治疗、急性脑梗死、保护肾功能等治疗[1]。

1997年在英美上市，2001年在中国上市。

随着阿托伐他汀在心脑血管预防治疗方面的广泛使用，其不良反应（ADR）的报告也陆续增多。

现对近8年来有关阿托伐他汀的不良反应个例报道并加以分析，以期为临床合理用药提供参考。

1资料与方法
1.1 资料来源与检索策略
检索2010年1月～2018年12月维普中国科技期刊数据库（VIP）、万方数字化期刊全文库数据库，以“阿托伐他汀”、“不良反应”、“过敏”为检索词进行检索。

1.2 文献的筛选
纳入标准：阿托伐他汀致ADR的个例报道。

排除标准：①同一病例重复报道的；②综述性文献；③无法确定ADR与阿托伐他汀直接相关的病例报道。

1.3统计内容及方法
将ADR患者的性别、年龄、用药原因、用药剂量、合并用药情况及ADR的临床表现，发生时间、累及系统-器官、预后等数据进行统计分析。

1.4 ADR严重程度评价标准
根据ADR发生的严重程度，可分为一般不良反应和严重不良反应。

严重ADR：①可导致死亡、危及生命、致畸、致癌、致出生缺陷；②导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；
③导致住院或者住院时间延长；④导致其他重要医学事件，如不进行治疗，可能出现上述所列情况。

一般ADR：指严重的ADR 以外的所有不良反应。

2结果
2.1 检索结果
检索到符合纳入的文献共18篇，22例ADR个案报道。

2.2 性别与年龄
本资料22例病例中，男18例（81.8%），女4例（18.1%），男女比例4.5∶1，男女差异明显，年龄分布30～85岁，但70岁以上偏多。

见表1。

2.3 ADR发生时间
22例中ADR出现最快的为用药后30 min，最慢的为用药后10年因尿路感染诱发，1～7 d出现ADR的有11例。

见表2。

表1：患者性别和年龄分布
年龄
ADR例数构成比
男女合计（%）
30～39岁40418.2
40～49岁21313.6
50～59岁31418.2
60～69岁2029.1
≥70岁72941
阿托伐他汀不良反应22例文献分析
汪静1，林玲2
（1 蚌埠市第三人民医院药剂科，安徽蚌埠 233000；2 南京军区总医院药剂科，南京 210000）
【摘要】目的 分析阿托伐他汀不良反应发生情况及临床特点，为合理用药提供参考。

方法 以“阿托伐他汀”、“不良反应”、“过敏”为检索词，检索2010年1月～2018年12月维普中国科技期刊数据库（VIP）、万方数字化期刊全文库数据库，按纳入与排除标准进行文献筛选，对纳入的文献资料进行提取，归纳，分析。

结果 共纳入文献18篇，涉及22个病例，其中年龄70岁以上ADR发生率较高（9例，41%）；不良反应多发生在用药7 d内（14例，63，6%）；不良反应累及肌肉骨骼系统和消化系统为主，分别是8例（36.4%）和6例（27.3%），其次还有泌尿系统，皮肤及其附件，中枢精神系统，呼吸系统，免疫系统。

结论 临床充分重视阿托伐他汀的不良反应，在合理使用的同时，密切关注不良反应的发生，及时防范和处理，确保患者用药安全。

【关键词】 阿托伐他汀；不良反应；文献分析
The literature analysis of 22 cases of adverse drug reactions to atorvastatin WANG Jing1，LIN Ling2. 1. Department of Pharmaceutics， The Third People's Hospital of Bengbu， Anhui 233000， China； 2 Department of Pharmaceutics， Nanjing Military Region General Hospital， Jiangsu 210000， China.
【Abstract】Objective To analyze the occurrence and clinical characteristics of adverse reactions of atorvastatin， and to provide reference for rational drug use. Methods Using “atorvastatin”，“adverse reactions” and “allergy” as search terms， we retrieved the VIP and Wanfang digital journal full-text da-tabases from January 2010 to December 2018， screened the literatures according to inclusion and exclusion criteria， and extracted， summarized and analyzed the included literatures. Results A total of 18 articles were included， involving 22 cases， including 9 cases （41%） with ADR over 70 years old， 14 cases （63，6%） with adverse reactions within 7 days of medication， 8 cases （36.4%） with musculoskeletal system and 6 cases （27.3%） with digestive system involved，followed by urinary system. Skin and accessories， central mental system， respiratory system ，immune system. Conclusion Clinical attention should be paid to the adverse reactions of atorvastatin. While using atorvastatin rationally， we should pay close attention to the occurrence of adverse reactions， prevent and treat them in time to ensure the safety of drug use.
【Key words】 Atorvastatin； Adverse drug reactions（ADR）； Literature analysis
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·论著·13 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.5
表2：不良反应发生时间分布
时间 例数构成比（%）＜1 d313.6
1 d～1周内1150
用药1周～1个月内29.1
用药1～3个月内418
用药3～6个月内1 4.6
用药6个月以上1 4.6
2.4 用药原因及合并用药情况
22例病例中，1例患者自行服用，属于无适应证用药，另21例均符合说明书适应证。

22例病例中，单一用药7例（31.8%），用药原因高脂血症。

合并用药15例（68.2%），往往由于患者患有多种慢性病，合并用药种类在2～6类，用药原因包括心肌梗死、脑梗死、冠心病、不稳定性心绞痛、冠状动脉介入术后等，且大部分都合并高血压或糖尿病等基础疾病，合并用药包括降糖药、降压药、拜阿司匹林、氯吡格雷等。

其中一例乙肝肾病病例合并乙肝抗病毒药阿德福韦酯、恩替卡韦药和免疫治疗药来氟米特。

2.5 用药剂量
阿托伐他汀说明书推荐起始剂量为10 mg/d，剂量调整时间间隔应为4周或者更长，根据患者实际病情，最大剂量可以到80 mg/d。

22例病例中，药物剂量使用均在说明书范围内。

见表3。

表3：用药剂量构成
每日剂量例数构成比（%）
10 mg836.4
20 mg1359.1
80 mg1 4.5
2.6 ADR累及系统-器官及主要临床表现
阿托伐他汀所致的ADR以损害骨骼肌肉系统和消化系统为主。

损害骨骼肌肉系统共8例，其中3例是合并泌尿系统双重损害，损害消化系统6例，不良反应对其他系统也均有累及。

不良反应及临床表现见表4。

2.7 转归与防治
22例病例发生不良反应后，医生及时停药并积极给予对症治疗，最终所有不良反应症状均消失或好转。

3讨论
3.1 ADR与性别和年龄
检索的22例个案病例里，男性18例（81.8%），女性4例（18.2%），男性多于女性；70岁以上的9例（41%）。

由此可见，阿托伐他汀ADR多见于70岁以上的老年人，且男性发病率高于女性。

由于老年人系统-器官逐渐老化，尤其肝肾功能的衰退，单纯的药动力学和药效学增龄性变化可使其对ADR的敏感性增感，加之老年人多病共存和多药合用又提供了药物-疾病和药物-药物相互作用的机会，导致ADR的风险增加[2]，提示医师在使用该药时应重视对老年患者的用药监测。

值得留意的是，有4例ADR发生年龄在30～40岁，均是男性，占比18.2%，但鉴于笔者搜集的均是个例，且样本量比较少，无法统计出此年龄段男性与ADR发病的具体相关性，还需作进一步的流行病统计。

3.2 ADR与时间
统计结果显示，阿托伐他汀在服用7 d内ADR发生率最高（14例，63.6%），其中1 d内发生的有3例，包括1例损害呼吸系统[3]（30 min）和2例损害皮肤及其附件[4-5]（数小时内），1～7 d内发生的以累及消化系统为主（5/6例），而骨骼肌肉系统症状多发生在服药3个月内（7/8例）。

因此，建议服药当天关注过敏性哮喘与皮肤过敏的发生，一周内肝功能作为常规检查，长期用药者定期检查肝功能和肌酸激酶；早期发现ADR，及时处理，减轻伤害程度。

3.3 ADR与合并用药
合并用药14例（68.2%），且多药合用。

阿托伐他汀主要通过CYP3A4介导在肝脏代谢，若与同样通过该酶代谢的药物合用时，易引起药物间相互作用，增加不良反应发生率，建议医生在合并用药的时候，充分考虑药物之间的相互作用，适当调整用药剂量和给药间隔时间，防范因合并用药导致的ADR的发生。

3.4 ADR发生与用药剂量
肖君霞[6]报道的1例32岁男性患者，诊断高脂血症、脂肪肝，予阿托伐他汀片10 mg/d口服，无合并用药，服药1个月后调脂效果不明显，医嘱将药量加至20 mg/d。

3 d 后，患者出现恶心、呕吐，小便短黄、肝区不适、四肢乏力，巩膜黄染，全身皮疹、躯干部分皮损处鱼鳞状脱屑，追问病史后考虑为阿托伐他汀加量致脱屑急性肝内胆汁淤积并剥脱性皮炎。

立即停药并进行保肝、利胆及抗过敏治疗13 d后痊愈。

此病例阿托伐他汀加量的过程，符合说明书所述的加量间隔在4周及以上。

综上所述，阿托伐他汀加量初期最好监测肝功能变化，避免更严重的ADR发生。

3.5 ADR与用药监测
阿托伐他汀致肌肉骨骼系统损害共8例[7-13]（其中3例合并泌尿系统损害），均导致横纹肌溶解，横纹肌溶解致肌痛，肌酸激酶显著升高（超过上限10倍），属于严重罕见的ADR；广泛横纹肌细胞坏死，肌细胞内容物外漏致细胞外液及血液循环中，可导致急性肾损伤，出现骨骼肌肉系统和泌尿系统同时累及的症状。

笔者在统计骨骼肌肉系统损害的病例中，特别留意到一例特殊病例，患者服阿托伐他汀长达10年未发生过ADR，却因尿频、尿急尿路感染后引起腰痛、肌肉酸痛、乏力等症状，检查肌酸激酶超过上限70倍，诊断为横纹肌溶解症，停药抗感染治疗1周后症状消失[10]， 提示横纹肌溶解症与之在长期服用阿托伐他汀情况下发生尿路感染有关。

阿托伐他汀致消化系统损害共6例，累及以肝脏较多，这
表4：不良反应累及的系统-器官及临床表现
累及系统-器官例数 构成比（%）临床表现
肌肉骨骼系统522.7横纹肌溶解症：双下肢乏力，腓肠肌剧烈疼痛， 双腿不能伸屈，腰痛
消化系统627.3丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，腹胀，消化不良，皮肤黄染，乏力，总胆红素升高药物性肝炎皮肤及其附件29大片皮疹，大片红斑，瘙痒
泌尿系统29尿急，尿频，尿痛，血尿
呼吸系统1 4.55胸闷，气喘，咳嗽，咳痰
中枢神经系统1 4.55幻觉，躁动，胡言乱语，记忆力丧失
免疫系统1 4.55发热
同时累及骨骼肌肉和泌尿系统313.6横纹肌溶解合并肾损伤、横纹肌溶解合并肾衰，尿路感染合并横纹肌溶解
同时累及肝脏和皮肤1 4.55急性肝内胆汁淤积并剥脱性皮炎：黄疸，鱼鳞状脱屑伴瘙痒
14中国处方药 第17卷 第5期·综述·
与阿托伐他汀的主要代谢部位在肝脏有关，患者会出现药物性肝炎、总胆红素升高[14]（1例），药物性肝损害、腹胀、乏力[15]（3例），转氨酶急增、恶心、全身不适[16]（1例），无症状的转氨酶升高[15]（1例），提示医师在用药初期，一定要注意监测肝功能，避免发生严重ADR。

4例罕见ADR：致尿路感染2例[17-18]，其中1例致血尿[18]，此患者服药10 mg/d，1个月后出现肉眼全程血尿，小便呈茶红色，无其他症状，随即停药，遵医嘱服用维生素K4，2 d后患者尿液转清；致精神异常1例[19]，患者精神异常、胡言乱语、躁动不安、对答不切题，停药4 d后，精神异常症状自行消失；致药物热1例[20]，患者体温37.4℃～38.8℃，排除其他因素后，考虑是阿托伐他汀导致，停药第1天，体温下降。

临床在服用阿托伐他汀期间遇到以上症状，寻找病因时，要考虑阿托伐他汀ADR，及时停药并治疗，以防因为漏诊导致更严重的ADR发生。

4结论
阿托伐他汀由于调脂、稳定斑块等效果好，在心脑血管疾病的预防治疗上使用较广，其疗效和安全性均比较好；不良反应一般通过停药治疗或者调整剂量都可以恢复，预后良好。

其在临床上使用的过程中，要根据患者的年龄、合并用药等情况给与个体化建议，可以从最初剂量10 mg/d开始，并长期定时监测肝功能和肌酸激酶；增加剂量时，须按说明书所述间隔4周或者更长时间，并在调整剂量初期开始定期监测肝功能和肌酸激酶。

医师在给患者开具阿托伐他汀时，要对患者进行用药教育，告知患者在服用阿托伐他汀过程中出现本文所提及的这些症状时，要警惕可能是服用阿托伐他汀引起的不良反应，让患者做到心中有数，及时让与临床医师交流并治疗，使临床用药更安全、合理、有效。

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社区获得性肺炎（CAP）在临床常见，是指患者在院外感染发病或者是在院外获得而在院内48 h以内发病的肺间质、肺实质感染性炎症，还可以是有明确潜伏期的病原体感染而在入院后发病，排除医院获得性肺炎[1]。

CAP治疗难度较大，需要及早准确选择抗生素并使用，以降低死亡率，减少患者的住院治疗时间[2]。

本文研究重点综述CAP的首剂抗生素治疗最佳时机的研究进展。

1 CAP临床诊疗指南
近年来，国内外多个权威机构以及专家对CAP患者进行研究，包括有美国胸科学会、欧洲呼吸病学会、美国感染病学会以及英国胸科学会等，发表了CAP诊断以及治疗指南，为CAP的诊断和治疗制定一定的标准，规范了抗菌药物的疗程、治疗时机以及联合用药情况，对于不同区域患者的性格特点以及身体特征，该指南上存在一定的差异性[3-4]。

目前我国对于CAP的诊
社区获得性肺炎及其抗生素应用研究进展
许永梅
（天津市武清区人民医院急症科，天津301700）
【摘要】社区获得性肺炎（CAP）是临床上较为常见的一类呼吸系统感染性疾病。

随着环境污染、抗生素滥用等问题，CAP的发病率呈现明显上升趋势，已经成为威胁公共卫生的严重问题。

临床对于确诊的CAP主要根据病原体的种类采用针对性的抗生素治疗。

然而，近年来随着抗生素的滥用，CAP感染菌谱也发生了明显的改变，抗生素的选择及应用成为难点。

广谱抗生素的应用虽然能够短期内提高临床疗效，但同时也带来了真菌感染和继发性耐药等问题。

因此，如何合理地应用抗生素，尤其是首剂应用，在提高临床疗效的同时，降低多重感染和耐药风险是目前研究的热点。

本文对CAP流行病学、临床用药及首剂抗生素治疗时机的选择进行简要综述。

【关键词】社区获得性肺炎；首剂抗生素；最佳时机；研究进展。