一种DL-泛解酸内酯的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011033239.0
(22)申请日 2020.09.27
(71)申请人 安徽泰格生物科技有限公司
地址 233700 安徽省蚌埠市固镇县经济开
发区经二路东，纬五路南
(72)发明人 赵安全　段小瑞　王栋　赵毅　
汪洪湖　
(74)专利代理机构 北京睿阳联合知识产权代理
有限公司 11758
代理人 王莹　郭奥博
(51)Int.Cl.
C07D 307/33(2006.01)
(54)发明名称
一种DL-泛解酸内酯的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种DL ‑泛解酸内酯的制备方
法，包括如下步骤：甲醛和异丁醛在碱性催化剂
的存在下发生反应，反应液缓慢滴加到氰化钠
中，反应完毕后加入酸溶液，经酯化反应得DL ‑泛
解酸内酯。

本发明的反应是在有水体系中进行
的，且无需高温高压的反应条件，工艺安全性能
高，节能降耗效果明显；以高收率得到高含量的
目标产物，降低了生产成本，是一种安全简单的
DL ‑
泛解酸内酯生产方法。

权利要求书1页 说明书4页CN 112321542 A 2021.02.05
C N 112321542
A
1.一种制备DL -泛解酸内酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)甲醛和异丁醛在碱性催化剂的存在下发生反应，得到羟基新戊醛水溶液；
(2)将步骤(1)所得的羟基新戊醛水溶液缓慢滴加到氰化钠中，得到羟基新戊腈；
(3)向步骤(2)所得的羟基新戊腈加入酸溶液，经酯化反应得到DL -泛解酸内酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，在将羟基新戊醛水溶液滴加到氰化钠之前，加入缓冲剂；优选地，所述缓冲剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氰化钠为液体氰化钠或氰化钠水溶液，所述液体氰化钠或氰化钠水溶液的酸碱度与步骤(1)生成的羟基新戊醛水溶液的酸碱度之差的绝对值在0～0.3之间。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(3)之后，进行步骤(4)，向所得反应液中加入碱，分层，上层液体经蒸馏、精馏，得到纯化的DL -泛解酸内酯。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述碱选自氨水和碳酸氢铵中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，甲醛与异丁醛的摩尔比为(1.0～1.3):1，优选为(1.0～1.1):1；和/或，步骤(2)中，氰化钠与羟基新戊醛的摩尔比为(1.0～1.3):1，优选为(1.0～1.1):1。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱性催化剂选自有机碱、无机碱中的至少一种。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、三甲胺中的至少一种；和/或，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述缓冲剂与异丁醛的质量比为(0.03～0.1):1。

10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述酸溶液为30％～60％稀硫酸。

权　利　要　求　书1/1页CN 112321542 A
一种DL-泛解酸内酯的制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及化工医药生产领域，具体涉及一种DL-泛解酸内酯的制备方法。

背景技术
[0002]D-泛酸钙，即维生素B5，广泛存在于生物界中，是动物体内合成辅酶A的主要原料，其主要作用是参与糖、脂肪和蛋白质的代谢,广泛应用于医药、饲料和食品等领域。

DL-泛解酸内酯是D-泛酸钙合成过程中重要的原料。

[0003]D,L-泛解酸内酯的化学名称：DL-α-羟基-β,β-二甲基-γ-丁内酯。

[0004]目前，D,L-泛解酸内酯的主要生产方法包括以下几种：
[0005] 1.异丁醛、羟基乙腈法
[0006]异丁醛与羟基乙腈溶液进行反应，该反应需在碱性催化剂存在下才能正常进行，反应后处理采用有机溶剂进行萃取、精馏得到D,L-泛解酸内酯。

[0007]此方法的缺点是：(1)羟基乙腈在碱性条件下易分解和聚合，造成其消耗高，反应液颜色深，废水处理难度大；(2)需要加有机溶剂萃取，操作繁琐、成本高。

[0008] 2.异丁醛、乙醛酸法
[0009]乙醛酸与异丁醛在氢氧化钠水溶液中进行羟醛缩合反应；反应结束后加热升温，待反应一段时间后再加入乙醛酸和氢氧化钠歧化反应几个小时；反应液经过减压浓缩，用有机溶剂进行萃取2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸钠；根据反应液的酸碱性用浓盐酸调pH值至1-3，升温回流进行中和反应；然后浓缩去水，过滤掉结晶的NaCl；母液中的有机溶剂通过蒸发去除后，可得粗品D,L-泛解酸内酯，精馏后得到产品。

[0010]此方法的缺点是：(1)使用比较贵的乙醛酸为原料且消耗大；(2)消耗大量的碱和酸并副产大量的盐，废水处理成本高、难度大；(3)需要加有机溶剂萃取，操作繁琐、成本高。

[0011] 3.异丁醛、甲醛、氢氰酸法
[0012]甲醛和异丁醛在碱性条件下进行羟醛缩合反应，缩合完成后加入氢氰酸，在工艺温度下进行氰醇化反应，反应完毕后在酸性条件下进行回流水解，水解完毕后中和、浓缩去除多余水份，浓缩到盐类结晶后过滤除去，再用有机溶剂(乙酸乙酯)进行萃取、精馏得到D, L-泛解酸内酯。

[0013]此方法的缺点是：(1)产品需使用大量乙酸乙酯萃取，回收能耗高且乙酸乙酯在水中溶解度大(8.3g/100g水)，溶剂损失大，废水化学需氧量(COD)高，不利于环境保护；(2)羟醛缩合反应后得到的羟基新戊醛水溶性差，导致氰化反应须在较高温度下进行，反应温度难控制，容易出现副反应；(3)此方法需要使用液体氢氰酸或者气体氢氰酸，都非常危险，如果使用气体氢氰酸还要同步配套相应的氢氰酸气体发生装置，投资较大，且安全风险较大。

若使用液体氢氰酸原料不好运输、不易储存。

[0014]因此，研发安全性高、操作简便且成本低的D,L-泛解酸内酯的合成方法对工业化生产具有重要意义。

发明内容
[0015]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，用于解决现有技术中DL-泛解酸内酯的制备方法产品收率低、生产成本高等问题。

[0016]为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种D,L-泛解酸内酯的制备方法，包括如下步骤：
[0017](1)甲醛和异丁醛在碱性催化剂的存在下发生反应，得到羟基新戊醛水溶液；[0018](2)将步骤(1)所得的羟基新戊醛水溶液缓慢滴加到氰化钠中，得到羟基新戊腈；[0019](3)向步骤(2)所得的羟基新戊腈加入酸溶液，经酯化反应得到DL-泛解酸内酯。

[0020]在本发明的优选方案中，步骤(2)中，在将羟基新戊醛水溶液滴加到氰化钠之前，加入缓冲剂；优选地，所述缓冲剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种，更优选地，所述缓冲剂为甲醇或乙醇。

[0021]由于羟基新戊醛在温度低的时候在水溶液里容易析出，导致反应不充分，因此添加醇缓冲溶剂，可以避免羟基新戊醛析出，让羟基新戊醛与氰化钠反应更充分。

[0022]在本发明的优选方案中，步骤(2)中，所述氰化钠为液体氰化钠或氰化钠水溶液，所述液体氰化钠或氰化钠水溶液的酸碱度与步骤(1)生成的羟基新戊醛水溶液的酸碱度相同或接近。

由于羟基新戊醛在碱性大的情况下容易歧化，生产杂质，导致最终收率低，因此二者之差的绝对值优选在0～0.3之间，更优选在0.06～0.26之间。

[0023]在本发明的优选方案中，在步骤(3)之后，进行步骤(4)，向所得反应液中加入碱，分层，上层液体经蒸馏、精馏，得到纯化的DL-泛解酸内酯。

[0024]优选地，步骤(4)中，所述碱选自氨水和碳酸氢铵中的至少一种。

[0025]作为本发明的优选方案，本发明提供一种制备DL-泛解酸内酯的方法，所述方法包括以下步骤：
[0026](1)甲醛和异丁醛在碱性催化剂的存在下发生羟醛缩合反应，得到羟基新戊醛水溶液；
[0027](2)向步骤(1)所得的羟基新戊醛水溶液中加入缓冲剂甲醇或乙醇搅拌均匀后，缓慢滴加到调好酸碱度的氰化钠中反应生成羟基新戊腈；
[0028](3)步骤(2)所得羟基新戊腈在酸性条件下经酯化反应得DL-泛解酸内酯；[0029](4)向步骤(3)所得反应液中加入碱中和过量的酸，出现上下分层，上层液体经蒸馏，精馏，得到纯化的DL-泛解酸内酯。

[0030]可选地，在本发明方法的步骤(1)中，所述碱性催化剂选自有机碱、无机碱中的至少一种。

[0031]优选地，所述有机碱选自三乙胺、三甲胺中的至少一种。

由于三甲胺的沸点低，除杂时容易去除，因此优选三甲胺。

[0032]优选地，所述无机碱可为无机强碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠中的至少一种。

[0033]优选地，所述无机碱可为固体碱，选自碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。

[0034]可选地，在本发明方法的步骤(1)中，所述甲醛与异丁醛的摩尔比为(1.0～1.3): 1，优选为(1.0～1.1):1。

在该步骤中，甲醛过量可使异丁醛反应更加完全，节约成本。

[0035]可选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述氰化钠与异丁醛的摩尔比为(1.0～1.3):1，优选为(1.0～1.1):1。

理论上氰化钠的摩尔比应与异丁醛相同，但氰化钠过量可以
保证反应完全，若氰化钠量不足会导致氰醇反应不完全，产物收率低，成本高。

[0036]可选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述缓冲剂与异丁醛的质量比为(0.03～0.1):1，优选为(0.06～0.08):1。

[0037]可选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述氰化钠为液体氰化钠，质量分数为25％～35％，优选30％；或者，所述氰化钠为氰化钠水溶液，质量分数为25％～35％，优选30％。

[0038]可选地，在本发明方法的步骤(3)中，所述酸溶液为30％～60％稀硫酸，优选为50％稀硫酸。

[0039]可选地，步骤(4)中，所述碱选自氨水或碳酸氢铵中的至少一种。

[0040]如上所述，本发明的D,L-泛解酸内酯的合成方法，具有以下有益效果：采用本方法制备DL-泛解酸内酯能够得到高含量、高收率的目标产物，不需要使用有机溶剂来萃取产品，可大幅度减少废水COD，节能环保，降低生产成本。

在反应液添加缓冲剂后可使反应更加充分，减少了原料的浪费，也降低了生产成本。

采用氰化钠参与反应，因氰化钠性质稳定，不论是液体氰化钠还是固体氰化钠运输都非常方便，使用操作也相对简单，生产的安全性相对较高。

本发明的反应是在有水体系中进行的，且无需高温高压的反应条件，工艺安全性能高，节能降耗效果明显；以高收率得到高含量的目标产物，降低了生产成本，是一种安全简单的DL-泛解酸内酯生产方法。

具体实施方式
[0041]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0042]实施例1
[0043]本实施例提供了一种DL-泛解酸内酯制备方法，具体为：
[0044](1)羟基新戊醛制备
[0045]向500ml四口瓶中加入81g甲醛(质量分数37％，1mol)、2g催化剂三甲胺，水浴恒温，35℃条件下滴加72g异丁醛(质量分数99％，1mol)，控制温度1小时内加完，边加热边搅拌，当温度达到70℃时，保温反应两小时后结束，停止保温，测pH为9.36后反应液添加5.1g 乙醇缓冲溶剂。

[0046](2)DL-泛解酸内酯制备
[0047]将步骤(1)所得羟基新戊醛溶液缓慢滴加到165g氰化钠(质量分数30％，1.01mol，pH调至9.5)中，进行氰醇反应。

反应完毕后，滴加50％硫酸，升温至回流，保温3h。

降温、滴加氨水中和至pH＝6.85，静置分层，上层有机相经浓缩、精馏得到DL-泛解酸内酯产品120g (99.1％)，收率92.1％(以异丁醛计)。

[0048]实施例2
[0049]本实施例提供了一种DL-泛解酸内酯制备方法，具体为：
[0050](1)羟基新戊醛制备
[0051]向500ml四口瓶中加入81g甲醛(质量分数37％，1mol)、1.8g催化剂氢氧化钠，水浴恒温，37℃条件下滴加72g异丁醛(质量分数99％，1mol)，控制温度1小时内加完，边加热边搅拌，当温度达到73℃时，保温反应两小时后结束，停止保温，测pH为9.56后反应液添加5.3g乙醇缓冲溶剂。

[0052](2)DL-泛解酸内酯制备
[0053]将步骤(1)所得羟基新戊醛溶液缓慢向165g氰化钠(质量分数30％，1.01mol，pH调至9.5)滴加，进行氰醇反应。

反应完毕后，滴加50％硫酸，升温至回流，保温3h。

降温、滴加氨水中和至pH＝6.91，静置分层，上层有机相经浓缩、精馏得到DL-泛解酸内酯产品112g (99.3％)，收率86.5％(以异丁醛计)。

[0054]实施例3
[0055]本实施例提供了一种DL-泛解酸内酯制备方法，具体为：
[0056](1)羟基新戊醛制备
[0057]向500ml四口瓶中加入81g甲醛(质量分数37％，1mol)、3g催化剂碳酸钠，水浴恒温，35℃条件下滴加72g异丁醛(质量分数99％，1mol)，控制温度1小时内加完，边加热边搅拌，当温度达到65℃时，保温反应两小时后结束，停止保温，测pH为9.76后反应液添加5.0g 乙醇缓冲溶剂。

[0058](2)DL-泛解酸内酯制备
[0059]将步骤(1)所得羟基新戊醛溶液缓慢向165g氰化钠(质量分数30％，1.01mol，pH调至9.5)滴加，进行氰醇反应。

反应完毕后，滴加50％硫酸，升温至回流，保温3h。

降温、加碳酸氢铵中和至pH＝7.0，静置分层，上层有机相经浓缩、精馏得到DL-泛解酸内酯产品123g (98.9％)，收率93.2％(以异丁醛计)。

[0060]比较例1
[0061]本比较例与实验例1同法操作，不同之处在于步骤(2)中没有对氰化钠溶液调pH。

精馏后得到DL-泛解酸内酯产品95g(93.1％)，收率64.3％(以异丁醛计)。

[0062]本比较例中，由于氰化钠在使用前没有调节pH，碱性太高，导致部分羟基新戊醛歧化，最终收率降低，产品杂质多。

[0063]比较例2
[0064]本比较例与实验例1同法操作，不同之处在于步骤(1)在测pH后，反应液中不添加作为缓冲溶剂的醇。

精馏后得到DL-泛解酸内酯产品105g(96.1％)，收率77.6％(以异丁醛计)。

[0065]本比较例中没有添加醇缓冲溶剂，因此羟基新戊醛在温度低的时候在水溶液里析出，导致反应不充分，最终收率很低。

[0066]综上所述，采用本方法制备D,L-泛解酸内酯能够得到高含量、高收率的目标产物，不需要使用有机溶剂来萃取产品，可大幅度降低废水的处理难度，节能环保，降低生产成本。

同时，步骤(1)中的反应液可不经分离直接用于下一步，减少了操作步骤，简化了生产工艺，减少了原料的消耗量，也降低了生产成本。

[0067]虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。

因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。