药物制剂生物利用度及生物等效性评价 ppt课件
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药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
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药物代谢动力学(第七章)生物利用度
• e. 多剂量研究 在下列情况下，可考虑在 多剂量给药达到稳态，用稳态血药浓度估 算生物利用度和进行生物等效性评价： • (1) 药物的吸收程度相差不大，但吸收速 率有较大的差异； • (2) 生物利用度个体差异大； • (3) 单剂量给药后， 原药或代谢产物浓度 很低，不能用相应的分析方法准确测量； • (4) 具有非线性特征以及缓、控释制剂。
• d. 代谢产物数据 对于一些前药，由于药物 在体内代谢极快，无法测定 原形药物，此时只能用相应 的代谢产物进行生物利用度 研究，假定药物在体内按一 级过程转化为活性的代谢物， 则口服一定剂量D的原形药 物后，代谢产物的AUCim 为 AUCim=F’fmClmD, 式中F’ 为相应制剂的绝对生物利用 度，fm和Clm分别为代谢产 物转化分数和代谢产物的清 除率。
• 二、双单侧 t 检验法 • 双单侧 t 检验假设为：
• 其中θ和θ12由有关部门规定，通常取θ1=-0.2 μR, θ2=0.2 μR. 在实际工作中，μT和μR无 法得到，只得用xT和x近似代替。
• 三、（1-2α）%置信区间法
• 四、Wilcoxon方法 对于Tmax 而言，由于分布特性未知，通常采用非参数 法（Wilcoxon方法）。假设在n 个受试者中，第i个受试者 服用两种制剂后的参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。 计算过程如下： • 1．将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,… 作为序 值。 i • 2．在序值前按差值的正负标上正负好。 • 3．当差值相同时，取平均序值，差值为0 时，正负各取 0.5。 • 4．计算正负序值和（S+,S-）, 取较小的序值和，记为 S=min(S+.S-)。 • 5．根据α和n具体值, 查Wilcoxon表，得到Sα, 如果 S<Sα,则认为两制剂为显著差异。
生物利用度及生物等效性评价ppt课件
6
如果两种药品不仅包含等量的相 同活性成分（例如是药物等效的）或 相同的治疗成分，同时如果在相同实 验条件下相同剂量施药时它们的吸收 速度程度没有显著的差别，则称这两 种药品生物等效。
7
评价生物利用度的方法
2.1 血药浓度法
2.1.1 绝对生物利用度：
其中AUC (为口服血药浓度--时间曲线下的面积 AUC (iv) 为静脉注射血药浓度--时间曲线下的面积 Dose (po)为口服剂量， Dose (iv)为静脉注射。
8
2.1.2 相对生物利用度：
其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积， Dose (T) 为试验样品剂量， AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的积， Dose (R) 为标准制剂的剂量。
9
梯形法
上述生物利用度的计算中，均 需求曲线下的面积AUC，求AUC的 方法有多种，一般使用梯形法。将 血药浓度时间图分成几个梯形，计 算每个梯形的面积然后相加而得。
影响生物利用度的因素制剂因素药物的理化性质如粒径大小表面积溶解度溶解速度药物晶型等处方中赋型剂的性质与种类制剂工艺药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素病人的生理特点如胃肠道ph胃肠活动性肝功能和胃肠血液灌注速率等年龄性别遗传因素病人的饮食习惯空腹程度肠道菌群状况以及其他药物应用情况等cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数也与药物吸收的数量有关
2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据 法，某些药物体内血药浓度自动调节保持 恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的 生物利用度研究，就不能用血药浓度法， 可以考虑尿药浓度数据法。
13
生物等效性评价方法
方差分析法 贝叶斯（Bayesian）分析法 韦斯特克（Westlak）分析法 双单侧 t 检验（Two one-side t test） （1-2α）%置信区间法 现多用计算机软件分析
如果两种药品不仅包含等量的相 同活性成分（例如是药物等效的）或 相同的治疗成分，同时如果在相同实 验条件下相同剂量施药时它们的吸收 速度程度没有显著的差别，则称这两 种药品生物等效。
7
评价生物利用度的方法
2.1 血药浓度法
2.1.1 绝对生物利用度：
其中AUC (为口服血药浓度--时间曲线下的面积 AUC (iv) 为静脉注射血药浓度--时间曲线下的面积 Dose (po)为口服剂量， Dose (iv)为静脉注射。
8
2.1.2 相对生物利用度：
其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积， Dose (T) 为试验样品剂量， AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的积， Dose (R) 为标准制剂的剂量。
9
梯形法
上述生物利用度的计算中，均 需求曲线下的面积AUC，求AUC的 方法有多种，一般使用梯形法。将 血药浓度时间图分成几个梯形，计 算每个梯形的面积然后相加而得。
影响生物利用度的因素制剂因素药物的理化性质如粒径大小表面积溶解度溶解速度药物晶型等处方中赋型剂的性质与种类制剂工艺药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等生理因素病人的生理特点如胃肠道ph胃肠活动性肝功能和胃肠血液灌注速率等年龄性别遗传因素病人的饮食习惯空腹程度肠道菌群状况以及其他药物应用情况等cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数也与药物吸收的数量有关
2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据 法，某些药物体内血药浓度自动调节保持 恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的 生物利用度研究，就不能用血药浓度法， 可以考虑尿药浓度数据法。
13
生物等效性评价方法
方差分析法 贝叶斯（Bayesian）分析法 韦斯特克（Westlak）分析法 双单侧 t 检验（Two one-side t test） （1-2α）%置信区间法 现多用计算机软件分析
生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件
生物利用度与生物等效性在新 药研究中的应用
.
1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
.
11
四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
12
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
14
• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
.
1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
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四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
12
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
14
• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
药物制剂的生物等效性评价25页PPT
谢谢！
陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
药物制剂的生物等效性评价
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
7生物利用度
五、 生物利用度的分类
• 生物利用度可分为绝对生物利用度和相对 生物利用度两大类
• 绝对生物利用度是指吸 收进入体内循环的药量 占总给药剂量的分数。 其测定方法和原理是在 同一受试者中不同的时 期进行静脉注射和血管 外途径给药，测定血药 浓度，计算AUC。假定 两种给药途径，药物的 分布和消除性质不变， 以静脉注射给药为 100%，比较两种给药 途径的AUC 即得绝对生 物利用度F
• 4. 研究方法 • 受试者禁食过晚（禁食10小时以上），与 次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。 药物用200-250 ml 温开水送服。服药后 1 小时内，禁止饮水，2-4 小时后，方可进统 一标准的食物。受试者在服药后应避免激 烈运动。
• 5. 临床观察 • 药物制剂的人体生物利用度研究和生物等 效性评价属于临床研究范畴，因此人体实 验必须在符合GCP要求的临床医院进行。 受试者于服药后至少在观察室中停留一段 时间（长短取决于药物性质）, 并在临床医 生的监护之下，随时观察和记录受试者的 耐受性和药物不良反应发生情况。一旦出 现严重的不良反应, 应采取相应的急救措施 和治疗。
• 4）药物代谢动力学数据 应提供下列数据： • a. 稳态时的血药浓度-时间数据; • b. 主要药物代谢动力学参数如谷浓度（）、峰浓 度()、峰时间（Tmax），稳态时血药浓度时间曲 C 线下面积（AUC）, 坪浓度（）、波动系数（FD • c. 等效性评价结果。 • 对于已确认属于非线性动力学特征的药物还应进行 高剂量和低剂量的药物代谢动力学研究。
• 3. 服药剂量确定 • 进行生物利用度和生物等效性研究时，药 物的剂量应与临床常用量一致。有时因血 药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加 剂量，但不得超过最大安全剂量，以防可 能会给受试者带来不应有的不良反应，剂 量过高尚需防止出现饱和吸收或非线性药 代动力学行为。受试制剂和参比制剂最好 采用相同的剂量。
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For immediate-release Class I drug products, dissolution in HCl-solution or simulated gastric fluid (SGF), pH 4.5 buffer, and pH 6.8 buffer or simulated intestinal fluid (SIF) must be complete (>85%) within 30min.
计算AUC。受试制剂和参比制
剂的AUC的比即为相对生物利
用度F
ppt课件
8
4. 影响生物利用度的因素
生理因素 药物因素
药物-肠道相互作用
制剂因素
Biopharmaceutics Classification System
BCS
ppt课件
9
Biopharmaceutics Classification System ： BCS
药物制剂生物利用度及生物等 效性评价
ppt课件
1
一、生物利用度与生物等效性概念
1. 定义
Bioavailability, BA:
衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和 程度的一种量度
广义
速率
程度 BA
狭义
程度
Hale Waihona Puke 具体数值ppt课件
2
浓度
A B
C
最小中毒浓度 治疗窗
最小有效浓度
时间
ppt课件
3
生物等效性：Bioequivalence，BE
High solubility:
The highest clinical dose is dissolved in 250mL buffer or other aqueous media at pH 1 to 7.5.
ppt课件
11
Biopharmaceutics Classification System :BCS
“poor metabolism” be defined as ≥50% of the dose be excreted unchanged
ppt课件
17
168 compounds categorized by BDDCS class
ppt课件
18
ppt课件
19
ppt课件
20
二、 生物利用度及生物等效性试验原则和方法
1. 受试者的选择 入选标准 排除标准 知情同意 医学伦理 通常健康男性 特殊人群
ppt课件
21
2。受试者的例数
一般要求18-24例
对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加
例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值∆ （=(T-R)/ R100%），随机误差的变异 CV(=SQRT(MSe)/R100%, MSe为误差的均方) 和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小
Intestinal Permeability Pe Gastrointestinal solubility High Pe
High solubility
ppt课件
10
High Pe: High Pe: a fraction absorbed (fa) following oral administration ≥ 0.9 or 0.85( depending on regulatory agency)
在同一受试者中不同的时期进
绝对生物利用度
行静脉注射和血管外途径给药， 测定血药浓度，计算AUC。以
FAUeCxeDiv 10% 0 AUiCvDexe
测
静脉注射给药为100%，比较
定
两种给药途径的AUC 即得绝
方
对生物利用度F
法
相对生物利用度
在同一受试者中不同的时期分 别两种制剂后，测定血药浓度，
F AUTCDR 10% 0 AURCDT
ppt课件
14
Elimination pathway differences for Class 1 and Class 2 drugs versus Class 3 and Class 4 drugs, combined with the inherent difficulty in quantifying the percent of drug absorbed in humans at a level of 90%,
基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。 是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型 相同）的吸收速率和程度统计学上的比较。仿 制与被仿制
在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂 相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许 范围内。
ppt课件
4
药物制剂生物等效性评价：目的：替代 临床风险评价
理论基础： 药物疗效，毒性与药物浓度相关
ppt课件
12
130 compounds categorized by BCS class
ppt课件
13
The BCS requires the test drug product to show in-vitro dissolution profile similarity versus the comparator in three dissolution media.
AUC
Exposure parameters
Cmax
ppt课件
6
3. 生物利用度分类
绝对生物利用度
绝对生物利用度是指吸 收进入体内循环的药量
占总给药剂量的分数。 生
物
利
用
度
相对生物利用度 相生物利用度是一种受试制 剂与已知的参比制剂的吸收
分数的比较。
ppt课件
7
测定原理两种给药途径，药物的分布和消除性质不变
Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
ppt课件
15
Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
ppt课件
16
“extensive metabolism” defined as ≥70%metabolism of an oral dose in vivo in humans
药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位， 则如果两制剂血药浓度（暴露）等效，疗效和不 良反应亦等效
ppt课件
5
3. 主要参数
血药浓度-时间曲线下面积 （area under the curve, AUC）
血药浓度达峰时间 （Time to reach peak , Tmax） 血浆药物峰浓度
（peak concentration, Cmax）
计算AUC。受试制剂和参比制
剂的AUC的比即为相对生物利
用度F
ppt课件
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4. 影响生物利用度的因素
生理因素 药物因素
药物-肠道相互作用
制剂因素
Biopharmaceutics Classification System
BCS
ppt课件
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Biopharmaceutics Classification System ： BCS
药物制剂生物利用度及生物等 效性评价
ppt课件
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一、生物利用度与生物等效性概念
1. 定义
Bioavailability, BA:
衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和 程度的一种量度
广义
速率
程度 BA
狭义
程度
Hale Waihona Puke 具体数值ppt课件
2
浓度
A B
C
最小中毒浓度 治疗窗
最小有效浓度
时间
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生物等效性：Bioequivalence，BE
High solubility:
The highest clinical dose is dissolved in 250mL buffer or other aqueous media at pH 1 to 7.5.
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11
Biopharmaceutics Classification System :BCS
“poor metabolism” be defined as ≥50% of the dose be excreted unchanged
ppt课件
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168 compounds categorized by BDDCS class
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19
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二、 生物利用度及生物等效性试验原则和方法
1. 受试者的选择 入选标准 排除标准 知情同意 医学伦理 通常健康男性 特殊人群
ppt课件
21
2。受试者的例数
一般要求18-24例
对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加
例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值∆ （=(T-R)/ R100%），随机误差的变异 CV(=SQRT(MSe)/R100%, MSe为误差的均方) 和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小
Intestinal Permeability Pe Gastrointestinal solubility High Pe
High solubility
ppt课件
10
High Pe: High Pe: a fraction absorbed (fa) following oral administration ≥ 0.9 or 0.85( depending on regulatory agency)
在同一受试者中不同的时期进
绝对生物利用度
行静脉注射和血管外途径给药， 测定血药浓度，计算AUC。以
FAUeCxeDiv 10% 0 AUiCvDexe
测
静脉注射给药为100%，比较
定
两种给药途径的AUC 即得绝
方
对生物利用度F
法
相对生物利用度
在同一受试者中不同的时期分 别两种制剂后，测定血药浓度，
F AUTCDR 10% 0 AURCDT
ppt课件
14
Elimination pathway differences for Class 1 and Class 2 drugs versus Class 3 and Class 4 drugs, combined with the inherent difficulty in quantifying the percent of drug absorbed in humans at a level of 90%,
基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。 是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型 相同）的吸收速率和程度统计学上的比较。仿 制与被仿制
在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂 相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许 范围内。
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4
药物制剂生物等效性评价：目的：替代 临床风险评价
理论基础： 药物疗效，毒性与药物浓度相关
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12
130 compounds categorized by BCS class
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The BCS requires the test drug product to show in-vitro dissolution profile similarity versus the comparator in three dissolution media.
AUC
Exposure parameters
Cmax
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3. 生物利用度分类
绝对生物利用度
绝对生物利用度是指吸 收进入体内循环的药量
占总给药剂量的分数。 生
物
利
用
度
相对生物利用度 相生物利用度是一种受试制 剂与已知的参比制剂的吸收
分数的比较。
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测定原理两种给药途径，药物的分布和消除性质不变
Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
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Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS)
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“extensive metabolism” defined as ≥70%metabolism of an oral dose in vivo in humans
药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位， 则如果两制剂血药浓度（暴露）等效，疗效和不 良反应亦等效
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3. 主要参数
血药浓度-时间曲线下面积 （area under the curve, AUC）
血药浓度达峰时间 （Time to reach peak , Tmax） 血浆药物峰浓度
（peak concentration, Cmax）