药物化学 13 新药研究的途径与新药开发

1 .青蒿素
我国学者自黄花蒿中分 离出的倍半萜类化合 物，具有强效抗疟作 用。
O O O O O
2 .喜树碱
OH O N N O O
自我国特有植物喜树中得到的生物碱，具 有强烈的抗癌作用。
3 .大环内酯类抗生素
如红霉素，结构改造产物克拉霉素、阿奇霉 素等。
4 .他汀类降血脂药
HO COOH OH O CH3
生物电子等排
z 1919年，物理学家Langmuir提出电子等
排的概念：电子结构相似的原子、游离 基、基团和分子具有相似的理化性质。如 周期表同一列的原子性质相似。1925年， Grimn提出氢化物取代的概念，即周期表 C、N、O等每结合一个H，即与下一列原 子或基团形成电子等排组： C N O F CH NH OH、NH2 CH2 CH3
z 作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价
的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 z 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 z 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
z 生物电子等排所述及的基团和分子称生物
电子等排体，指具有相似理化性质并产生 相似或相反生物活性的基团和分子。这些 效应表明它们的作用具有相同的生理过程 或作用于同一个受体。 z 生物电子等排分经典或非经典生物电子等 排，介绍经典生物电子等排。 一价原子和基团包括： F、Cl、Br、I、 CH3 、 NH2、 OH和 SH； 二价原子和基团包括： -O-、-S-、-NH-、-CH2-
一、发现新药（先导化合物）的途径
z 发现新药的主要途径一般有以下五
个： ⒈ 从天然产物中发现； ⒉ 从现有药物改进； ⒊ 用药理模型筛选（普筛）； ⒋ 根据生理病理机制设计，即合理 药物设计； ⒌ 幸运发现。
（一）从天然产物中发现
z 天然产物是药物最古老的来源。千百年
来，由于物种进化、生存竞争和自然选 择，使得微生物、动物和植物产生了大量 的具有强烈生理活性的物质，这些物质或 被直接作为药物，或成为药物的先导化合 物被改造为优秀的药物。
z 合理药物设计分为：
基于机制的药物设计 (Mechanism-based drug design) 基于结构的药物设计 (Structure-based drug design) 基于机制的药物设计 以酶、受体、离子通道、核糖核 酸、功能蛋白、糖及信号分子等作为 靶物质。
1. 以酶作为药物作用靶 已介绍了一些酶抑制剂，如： 1）二氢叶酸还原酶抑制剂，如TMP 2）β -内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸； 3）血管紧张素转化酶抑制剂ACEI， 如卡 托普利、依纳普利等普利（pril)类药物； 4）羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）还原 酶抑制剂，如辛伐他汀、洛伐他汀等他汀 (tatin)类降血脂药。
(Rational Approach of Drug Design) z 计算机辅助药物设计 (Computer-Aided Drug Design) z 组合化学(Combination Chemistry)
类
z 二、选择 z 三、对应选择 z 四、完成反应式
型
z 一、解释或举例说明
z 五、根据结构指出名称及作用 z 六、问答
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
2. 苯二氮卓的发现 Sternbanch在从事安定药研究中，原 计划合成苯并庚氧二嗪，未得到目的 物，得到的化合物无安定作用。 两年后，在清洗仪器时，发现瓶中结 晶，药理试验表明，有明显安定作用， 结构推断为苯二氮卓。
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
z 随着人们对生理病理的深入了解，人们可能
在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
z 为了提高新药筛选的命中率，减少合成及
筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 z 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
z 可通过多种途径发现先导化合物，上述几
种新药发现途径亦是发现先导化合物的途 径。 z 在先导化合物确定后，即可进行最佳化合 物设计。设计方法有定性方法和定量方 法。定性方法如生物电子等排代换，采用 集合论和统计图像识别等；定量方法如定 量构效关系（QSAR，Quantitative Structure-Activity Relationship）
解释或举例说明
z 6-APA
7-ACA ACEI QSAR PABA ST SD 先导化合物 生物电子等排体……
问答题
现一般将半合成抗生素分为四代，各举 一例，并说明每代作用特点
作用可评价的检验测定的生物模型。一般 开始是用离体方法，在分子水平、细胞水 平或离体器官进行活性评价，在此基础上 用实验动物的病理模型进行体内试验。 二战期间，17个大学及商业实验室参加寻找 代替奎宁的抗疟药。用15000多个化合物进行 了筛选，用小鸡作为动物模型，每个化合物的 评价需用50-120只小鸡。最后得到了两个优秀 的抗疟药：氯喹和伯胺喹。
1 .增强作用、提高药效、降低副作用
如半合成青霉素类、半合成头孢菌素类。 针对青霉素G不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的 缺点进行结构改造得到许多新药。
2 .利用药物的副作用 1）单胺氧化酶抑制剂的发现 在使用异烟肼、异丙烟肼治疗结核病时， 发现患者服用异丙烟肼后情绪提高，故临 床用于抗抑郁。后发现异丙烟肼可抑制单 胺氧化酶，故进行结构改造，得到一些肼 类或胺类抗抑郁药。 CONHNHCH(CH )
z 如抗癫痫药物中乙内酰脲类、噁唑酮类及
丁二酰亚胺类； P N z 三价原子和基团包括： CH 等，主要在环内出现，如抗菌药萘啶酸类 和喹啉羧酸类； 四取代类型有： C 和 Si 第五种类型是环等价，环中基团有 CH CH -O-、-S-、-NH-、-CH2-等，如：
S
z 新药设计(Drug Design) z 定量药物设计(Quntitative Drug Design) z 前药设计(Prodrug Design) z 软药设计(Softdrug Design) z 药物设计的理性途径
3 2
N
异丙烟肼
2）促毛发生长的米诺地尔
z 米诺地尔可直接作用于血管平滑肌，扩
张外周血管，临床用作降血压。后发现 长期服用米诺地尔可促进毛发生长。该 药已作为局部用药治疗脱发症。
N
N N
NH
米诺地尔
OH
NH2
3 . 利用药物合成的中间体
（三）用药理模型筛选
z 前已述：作用靶点选定后，需要建立对其
2. 以受体(Receptor)作为药物作用靶 受体激动剂、受体拮抗剂 1）肾上腺能受体α1 、α2 、β1、β2 等； 2）多巴胺受体； 3）胆碱受体； 4）血管紧张素Ⅱ受体（A Ⅱ受体） AT1受体、AT2受体 AT1受体拮抗剂：氯沙坦，降血压
3. 以离子通道作为药物作用靶 阳离子、阴离子，如Na+、K+、Ca2+、 Cl- 、 Mg2+ 等离子通道，水通道等
z就世界范围而言，创制一个全新药物上市， z现使用的化学药物已有近4000个，每年还以
z 新药的创制大体分4个阶段：①生物靶点的
选择；②检测系统的确定；③先导化合物 的发现；④先导化合物的优化。
z创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并
选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构 成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达 到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制 新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和 分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用 靶点被认知，一些新颖的重要的酶或受体成为 研制独特作用机理的药物的新靶点。
z
洛伐他汀是从土曲霉 菌发酵液中分离得到 的，为羟甲戊二酰辅 CH3 酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂，用作 降血脂。经过结构改 造，得到一系列他汀 类降血脂药。
O H
CH3
HO
普伐他汀 （Pravastatin)
（二）现有药物改进
z 对现有药物进行结构改造和结构修饰是得到新药
的又一个主要途径。这一途径成功率大。通常以 改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐 受性，使药物长效高效等作为研究目标。
第十三章
药物研究与开 发的途径和方法
（Approaches to Research and Development of Drugs）
z 新药：第一次用作药物的新的化学实体，这些
药物或以单方，或以复方制成各种制剂供临床 使用。 20-30个的速率增加。随着药物数量的增加及对 治疗要求的提高，新药问世的速度有减缓的趋 势。 一般需要从进行三期临床的2.5个候选物中选 取，后者则需要6.5个化合物进行一期临床试 验，为此，要在21个已进行了慢性毒性研究的 化合物中选取，这又需要合成6200个化合物。 整个研究过程一般需时13年，耗资约3亿美元。
1）钙拮抗剂（Ca-A） 二氢吡啶（DHP）类：硝苯地平、尼莫地 平、尼群地平等地平（dipine) 类 苯烷基胺类源自文库维拉帕米、甲氧维拉帕米 其它：硫氮卓酮
2）钠通道阻断剂 膜稳定剂：普鲁卡因胺、利多卡因、美西律等 3）钾通道阻断剂 乙胺碘呋酮（胺碘达隆）, 抗心律失常
4. DNA作为药物作用靶
如抗肿瘤药物中的生物烷化剂： 氮芥、环磷酰胺、顺铂等