d分子筛层析系统清洁方法验证方案

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层析介质的寿命与层析介质的清洗验证

层析介质的寿命与层析介质的清洗验证



当层析介质寿命的小规模试验确定后, 确认生产规模下的安 全因子。
小规模试验 (Scale-down) 设计要求:
1.使用生产规模的生产物料
2.与生产规模设计一致的层析系统以及层析柱
3.装柱质量 (柱效以及对称性等) 与生产规模一致 4.按照生产规模层析柱体积与样品的比例上样 5.保持与生产规模一致的线性流速 6.将生产规模中层析介质的储存时间记入循环时间中
层析介质的寿命与层析介质的清洗验证
前言 在近 20-30 年生物技术在中国得到了迅猛的发展。 随着生物 制药技术的 发展,生物药物的质量越来越得到重视。生物药 物从研究到上市, 其过程包 括, 实验室成果转化到临床试验, 最终由患者广泛应用。 药物研发成功的关键 是药物的有效性, 同时药物的安全性更为重要。我们需要在严格确保高质量 的 同时,不影响其有效性及工艺的稳定性。这就是法规部门的 要求。 清洗验证是工艺验证中的一项重要部分, 验证是 cGMP 所要 求的“证明 任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统 确实能导致预期结果的有 文件证明的一系列活动” 。 在生物药物的生产过程中,层析技术是其中最关键的步骤。 生物药物通 过培养,收集,经过层析介质的纯化,最终得到 符合要求的生物药物产品。 在生物制药的分离纯化过程中, 培养的物料通过层析介质分离纯化,得到符 合要求的目标产 品。同时,物料中的杂质也污染了层析介质。这些污染物包 括:宿主的蛋白、核酸、脂类,培养过程中的代谢产物、内 毒素、杂菌以及 可能的层析系统的泄漏,试剂中的杂质。这 些污染物在下一次的分离纯化中 将污染目标产品。所以必须 去除或将其降低到安全水平。这就是我们所提到 的层析介质 的清洗(CIP) 过程。 通过您的试验证明清洗有效且污染物的残 留 已经降低到安全水平的工作就是清洗验证。层析介质是一 种消耗品,层析介 质的经过一段时间使用,清洗后,污染物 的残留量超过了安全水平,那么层 析介质的寿命就到期了,只有更换新的层析介质才能保证生物药品的质量。

007清洁方法验证操作规程.pptx

007清洁方法验证操作规程.pptx
.3半自动清洗:以上两种方式相结合的清洗过程,适用于系统中有结构比较困难的部件,这些固件以ClP方式可 能难以达到清洗要求,须要从系统中拆卸下来清洗,除此之外部分可以实现CIP清洗。
清洁效率,清洁效率和流速亲密相关,湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。雷诺数定义如下:
P:流体密度
〃:流体流速
d:特征距离,管道内直径
.5.3测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。
清洁规程的评估
.1目标化合物的选择,一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备,全部这些残留物都 是必需清洁干净的,在清洁验证中不必为全部残留物都制定限度标准并一一检测,因为这是不切实际且没有必要的 。在肯定的意义上,清洁的过程是个溶解的过程,因此,通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质, 以此作为参照物质。通常,相对与辅料,我们最更关注活性成分的残留,因为它可能干脆影响下批产品的质量、疗 效和平安性。
.2.5清洁溶液:配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量。 .2.6清洁方式和清洗工艺参数:时间、温度、流速,压力(ClP)及频次。 .2.7消毒或灭菌:消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量。 .2.8装配:按说明书、示意图要求装配。 .2.9干燥:明确方式和参数。 4.3.6.2.10检查:符合设定标准,包括目检。 .2.11贮存:保持设备及系统清洁完好状态的方法,如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。 ,2.12清洁工具的清洁。 分析方法的验证 .1取样方法的验证 .1.1棉签擦拭法的验证 .1.1.1打算一块与设备表面材质相同的板材,如平整光滑的3161.不锈钢板。 .1.1.2将待检测物溶液定量装入校验的微量注射器。 .1.1.3在钢板上涂抹面积一般为25~1(‰%2,3~6个方块大小。

清洁残留擦拭方法学验证方案

清洁残留擦拭方法学验证方案

目录1.引言 (2)2.参考文件 (2)3.仪器与器皿 (2)4.验证步骤 (3)5.结论 (10)6.QA评价 (11)1.引言1.1概述卡培他滨换盐酸厄洛替尼的公用设备中转罐S3101、对接反应罐S3102、对接浓缩罐S3103、中转罐S3104、萃取脱水罐S3105、过滤器S3109、过滤器S3110、成品精制罐S3107、离心机S3111、双锥真空干燥机S3112、摇摆式颗粒机S3113、过滤器S3120、过滤器S3180共线残留为卡培他滨,公用设备清洁确认是为了检测设备清洁后,设备直接接触药物表面的卡培他滨残留量是否符合要求,以确保设备中残留的卡培他滨不会对盐酸厄洛替尼的产品质量产生影响。

设备清洁后,按照不同设备分别用擦拭法、淋洗法、TOC进行取样。

现采用模拟取样法试验确定综合回收率,以HPLC检测,建立卡培他滨的清洁验证样品检测方法。

因《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》(QC-V-A030-00R)中已完成了专属性、定量限、线性的项目,但卡培他滨共线设备残留的擦拭法可接受理论最大限度(11.58μg/25cm2)低于《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》(QC-V-A030-00R)中的可接受限度(75.75μg/25cm2),淋洗法可接受理论最大限度(0.44μg/ml)低于《卡培他滨清洁验证检测方法学验证报告》(QC-V-A030-00R)中的可接受限度(2.8μg/ml),现对卡培他滨换盐酸厄洛替尼公用设备清洁方法验证中卡培他滨残留检测方法的系统适用性、溶液稳定性和综合回收率做验证,考察用于公用设备上卡培他滨残留检测的分析方法的可行性。

卡培他滨共线设备残留的擦拭法可接受理论最大限度为11.58μg/25cm2(10ml全部溶解出残留后浓度为1.158μg/ml),淋洗法可接受理论最大限度(0.44μg/ml),现选此限度进行模拟取样检测试验,确定擦拭法和淋洗法的回收率作为实际检测中样品浓度计算的参数。

清洁验证方法

清洁验证方法

清洗验证
微生物验证及可接受标准限度
人员监测
(1)最大允许限度 人员微生物最大允许限度 手套 个/碟 工作服和其它附件 个/碟
级别**
A
3
5
B
5
10
C
10
20
D


注:*最大允许限度均指单个值,不是平均值。 **均指在动态条件下测定。
清洗验证
清洁验证方案的内容


确定包含的方面 确定验证的目的 设备界定 文件:
清洗验证
设备清洁验证的目的

从目检、化学、微生物角度试验,证明 清洁SOP的可靠性。

清洁验证需作3批。
清洗验证
设备清洁的标准清洁程序

应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序


必须包括每一步骤的时间要求
进行关键操作结果的记录 设备的组合
清洗验证
设备清洁SOP的内容

明确责任人员
取样方法得到补充
清洗验证
清洁验证的取样点的确定

取样点的类型依据:



设备的复杂性 结构材料的不同部位 取样点的方便性和重现性 上述因素 设备的总尺寸

选择取样点数目,依据:
• •

绘制取样地图
清洗验证
清洁验证检验方法

检验方法对于分析物是特定的 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须证明:


• •
设备操作SOP 清洁程序与培训 分析方法验证 取样方法与验证
清洗验证
清洁验证方案的内容

进行清洁研究


使用最坏的情况 包括最大的储存期限

层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践

层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践

层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计与行业实践2021年,PDA发布了技术报告60-3:工艺验证、生命周期的方法,附件2生物制药原液的生产,其中提高层析介质的相关验证是工艺验证的重要一部分。

层析介质需要证明其在生命周期内保持一致性的能力,需要评估层析介质的清洁程序的有效性以及清洁程序对层析介质寿命的影响,更重要的是,该报告还提出层析介质需要验证能够保持其性能所需要的保存时间和保存条件的验证,而这是行业大多数企业常忽略的一点。

为了更好地满足监管机构的期望以及行业企业更好地进行层析介质相关验证的实践,本文提出了一种层析介质寿命、清洁和保存验证的综合设计,该设计综合利用了缩小模型和商业化规模运行,前瞻性工艺验证与持续工艺验证,并且完全符合法规对层析介质验证的期望。

层析介质的寿命、清洁和保存验证的综合设计主要包括以下步骤:●步骤1:层析介质清洁程序的开发●步骤2:层析介质缩小模型的寿命和清洁验证●步骤3:层析介质商业化规模的清洁确认●步骤4:层析介质寿命和清洁的持续确认●步骤5:层析介质的保存验证步骤1层析介质清洁程序的开发层析介质的清洁程序本应是层析纯化工艺固有的一部分。

特定的层析纯化必须要包含特定的层析介质清洁程序。

清洁程序的开发需要考虑层析过程中的污染物、清洁试剂的选择以及清洁工艺参数的研究。

清洁工艺参数应像开发层析分离工艺参数一样进行研究,必要时可采用FMEA风险评估和缩小模型进行DoE实验设计,以便确定清洁工艺参数之间的交互作用和设计空间。

最后,清洁程序需要放大,应在大规模的生产工艺中建立最终的清洁工艺操作和性能参数的操作范围,并且要符合GMP的要求。

图1. 亲和层析填料Mabselect SuRe的清洁程序的设计空间示意图。

步骤2层析介质缩小模型的寿命和清洁验证该步骤是在缩小模型同时进行层析介质的寿命和清洁验证,目的一是验证层析介质的可重复使用次数,二是同时验证清洁程序对寿命的影响以及清洁程序对残留物累积效应的控制。

清洁验证系列:第八篇--清洁验证方案及验证状态维护?

清洁验证系列:第八篇--清洁验证方案及验证状态维护?

清洁验证系列:第八篇--清洁验证方案及验证状态维护扫码入群1.清洁验证方案参照物质或最难清洁物质、最难清洁部位和取样部位,如何制订验证的合格标准即最大允许残留清洁验证方案必须符合一般验证方案的共性要求。

验证方案中最关键技术问题为如何确定限度,用什么手段能准确地定量残留量,这包括取样方法和检测方法的开发和验证。

1.1 参照物质与最难清洁物质一般药品都由活性成分和辅料组成。

对于复方制剂,含有多个活性成分。

所有这些物质的残留物都是必须除去的。

在清洁验证中是否需要为所有残留物都制定限度标准一一检测呢?这是不切实际且没有必要的。

在一定的意义上,清洁的过程是个溶解的过程,因此通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质,以此作为参照物质。

通常相对于辅料,人们更关注活性成分的残留,因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。

因此活性成分的残留限度必须作为验证合格的标准之一。

如当存在两个以上的活性成分时,其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。

以复方18氨基酸注射液为例,它有18种氨基酸,均为活性成分。

其中最难溶解的为胱氨酸,仅微溶于热水,因此可将其作为最难清洁物质。

这样一来,清洁验证就找到了残留的“参照物”而不用考虑其他易溶解组分。

1.2 最难清洁部位和取样点取样点应包括各类最难清洁的部位,及各种材质的全面考虑。

1.3 清洁验证方案清洁验证方案可用多种格式,其共同要求要素包括如下内容:①目的明确待验证的设备和清洁方法。

②清洁规程待验证的清洁方法的SOP即清洁规程应当在验证开始前确定下来,在验证方案中列出清洁规程以表明清洁规程已经制定。

③验证人员列出参加验证人员的名单,说明参加者所属的部门和各自的职责,对相关操作人员的培训要求。

④确定参照物和限度标准在本部分应详细阐述确定参照物的依据,确定限度标准的计算过程和结果。

一般可将相关设备列表,计算总表面积,特殊表面面积;将相关产品列表,列入主要活性成分及其相关物理化学性质,MTDD值等,确定参照物质,计算限度标准。

清洁验证取样方法及检验方法验证方案-推荐下载

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清洁验证取样方法及检验方法验证方案文件编码:EL-YZ54010-01文件审定部门签名日期起草人审核人审核人审核人审核人审核人批准人四川诺迪康威光制药有限公司目录1.概述 (3)2.目的 (3)3.适用范围 (3)4.职责 (4)5.验证条件 (4)6.验证时间计划 (4)7.验证要求及标准 (2)8.验证实施 (7)9. 验证结果评定与结论 (7)10. 拟定再验证周期 (7)11. 附件 (7)1. 概述:生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留,为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种,故必须对生产所用的设备进行清洁。

清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。

一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。

由于我公司产品均为中成药,成分复杂,无法对每一成分进行测定,所以检测方2. 目的:考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程,是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察,考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。

3. 适用范围:清洁验证取样方法及检验方法。

4. 职责姓名部门小组职务职责方延刚质量管理部组长负责验证的组织协调工作,以保证本方案规定的验证项目顺利实施;负责验证数据及结果的审核;负责验证报告的起草;负责验证周期的确认乐元保工程部组员负责组织试验所需器具的校验。

张慧质量管理部组员负责验证现场监管并协调验证工作;负责偏差、变更的审核,杨燕质量管理部组员负责起草验证方案;负责验证方案的实施;负责协助调查和处理验证过程中的偏差;参与检验方法验证方案的实施;制备阴性样品。

李新质量管理部组员负责验证方案的实施。

负责协助调查和处理验证过程中的偏差。

陶瑶质量管理部组员负责验证方案的实施。

负责协助调查和处理验证过程中的偏差。

5. 条件5.1. 检验操作规程齐全(记录见附件1)清洁验证取样方法及检验方法验证方案 EL-YZ54010-01 X00,4/21 5.2. 设备相关标准操作规程齐全、用具齐全(记录见附件2)5.3. 检验、检测仪器均已校验(记录见附件3)5.4. 风险识别5.4.1. 本次风险评估根据公司《质量风险管理规程》要求进行。

清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告

清洁验证取样方法和检验方法验证方案及报告

清洁验证取样方法和检验方法验证方案一、目的:通过对清洁验证取样方法(棉签取样法)的回收率试验,来验证该取样方法的回收率和重现性,及检验方法的线性、精密度(RSD)。

二、范围:适用于本公司设备清洁验证的取样和检验方法。

三、责任人:验证小组取样人员、检验人员。

四、内容:1.概述制药企业生产设备、生产场所、用具等需清洁,清洁后残留物限度经检验应符合要求,检验残留物的限度有两种方法:一是最终淋洗水取样;二是棉签擦拭取样,本公司目前所有设备均采用的是棉签擦拭取样方法。

棉签擦拭取样优点是能对最难清洁部位直接取样,通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物限度评价生产设备的清洁状况。

但取样方法需验证其可行性(回收率和重现性),因此须通过取样方法验证确定清洁验证取样方法的有效性,及检验方法的线性、精密度(RSD)。

2.验证目的本验证是通过对清洗消毒后,棉签擦拭取样方法的回收率试验,来验证、评价取样方法的可行性(回收率和重现性)、代表性和科学性,及检验方法的线性、精密度(RSD),为证明清洗方法有效性提供基本的取样和检验依据。

3.范围本次验证适合清洁验证取样方法(棉签擦拭法)和检验方法(高效液相色谱法)。

4.验证选取的参照物本次验证选用黄芩苷(C21H18O11)来做取样方法回收率试验和检验方法的线性、精密度(RSD)。

5.验证周期及验证进度安排验证由起草人和审核人提出完整的验证计划,经批准后实施,整个验证活动分两个阶段完成。

验证小组成员的培训:试验时间:6.验证小组成员及职责验证小组成员所在部门验证小组职务质量部QA负责本次验证的取样人员,监督本次验证过程的实施,异常情况汇报和处理。

质量部QA主管验证小组组长,验证方案及报告的起草,提供取样方法验证方案;负责本次验证方案的培训与指导。

质量部QC负责进行本次验证过程中的检验、数据记录、分析和报告。

质量部QC主管验证方案及报告的审核,提供检验方法验证方案;负责本次验证实施规程中的指导。

【技术应用】详述层析介质的清洗验证策略

【技术应用】详述层析介质的清洗验证策略

【技术应用】详述层析介质的清洗验证策略扫码入群介质的清洗验证去除再生没有去除的杂质及介质中积累的污染物即清洗(CIP),所以清洗过程比再生过程往往要剧烈,清洗要根据层析介质的类型耐受性,物料的性质,层析介质所处的工艺阶段,层析柱及层析系统的耐受性等综合考虑清洗的状态,通常使用1-10个循环清洗一次,同时要选择合适的清洗试剂。

通过试验证明清洗有效且污染物的残留及清洗试剂残留已经降低到安全水平的工作就是清洗验证。

清洗验证可通过检测载量,流速及清洗试剂残留的方式去验证。

因此不同的工艺过程,介质的清洗有不同的操作模式和方法,清洗验证是整个目标物质制备工艺中的一部分。

介质清洗的依据清洗过程通常都要涉及到高盐,酸碱及有机溶剂,相对都是比较剧烈的条件,剧烈的条件对层析介质的性能都会有一定的影响,那么我们如何确定介质是否需要进行清洗及何时清洗呢?在寿命验证过程中,当介质使用后和设定的工艺目标发生偏差时就要开始清洗,也就是说,在我们寿命验证的小试实验中,我们就要使用多少个循化后要开始清洗,以及如何清洗。

清洗是工艺过程的一部分,与工艺过程有密切关系。

介质清洗方式清洗是去除再生没有去除的污染物,那么我们就要了解污染物的来源,污染物与物料及工艺阶段,工艺过程联系紧密。

1)捕获阶段,物料通常比较复杂,含有大量的杂质,色素,内素素等,再生往往难以去除干净,那么待清洗去除的物质也很复杂,清洗过程也很复杂,可能需要多种模式配合作用,同时清洗的频率和强度都要高。

通常使用1个循环后就要清洗一次。

2)中度纯化阶段,物料已经去除了大部分杂质,通过再生残留在介质上的污染物就很少了,清洗过程和频率比捕获阶段就要低很多。

使用5-10个循环后就需要清洗一次。

3)精纯阶段,物料已很纯净,只含有微量的杂质,再生通常就可以达到清洗的目的,此时清洗的频率和强度就更低。

根据小试确定的清洗需要开始的状态进行清洗。

介质清洗方法不同的介质及不同的污染物清洗方法不同,清洗纪要保证清洗效果同时要减少对层析介质的损伤,还要避免清洗试剂对介质的二次污染,选择合适的清洗方法非常重要。

d分子筛层析系统清洁方法验证方案

d分子筛层析系统清洁方法验证方案

山东金泰生物工程有限公司验证管理文件编号:V00P005题目:分子筛层析系统清洁方法验证方案版本号:01版共 3 页,第 1 页生效日期:年月日起草:日期:一审:日期:二审:日期:批准:日期:1 验证范围分子筛S-200层析柱、泵管、检测器管路及吸收池所组成的系统的清洁2 验证目的确保分子筛层析系统的清洁方法有效可行,确保纯化过程中不受外来污染。

3 验证合格标准3.1 在0.02AUFS、280nm时,基线平稳没有大的波动3.2 pH应与S-200洗脱缓冲液的pH相同,即为pH=6.8±0.13.3内毒素的含量≤2 EU/mL4 验证步骤4.1 分子筛层析系统清洁方法流程配制0.1MNaOH无热原缓冲液→通过泵冲洗柱子1-2个柱体积→配制pH6.8 S-200缓冲液→平衡柱子1-2个柱体积4.2 验证所用相关文件序号题目编号1细菌内毒素检查法Q00E0082pH计操作规程P00D0063分子筛层析缓冲液配制操作规程P01R0124分子筛层析系统操作规程P00D0165重组人白介素-2分子筛层析岗位操作法P01M0064.3 程序4.3.1 S-200纯化后,用0.1MNaOH溶液冲柱子1-2个体积。

4.3.2 灵敏度为0.02AUFS时,半小时基线平稳无大的波动。

4.3.3 根据pH测定法,检测器端测得洗脱液出液的pH=6.8±0.1.4.3.4 根据内毒素测定法,内毒素含量≤2EU/mL.5 再验证连续三次按上述验证步骤检验清洁方法,做好记录,在以后生产过程中每年验证一次。

清洁方法验证记录验证部门:项目时间基线pH内毒素验证人复核人分子筛层析系统清洁方法验证报告验证部门:验证日期:报告填写人:报告日期:1 经检查并确认在0.02AUFS灵敏度下,基线(平稳或不平稳)。

验证人:核对人:2 经检查并确认所测pH (符合或不符合)清洁方法验证要求。

验证人:核对人:3 经验证内毒素含量(符合或不符合)验证要求验证人:核对人:4 验证结果分析及验证总结论。

【收藏】如何做好清洁验证

【收藏】如何做好清洁验证

【收藏】如何做好清洁验证一、清洁工艺附录是这么说:为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。

其实和工艺验证是针对生产工艺一样,清洁验证针对的也是设备的清洁工艺。

然后就有个问题,我们的清洁工艺怎么做?针对这个问题,就有下面这张图。

1.1 清洁方式和清洁方法清洁,其实是对生产中使用的设备进行清洁,而设备的情况决定了设备的清洁方式和清洁方法。

1.1.1 设备清洗位置在GMP 中有这么依据话:如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法。

所以在拿到设备的时候,我们就应该对设备稍微进行一下分析,设备是否可能进行拆卸,或者拆卸的难以程度。

如果方便拆卸和安装,就可以将可拆卸后,在清洗间进行拆卸(异位)清洗;不易或不能拆卸的使用在位清洗;或者易于拆卸的部分拆卸使用异位清洗,不易拆卸或不能拆卸的部分进行在位清洗的混合清洗。

就想我们的一台粉碎机,每次清洗,都要把里面的腔体内的各种东西卸下来才行。

同样的,哪些不能进行拆卸或者移动的部分,就只能进行在位清洁了。

在确定确定设备是拆卸或者在位清洗以后,在结合人工清洗还是自动清洗,我们可以知道我们的设备清洗的方式:自动化(人工)在位(在线)清洗或人工(自动化)拆卸清洗。

1.1.2 设备清洗形式在生产线设计之初,公司已经根据自己的情况,来对设备是由人工进行清洗,还是使用在线的自动清洗。

当设备清洗使用CIP的时候,采用自动清洗;如果没有CIP就只能使用人工清洗了;当某些特殊的清洗CIP不能完全满足时候,就需要使用人工进行一些辅助,这个时候就是自动和人工同时存在的混合清洗形式了。

这些需要在设备设计的时候就要进行考虑的。

就像我们设备经理谈到了:我现在是人工清洗,但是我要为以后的自动清洁留下可能,当然了,至于这些可能如何达到,就是需要他进行考虑的了。

1.1.3 设备清洗方法当知道了设备的在哪里清洗,使用人工还是自动清洗以后,根据它们之间的组合,就会产生针对设备及部件的清洗方法:浸泡清洗、擦拭清洁、淋洗或者其它合适的清洗方法。

清洁验证方案

清洁验证方案

KFG300D抗生素瓶螺杆分装机清洁验证方案2011年10月验证方案的起草与审批方案实施日期:目录1. 验证概述32. 验证目的43. 风险评估44. 验证标准75. 验证围76. 验证周期87. 验证职责88. 验证实施的前提条件89. 验证方案的起草与审批910. 验证时间安排911. 验证911.1本次验证具体措施及检测项目911.2 取样工具:1011.3 取样溶剂1011.4 检验仪器1011.5 取样和检验方法1011.6 取样位置1211.7 验证具体实施方法及可接受标准14(1)清洁效果验证14(2)确定设备存放时间1511.8 取样计划1612 偏差处理1913 风险的接收与评审2014 验证结果评审和结论2015.方案修改记录2016.附件211.验证概述本公司粉针剂车间生产设备KFG300D抗生素瓶螺杆分装机,主要用于新产品注射用头孢米诺钠的分装生产, 该设备主要结构、清洁方法及其所有接触药品零部件具体面积见附件。

为了确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物,避免产品的交叉污染,须对KFG300D抗生素瓶螺杆分装机生产后的清洁进行验证,测定验证对象清洗程度,并对设备清洁最终效果作出评价。

确保药品生产开始前设备表面的清洁程度符合要求。

设备清洁:是擦拭清洁设备本身、拆洗设备关键零部件和擦洗相关容器具等,其中主要是设备关键零部件的清洗,其清洁后随时用随时传进,不用时就传出清洁灭菌。

设备关键零部件、容器的灭菌效果已在两个灭菌柜的验证中进行,所以这里只需要对分装机设备关键零部件、容器清洁效果以及待清洁、清洁后、灭菌后的最大存放时间进行验证即可。

本验证以产品生产后,按设备清洁标准操作规程进行清洗,检测设备清洁效果、主要活性成分的残留量、微生物等,验证其结果均在规定的许可围之,不会对下一品种的质量造成影响。

2.验证目的2.1本次验证KFG300D抗生素瓶螺杆分装机在头孢米诺钠分装生产后按照《KFG300D抗生素瓶螺杆分装机清洁标准操作规程》(文件编号为SOP-0203-C-007/01)进行清洗后,清洁效果能够稳定地达到预定要求。

D级洁净区设备清洗验证

D级洁净区设备清洗验证

验证报告编号D级洁净区设备清洗验证报告
目录
1. 验证方案审批
1.1 验证方案起草
1.2 验证方案批准
1.3 验证方案实施
2. 验证报告审批
2.1 验证报告的起草
2.2 验证报告的批准
3. 概述
4. 目的
5. 合格标准
5.1 活性组分残留量
5.2 pH值
5.3 电导率
5.4 微生物限度
6. 取样方法
6.1 擦拭法
6.2 洗液法
7. 测试方法
8. 检测结果
9. 验证结论
1/3
1.验证方案审批
验证报告审批
2.
2.2 验证报告的批准
3. 概述
D级洁净区的生产设备,配制罐、输液管道、灌装机等;使用完后,按清洗操作规程SOP PR- 345-01、PR-346-01进行及时清洗和消毒,在试生产时连续三批进行清洗验证。

4. 目的
设备清洗的目的是证明按清洗消毒操作规程清洗后的设备没有来自上批产品所带来影响产品质量的因素,保证产品质量符合规定的质量标准。

从而给患者提供安全,纯净,有效的药品。

5.合格标准
5.1 活性组分残留量:活性成份≤10ppm(百万分之一)
甘油≤0.1%
5.2 酸碱度:与中国药典一致相符
5.3 性状:无色澄清液体
6. 取样方法
6.1 洗液法:输液管道等难以用擦拭法取样的可采用洗液法取样,设备清洗干净后,用纯化水淋洗收集淋洗液。

7. 测试方法
7.1活性残留组分:化学方法
7.2 酸碱度:按中国药典酸碱度测定法
8. 检测结果*
9. 验证结论
生产部经理日期
质管部经理日期。

如何做好清洁验证

如何做好清洁验证

如何做好清洁验证清洁验证概述及四个阶段划分在制药企业中,同一设备可能会用于多种产品的生产,在药品生产结束后,对生产用到的相关设备进行有效的清洁,是防止药品污染和交叉污染的必要手段。

在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款,早在1963年美国颁布GMP条例(133.4)中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态”。

为了达到相关法规规范的要求,药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除,并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。

设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法,对于确定的设备和产品,清洁效果取决于清洗的方法,书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程。

清洁工艺的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。

在制药工业中,清洁的概念是指设备中各种残留物(包括微生物及其代谢产物)的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。

通过有效的清洗,可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。

清洁验证即对清洁规程的效力进行确认,通过科学的方法采集足够的证据,以证实按规定的方法清洁后的设备,能始终如一的达到预定的清洁标准。

通常的做法是将清洁验证分为四个阶段,方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验证状态维护阶段,图1将各个阶段进行流程化,以下分别对其进行阐述。

1.开发阶段根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟,拟定清洁方法并制定清洁规程,对清洁人员进行操作培训。

2.方案准备阶段首先应该准备清洁验证计划,列出清洁验证的设计与策略,对生产设备进行详细考察,确定有代表性的,难清洁的部位作为取样点;计算设备内表面积,根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质,确定清洁后允许的最大残留量为合格标准,验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度,必要时还要考察清洁剂的残留量;根据验证共同要求制订并批准验证方案,开发验证有关的取样方法和检验方法,以保证数据的准确性,在验证开始前需要对有关人员进行培训。

设备清洁验证标准操作规程

设备清洁验证标准操作规程

目地:通过科学地方法采集足够地数据,以证明按规定方法(清洁规程)清洁后地设备,能始终如一地达到预定地清洁标准.适用范围:所有工艺设备清洁方法地验证.贵任者:生产车间.质量保证部程序:清洁验证实际就是对清洗标准操作规程地验证,通过验证建立合适地设备清洁标准操作规程.清洁验证地目地足证明所采用地清洁方法确能避免产品地交又污染,微生物污染以及清洁后残留地污染,使之达到可接受限度标准.1.清洁验证地步骤1.1列出待进行清洁验证地设备所生产地一组产品.1.2选择参照产品.在所生产地一组产品中,选择最难清洁(即溶解度最小)地产品作参照产品.相对于辅料而言,活性成分地残留物对下批产品地质量,疗效和安全性有更大地威胁,通常将残留物中地活性成分确定为最难清洁物质. 1.3选择设备最难清洗部位和取样点.凡是死角.清洁剂不易接触地部位——如带密封垫圈地管道连接处,压力.流速迅速变化地部位如有歧管或岔管处,管径由小变大处,容易吸附残留物地部位如内表面不光滑处等,均应视为最难清洗部位.取样点应包括各类最难清洗部位.1.4选择最不利清洗条件地参数A=一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD/40(μg/60kg体重)其中:NOEL—活性成分地无显著影响值;LAD—每60kg体重最小有效剂量;40(即4×10)—总体安全系数;B—一组产品中最大口服日剂量(m1/g或mg/日)C—一组产品中最小批量(mg或m1)D—棉签取样面积(25cm2/每个棉签);E—设备内表面积(或与物料直接接触地总面积) (cm2)F—取样有效性(一般取50%,即假定棉签所取样品有50%地量被洗脱出来);G—冲洗溶剂地体积(m1).1.5化学验证及可接受标准限度.清洗效果地最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂地残留量.微生物限度.目前,企业界普遍接受地限度标准基于以下原则:(1)生物活性限度:任何产品不能受到前一品种带来地超过其0.001地日剂量地污染;(2)分析方法客观能达到地能力:污染不能超过10PPm.(3)微生物限度:视取样方法不同而异.棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签,最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU/ml.(4)以目检为依据地限度:不得有可见地残留物,假定为4μg/cm2(100μg/4in2),且不得有残留气味.1.5.1 所选择地参照产品生产结束后,按规定地清洁程序清洗设备,目检无可见残留物或残留气味.I.5.2 最难清洗部位棉签法取样.目地:评价活性成分可能地残留物浓度,取样前棉签要在最合适地溶剂中润湿.检验方法:HPLC或效果类似地方法.可接受标准:每一棉签最大允许残留量为 BA×EC×D ×F(ug/棉签)注意:A值选择有两种情况第一:当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001;第二:当活性物质效力较强,A=最小NOEL值.1.5.3 冲洗溶剂取样. 目地:评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)地潜在残留量,应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全地溶剂(溶剂地选择参见1.7.2.1(2))检验方法:HPLC或效果类似地方法.可接受标准:每ml冲洗溶剂中最大允许残留量为: A B×C G×F=(μg/ml)其中:G为冲洗溶剂用量,可根据活性物质在所选定地溶剂中地溶解度末确定,原则是确保将可能地残留物冲洗完全.1.5.4最终淋洗水取样.目地:评价水溶性成分(包括清洁剂)地潜在残留量,同时以淋洗用水为空白作对照.检验方法:紫外分析≤0.03abs,波长范围210~360nm.1.6微生物验证及可接受标准限度微生物取样应在化学取样之前进行,而且在另外一处类似难清洗部位取样,避免造成取样过程地污染.1.6.1最难清洗部位棉签法取样.目地:评价最难清洗部位微生物污染情况.取样前,无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿.检验方法:菌落计数法(CFU)或其它方法可接受标准:≤50CFU/棉签1.6.2最终淋洗水取样.目地:评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照,排除生产用水中地微生物污染.检验方法:菌落计数法可接受标准:≤25CFU/ml1.7取样方法1.7.1最终淋洗水取样取清洗过程中最终洗出液作为被验样品地方法.适用范围:适用于储罐.包衣锅.管道等内表面平滑,管道多且长地生产设备.取样方法:根据淋洗水流经设备地线路,选择淋洗线路相对最下游地一个或几个排水.作为取样口.分别按照微生物检验样品和化学检验样品地取样规程,收集清洗程序最后一步淋洗即将结束地水样.也可在淋洗完成后,在设备中加入一定量地工艺用水,用量必须小于最小生产批量,使其在系统内循环后在相应位置取样.如在验证试验中采用后一方法,其结果地可靠性要好一些.对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平.内部残留物地测试,在试验方面必须根据检出地灵敏度规定洗液量.如生产有澄明度与不溶性微粒要求地制刑,通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和澄明度地标准.1.7.2擦拭取样用清洁或含有乙醇地棉签等擦拭所指定地区域面积,对最难清洁部位直接取样,通过考察有代表性地最难清洁部位地残留物水平,评价整套生产设备地清洁状况.适用范围:适用于各种机械表面残留物地测试.取样方法:略.1.7.2.1擦拭工具和溶剂(1)药签地选择原则:①能被擦拭溶剂良好地润湿,应耐一般有机溶剂地溶解.②有一定地机械强度和韧性,足以对设备表面施加一定地压力和摩擦力,并不易脱落纤维.③能同擦拭和萃取地溶剂相兼容,不对检测产生干扰.注意:棉签容易脱落纤维,故在使用前应用取样用溶剂预先清洗,以免纤维遗留在取样表面.(2)溶剂地选择原则:①溶剂不得在设备上遗留有毒物质②应使擦拭取样有较高地回收率.③不得对随后地检测产生干扰.注意:用于擦拭和萃取地溶剂可以相同,也可不同,一般为水.有机溶液或二者地混合物,也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解.1.7.2.2擦拭取样操作(1)计算所要擦拭表面地面积,每个擦拭部位擦拭地面积应以获取地残留物地量在检测方法地线性范围内为原则,通常可取25cm2(4in2)或100cm2.(2)用适宜地溶剂润湿药签,并将其靠在溶剂瓶上挤压,以除去多余地溶剂.(3)将药签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面.在向前移动地同时,将其从一边移到另一边.擦拭过程应覆盖整个表面.翻转药签,让药签地另一面也进行擦拭.但与前次擦拭移动方向垂直.如下图所示:取样员地取样方式足产生较大RSD地主要原囚.应尽可能采用固定力度.擦拭速度和线路.取样员可根据拭棒弯曲地程度估算加在擦拭表面地压力.(4)擦拭完成后,将药签放入试管,并用螺旋盖旋紧密封.(5)按步骤(2)湿润药签,将药签直接放入试管并旋紧密封,以此作为对照样品与其它样品一起送至实验室检测.(6)取样完成后应在试管上注明产品名称.号.取样部位.取样日期.取样目地等有关取样信息.(7)擦拭取样亦用于微生物取样.应使用无菌地擦拭棒,按表面微生物取样要求取样.1.7.2.3检验方法检验方法应经过验证.检验方法对待检测物质应有足够地专属性和灵敏度.检验方法验证还包括精密度.线性范围.回收率试验.一般要求线性范围应达到残留物限度地50%~150%,代表精密度地RSD小于10%即可.方法地回收率可与取样地回收卒结合进行.1.7.2.4取样验证取样过程需经过验证.通过回收率试验验证取样过程地回收率和重现性.要求包括取样地回收率和检验方法回收率在内地综合回收率不低于50%,体现重现性地多次取样回收率地RSD不大于20%.1.8注意事项清洁验证试验至少进行三次.每批生产结束按清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果,取样并化验.重复上述过程三次,三次试验地结果均应符合标准.如果出现个别化验结果超标地情况,必须详细调查原因.若有证据表明结果超标是因为取样.化验失误等原因造成,可将此数据从统计中删除.否则,应判验证失败.不得采用重新取样再化验直至合格地做法.验证共5页第5页失败意味着清洁规程存在缺陷,应当根据化验结果提供地依据修改清洁规程,随后开展新一轮验证试验.2.清洁验证文件2.1验证方案地内容(1)封面格式统一;(2)目录;(3)目地;(4)执行地清洁规程;(5)列出该设备生产地一组产品(产品与规格);(6)确定参照产品;(7)确定最难清洗部位;(8)选择最不利清洗条件地参数;(9)取样位置(最好用图表示);(10)取样工具;(11)取样溶剂;(12)检验仪器及检验方法;(13)确定可接受限度标准;(14)取样计划.2.2验证实施观察,记录并进行分析检验,收集检验原始记录和检验报告书,装订面册. 2.3验证报告总结验证结果,对验证结果进行小结,提出验证结论并评价,整理验证报告并报主管领导审批.3.清洁程序地再验证发生下列情形之一,须进行清洁程序地再验证;3.1清洁剂改变或清洁程序作重要修改;3.2生产地产品改变,增加生产相对更难清洁地产品:3.3设备有重大变更;3.4清洁规程有定期再验证地要求.附:压片机清洁验证示例旋转式压片机清洁验证方案1.目地通过本验证,证明本厂XX型压片机按《旋转式压片机清洁标准操作规程》(SOP-H-XXX)清洁后,其清洁效果能稳定达到预定要求.2.清洁规程见《旋转式压片机清洁标准操作规程》(SOP-H-XXX)清洁剂为去离子水.3.产品与规格4.参照产品最难清洗地产品就是水中溶解度最小地产品,故参照产品是e.在设备生产该产品结束后,进行清洁验证.5.最难清洗部位本设备最难清洗部位定为:①料斗②平台③模圈6.最不利清洗条件地参数A=0.945μg/60kg体重;B=900mg/日;C=20×106mg;D=25cm2;E=44206cm2 ; F=50%; G=2000ml7.取样位置(图)略.8.取样工具普通取样瓶500ml,无菌取样瓶500ml;普通药签(15cm),无菌药签(15cm);带螺盖试管(15cm),带螺旋盖无菌试管(15cm).9.取样溶剂去离子水;无菌生理盐水.10.验检仪器及检验方法10.1检验仪器日本UV-2100紫外分光光度计,采用紫外分光光度法分析;本仪器已验证,见验证报告QVR-XX.可接受标准:≤0.03abs,波长范围:210~360nm.10.2检验方法10.2.1紫外分光光度法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.10.2.2微生物限度检查法测定标准操作规程SOP-I-XXX.本检验方法已验证,见验证报告QVR-XX.11.可接受限度标准11.1参照产品生产结束后,按规定地清洁规程(SOP-H-XXX)清洗设备,目检无可见残留物或残留气味.11.2最难清洗部位棉签法取样,清洗后,每一取样棉签最大允许残留量为:11.3淋洗溶剂取样,每ml淋洗溶剂最大允许残留量为:11.4最终淋洗水取样,同时以淋洗用水空白作对照.采用紫外分光光度法分析;11.5微生物取样可接受标准棉签法取样:≤50CFU/棉签最终淋洗水取样:≤25CFU/m112.取样计划12.1在产品e生产结束后,按清洁规程(SOP-H-XXX)实施清洁.12.2在清洗进行到最终淋洗将结束时,按取样位置图(见步骤7)地指示,用无菌取样瓶和普通取样瓶各取两瓶,每瓶各500m1淋洗水.取微生物样品时注意避免取样造成地污染.12.3清洁完成后,按擦拭取样位置图(见步骤7)地指示,取微生物样和表面残留物样.应先取微生物样,后在邻近位置取残留物样.擦拭取样方法已验证,见验证报告CVR-XX.12.4样品应及时密闭, 贴上标签, 注明产品名称. 批号.取样位置(号),取样日期及取样目地等,送至QC检测.及时填写取样记录表.12.5验证试验应连续进行三次.。

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山东金泰生物工程有限公司验证管理文件编号:V00P005
题目:分子筛层析系统清洁方法验证方案
版本号:01 版
共3 页,第1 页
生效日期:年月日
起草:
日期:
一审:
日期:
二审:
日期:
批准:
日期:
1验证范围
分子筛S-200 层析柱、泵管、检测器管路及吸收池所组成的系统的清洁
2验证目的确保分子筛层析系统的清洁方法有效可行,确保纯化过程中不受外来污染。

3验证合格标准
3.1在0.02AUFS、280nm 时,基线平稳没有大的波动
3.2pH 应与S-200 洗脱缓冲液的pH 相同,即为pH=6.8±0.1
3.3内毒素的含量w 2 EU/mL
4验证步骤
4.1分子筛层析系统清洁方法流程
配制O.IMNaOH无热原缓冲液T通过泵冲洗柱子1-2个柱体积宀配制pH6.8 S-200缓冲液宀平衡柱子1-2 个柱体积
4.2验证所用相关文件序号
题目编号
1
细菌内毒素检查法
Q00E008
2
pH 计操作规程
P00D006
3
分子筛层析缓冲液配制操作规程
P01R012
4
分子筛层析系统操作规程
P00D016
5
重组人白介素-2 分子筛层析岗位操作法
P01M006
4.3程序
4.3.1S-200 纯化后,用0.1MNaOH 溶液冲柱子1-2个体积。

4.3.2灵敏度为0.02AUFS 时,半小时基线平稳无大的波动。

4.3.3根据pH 测定法,检测器端测得洗脱液出液的pH=6.8± 0.1.
4.3.4根据内毒素测定法,内毒素含量w 2EU/mL.
5再验证
连续三次按上述验证步骤检验清洁方法,做好记录,在以后生产过程中每年验证一次。

清洁方法验证记录
验证部门:项目
时间
基线
pH
内毒素
验证人
复核人
分子筛层析系统清洁方法验证报告验证部门:验证日期:报告填写人:报告日期:
1 经检查并确认在0.02AUFS 灵敏度下,基线
验证人:
2 经检查并确认所测pH 验证
人:
3 经验证内毒素含量验证人:
4 验证结果分析及验证总结论
核对人:
(符合或不符合)清核对
人:符合或不符合)验证
要求核对人:
(平稳或不平稳)。

洁方法验证要求。

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