脂肪族聚酯类生物材料亲水性改性的研究进展

脂肪族聚酯类生物材料亲水性改性的研究进展

王传栋

,王晶,王勤,刘阳

(山东省医疗器械研究所,济南250013)

摘要:主要综述了丙交酯、乙交酯或 -己内酯与亲水性的聚乙二醇、氨基酸、N-乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇等亲水性物质进行嵌段或接枝共聚合反应,制备具有亲水性、温敏性或PH敏感性的共聚物。为缓控释药物、组织工程和体内植入器械提供组织相容性好、保持蛋白药物活性、无毒的生物医用材料。

关键词:聚乳酸;聚乳酸羟基乙酸;聚己内酯;脂肪族聚酯;亲水性;改性;共聚合;聚乙二醇;氨基酸;N-乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯醇

中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:1672 6278(2009)03 0226 06

The Hydrophilic Modification Development

of Aliphatic Polyester Biomaterials

WA NG Chuandong,WANG Jing,WANG Qin,LIU Yang

(Shan don g Medical Instrument Institute,Jinan250013,China)

Abstract:To modify hydrophilicity of Aliphatic polyester biomaterials,the copolymerizati ons of lactide,glycolide or -caprolactone with Polyethylene glycol,amino acids,N-vinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol are reviewed,and the hydrophilic,thermosensitive or PH-sensitive copolymers are prepared.The copolymers have the characterestics of good tissue compatibili ty,retained protein drug active and nontoxicity. These biomedical materials are suitable for delayed release system,tissue engineering and implant device in vivo.

Key words:Polylactic acid;Poly(lactide-co-glycolide);Polycaprolactone;Aliphatic polyester;Hydrophilicity;Modification; Copolymerization;Polyethylene glycol;Amino acid;N-ethelen pyrolidone;Polyvinyl alcohol

1 引 言

脂肪族聚酯类生物可降解材料,如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚 -己内酯及其共聚物是目前国内外的研究热点之一,这类材料具有良好生物相容性、无毒性及体内的生物可降解性,已成为医疗领域重要的生物材料之一,尤其是在组织工程、缓控释制剂、医疗器械等方面得到广泛应用,如缝线、骨固定材料(骨钉、骨接板)、骨修复材料、缓控释药物的赋形剂(微球、药棒、凝胶、膜片剂)、组织工程细胞生长支架材料等。作为脂肪族聚酯类生物可降解材料,由于其结构上的疏水性,使其与细胞、组织的亲和性变低,不利于种子细胞在支架中的生长;作为蛋白类药物的释放控制基质,由于在制备微球过程中需要加热和采用有机溶剂,容易引起蛋白药物的失活或变性,因此,在医学上的应用受到一定的限制。针对脂肪族聚酯类材料的疏水性问题,国内外的学者,对其进行了大量的亲水性研究工作,在聚酯主链上接入亲水性基团,或在亲水性材料上接入聚酯类链等,现分述如下。

2 聚乙二醇的共聚合改性

脂肪族类聚酯材料常用的共聚合改性分为嵌段共聚和接枝共聚,疏水性链段,如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯乙交酯(PLGA)和聚 -己内酯(PCL),称为A链段;亲水性链段,如聚乙二醇

生物医学工程研究

Journal of Biomedical Engineeri ng Research2009,28(3):226~231

通信作者 E mail:wcdmpc@

(PEG)、聚氧乙烯(PE O)、单甲氧基封端的聚乙二醇(MPEG)和环氧封端的聚乙二醇(EPEG),称为B链段。嵌段共聚物分为A B A和B A B结构;接枝共聚物为A-g-B。

聚乳酸类材料的共聚合改性,聚合过程对水分比较敏感,所用的原料及器皿都要进行干燥处理,并且用惰性气体氮气或氩气保护。

温敏型共聚物中亲水性基团PEG、MPEG和EPE G,其分子量一般在2000以下。共聚物中链节的亲水性PEG>GA>CL>LGA>LA。

2.1 A-B-A型共聚物

PLA-PEO-PLA和PLGA-PE O-PLGA(LA GA =1)共聚物[1]采用三异丙基氧铝作催化剂,左旋丙交酯(L-LA)、乙交酯(GA)和PEO(分子量6000或10 000)进行共聚合反应制备。从平衡吸水率看出,PLA 和PLGA在100min内的吸水率6%~7%,对PLA-PE O-PLA和PLGA-PEO-PLGA共聚物,随着PE O 链节比例的增加,其吸水率由70%增加到200%。

温敏型PLGA-PEG-PLGA共聚物ReGel R[2]以辛酸亚锡作催化剂,聚乙二醇PEG1000,丙交酯(D,L -LA)和GA[D,L-LA GA=3 1(mol)]共聚合反应制备。用PEG1450,D,L-LA GA摩尔比4:1合成ReGel R-2。ReGel R的低临界溶解温度(LCST)为13.

6 ,ReGel R-2的LCST为30 。ReGel R对难溶性药物有较明显的增溶作用,环孢素A和紫杉醇的溶解性分别增加400倍和2000倍,紫杉醇的温敏凝胶剂OncoGel R正在进行 期临床研究。

温敏型PCL-PEG-PCL(PCEC)聚合物[3]用辛酸亚锡作催化剂,PEG和 -己内酯( -CL)进行开环共聚合制备。当共聚物PC L PEG比例在0.5~ 2.0时,水溶液具有温度响应的溶胶-凝胶转变;当PC L PEG比值达到2.5时,共聚物的疏水性增加,不溶于水。随着共聚物分子量的增加,聚合物的临界凝胶温度下降。对PCL1000-PEG1000-PCL1000进行研究,当PCEC水溶液浓度>15%时,显示可逆的溶胶-凝胶相转变。当溶液浓度为20%时,10 下为溶胶,37 下为凝胶,50 下又变成溶胶。

使用乳酸锌作催化剂,PEG引发 -C L和D,L -LA进行开环聚合反应,制备PC LA-PEG-PCLA 共聚物[4]。当CL LA=0.79 0.21,随着共聚物中PE G链节分子量的增加,共聚物释放5-Fu的速率加快。这是因为PE G链节分子量的增加,聚合物的水润湿性、溶胀性增加,促进了药物的传递。当PEG 分子量相同时,随着CL LA比例的增加,释放量增大。

可注射P(C L GA) PEG P(CL GA)温敏水凝胶[5],使用PEG(Mn=1540)、GA、 CL和辛酸亚锡进行开环聚合反应制备。当GA C L比值相同,随着PEG P(CL-GA)比例的增加,亲水性增强,凝胶化温度升高。当PEG P(CL-GA)比值相同,GA CL比例由0.08增加到0.11,共聚物的凝胶化温度升高;当GA C L比例下降,凝胶化温度降低。

2.2 B A B型聚合物

B A B聚合物,采用两步法合成,首先用单甲氧基封端的PEG(MPEG)与LA、GA或 CL制备两嵌段共聚物,然后用六次亚甲基二异氰酸酯(H MDI)进行偶联反应,制备PEG链在两端的共聚物。

PEG-PLGA-PE G共聚物(PE LGE)[6],首先用D,L-LA、GA、MPEG和辛酸亚锡进行共聚合反应,制备PEG-PLGA二嵌段共聚物。然后将PEG-PLGA与HMDI进行偶联反应,在甲苯中60 C下反应12h,回流6h,得到PELGE聚合物。随着MPEG 含量增加,共聚物PELGE的表面能增加,表面能越大,表面的亲水性越强。

温敏PEG-PC L-PEG(PECE)共聚物[7],首先使用辛酸亚锡为催化剂,MPEG引发 C L开环聚合反应,获得PEG-PCL二嵌段共聚物。然后将PEG -PC L与HMDI80 下反应6h,得两亲性的PECE。共聚物水溶液具有温度依赖性的溶胶-凝胶转变(低转变)和凝胶-溶胶转变(高转变)。当PEG的分子量相同时,PCL嵌段分子量由2000增加到2 200时,LCST由35 下降到31 。当PEG PCL比值不变,共聚物分子量由3300增加到4500时,水溶液的浓度为30%时,LCST由31 上升到38 ,最高临界凝胶温度由45 升高到51 。

PEG-PLA-PEG共聚物[8],将MPEG(Mn=5 000)、LA和辛酸亚锡在甲苯溶液中反应,制备PEG -PLA,然后与H MDI的甲苯混合物在60 加热10 h,140 加热回流制备。

2.3 A-g-B型聚合物

使用环氧封端的聚乙二醇甲基醚(n=3)、L-LA和催化剂AlEt3 0.5H2O进行接枝共聚合反应得到PLLA-g-PE G[9]。接枝PEG到PLLA对降低结晶度非常有效,当产品的接枝率达到28.6%时,共聚物就没有结晶性。

温敏型PLGA-g-PEG接枝共聚物[10],用环氧封端的聚乙二醇(EPEG)、MPEG,甲苯恒沸蒸馏,除去残留水分,加入D,L-LA、GA和辛酸亚锡,120

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第3期 王传栋,等:脂肪族聚酯类生物材料亲水性改性的研究进展