一锅法合成3-溴-2-苯基-1氢-吡唑并[1,5-a]吡啶

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2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途[

专利名称：2－苯基－3－取代吡唑并[1，5－a]吡啶类衍生物及其制备方法和用途
专利类型：发明专利
发明人：刘默,刘登科,刘颖,徐为人,张士俊,张存彦,汤立达
申请号：CN200810052536.2
申请日：20080327
公开号：CN101544634A
公开日：
20090930
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及具有治疗肿瘤和病毒等疾病的药物化合物(I)及其制备方法和用途。

其中R、R、R和R的定义同说明书的定义。

本发明同时公开了包含作为抗肿瘤和病毒的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。

申请人：天津药物研究院
地址：300193 天津市南开区鞍山西道308号
国籍：CN
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3-溴吡啶合成工艺

3-溴吡啶合成工艺
溴吡啶（Bromopyridine）是一种有机化合物，化学结构中含
有溴和吡啶基团。

以下是一种典型的溴吡啶合成工艺：
步骤1：苯（C6H6）和三氯化磷（PCl3）在四氯化碳（CCl4）溶剂中反应生成三氯化苯（C6H5Cl）。

C6H6 + PCl3 → C6H5Cl + HCl
步骤2：将三氯化苯和氢溴酸（HBr）在四氯化碳溶剂中反应，生成溴苯（C6H5Br）。

C6H5Cl + HBr → C6H5Br + HCl
步骤3：将溴苯与吡啶（C5H5N）在碱性条件下反应，生成溴
吡啶（C5H4BrN）。

C6H5Br + C5H5N → C5H4BrN + C6H5OH
步骤4：通过蒸馏纯化和其他辅助工艺，得到纯度较高的溴吡
啶产物。

需要注意的是，上述合成工艺中使用的化学试剂和条件可能会因具体情况而有所不同。

此外，对于工业化生产而言，常常还需要考虑反应的效率、副反应的控制、废物的处理等方面的问题。

因此，在实际应用中，可能会采用其他更加高效、经济和环保的合成路线。

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性李娟;赵燕芳;陈栋;贾薇;宫平【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2006(16)6【摘要】目的设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性.方法根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物.采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价.结果与结论合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证.化合物6显示出很好的抗肿瘤活性.【总页数】4页(P352-355)【作者】李娟;赵燕芳;陈栋;贾薇;宫平【作者单位】沈阳药科大学,制药工程学院,辽宁,沈阳,110016;沈阳药科大学,制药工程学院,辽宁,沈阳,110016;沈阳药科大学,制药工程学院,辽宁,沈阳,110016;沈阳药科大学,制药工程学院,辽宁,沈阳,110016;沈阳药科大学,制药工程学院,辽宁,沈阳,110016【正文语种】中文【中图分类】R9【相关文献】1.5-(4-氟苯基)-N-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成及其抗肿瘤活性 [J], 石磊;牛亚慧;兰作平;唐倩;曾雪2.吡唑并[1,5-a]吲哚类化合物的合成及其初步抗肿瘤活性的研究 [J], 杭臣臣;朱永明3.5-芳基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成 [J], 徐利锋;石磊;刘举;敬春燕;滕鹏飞;徐嘉瞳;王洋;刘凤芝4.3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的\r合成及其抗癌活性研究 [J], JI Xiao-hui;LU Jiu-fu5.5-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成和抗肿瘤活性测定 [J], 石磊;刘凤芝;张鑫因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

一锅法合成3-溴-2-苯基-1氢-吡唑并[1,5-a ]吡啶

一锅法合成3-溴-2-苯基-1氢-吡唑并[1,5-a ]吡啶陆加明;陈灵;刘阳;戴赞群;方玲佳;王巧丽;陈定奔【摘要】2,2-dibromo(phenyl)ethane was synthesized from benzaldehyde,1-Aminopyridinium Iodide was derived from Pyridine and hydroxylamine-O-sulfonic acid. With 2,2-dibromo(phenyl)ethane and 1-Aminopyridinium Iodide as raw material, 3-bromo-2-pheny-1H-pyrazolo [1,5-a] pyridine in ethanol under the effect of sodium and characterized the structure was synthesized. The condition was selected, of the reaction was screened, the best condition and the yield of product was up to 34.6%.%以苯甲醛出发合成2,2-二溴乙烯基苯；此外,从吡啶出发,和羟胺-O-磺酸反应得到碘化-1-氨基吡啶。

然后以2,2-二溴乙烯基苯和碘化-1-氨基吡啶作为原料,在乙醇钠的催化作用下,合成了3-溴-2-苯基-1氢-吡唑并[1,5-a]吡啶并加以结构表征；我们对该反应进行了条件筛选,选出最佳条件,产率达到34.6%。

【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】3页(P51-52,58)【关键词】吡唑并吡啶类化合物;合成;条件筛选;2 ,2-二溴乙烯基苯;一锅法【作者】陆加明;陈灵;刘阳;戴赞群;方玲佳;王巧丽;陈定奔【作者单位】台州学院医药化工学院，浙江台州318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000;台州学院医药化工学院，浙江台州 318000【正文语种】中文【中图分类】O621.3吡唑并吡啶类化合物是近年来研究颇多的一类稠杂环化合物[1]。

5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成

5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成摘要：本论文以4-Boc保护的胺基吡啶为原料，经四步反应合成了5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，总收率为22%。

该路线具有原料廉价易得，反应条件温和，产率较其他文献报道方法较高等优点。

关键词：吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物；合成；新路线Synthesis of 5-bromopyrazolo[1,5-a]pyridineAbstract:In this thesis, we developed a method for the total synthesis of 5-bromopyrazolo[1,5-a]pyridines in four steps using 4-[(tert-butoxycarbonylamino) methyl]pyridine as the starting material. This method features readily available materials, mild reaction conditions and higher product yields comparing with literatures reported.Key words: Pyrazolo[1,5-a]pyridines; Synthesis; Novel routine目录1 绪论 (1)1.1吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物的合成方法 (2)2 实验部分 (6)2.1 实验试剂及实验仪器 (6)2.2 2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺的制备 (7)2.35-((叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成 (8)2.3.1 4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶的合成 (8)2.3.2 5-((叔丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成 (8)2.45-氨基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成 (8)2.55-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成 (9)2.65-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成 (9)3结果与讨论 (10)3.1 合成路线总结 (10)3.2 代表性产物数据表征 (11)4结论 (12)参考文献 (13)致谢 .......................................................................................................... 错误!未定义书签。

三组分“一锅煮”合成4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶

（ｏｌｅＣｅｉｒｎｌｕａｎｉｅｉ，ｎｄｏＵｉｒｉＳｉｃｎｃｎｌｇ，ｉｇａ６０２ＣｌｇｈｍｓｙｄｅｏｆｔａＭｏｅｌｒｇｎｒｇＱｉｇａｎｖｓｙｆｃｎｅｄＴｈｏｏｙＱｎｄｏ２６４）ｃＥｅｎｅｔｏｅａｅ
Ｋｅｗｏｄｍｕｔｏｏｅｔｅｃｉｎｓｎｈｓｓ４５ｄｈｄｏｙａｏｏ１５ａｐｒｄｎｙｒｓｌｃｍｐｎｎａｔ；ｙｔｅｉ；，一ｉｙｒｐｒｚｌ［，一］ｙｉｉｅｉｒｏｍｉ
多组分反应（Ｒ是由三个或更多的化合物以 “ ＭＣ）一
ｄｈｄｓ５ａｎ一Ｈ－ｙａｏｅａｄｍａｏｉｒｌｎｏｅｐｔＴｈｅｓｒｃｕｅｈｓｏｏｎｄｒｈａａ — ｅｙｅ．一ｍｉｏ１ｐｒｚｌｎｌｎｔｉｉｎ — ｏ．ｅｔｕｔｒｓｏｆｔｅｅｃｍｐｕｓｗｅｅｃｒｃｔｒｚｄｂＲ，ＮＭＲｐｃｒｄｅｅｎａｎａｙｉ．ｅｉｅｙＩＨｓｅｔａａｌｍｅｔｌａｌｓｓｎ
化合物均经，ＨＮＭＲ和元素分析检测．该法是一种操作简单，产率较高的方法、
Ｏｎ — ｏｙｔｅｉｏ，一ｈｄｏｙａｏｏｌ一］ｙｉｄｎｅＰｔｎｈｓｆ５ＤｉｙｒｐｒｚＩｒ，ａｐｒｉｅＳｓ４５ｍｉ
Ｌ，ｎＩＭｉｇＧＵＯ，ｉｉＷｅ— ＳＷＥＬ — ｎＮ，ｉＲｏｇＺＵＯ，ｈｎ — ａＺｅｇＱｕｎ

吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的常见合成方法

吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的常见合成方法吡唑并嘧啶是一类非常重要的稠杂环，此类化合物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤性，多巴胺受体拮抗剂，P38激酶抑制剂等等。

一、3-氨基吡唑和丙二酸酯反应1. 乙醇钠作用下反应【WO2011/2887; (2011); (A1) English】To 1H-pyrazol-3-amine (12.3 g, 148.0 mmol) in EtOH (50 mL) was added diethyl malonate (25.0 mL, 164.7 mmol), 21 wt percent NaOEt in EtOH (110 mL, 294.6mmol) and additional EtOH (50 mL). The resulting reaction mixture was then heated at 80oC under an atmosphere of argon for 16 hours, at which time the reaction was allowed to cool to room temperature. The reaction mixture wasthen concentrated in vacuo until almost dry, before H2O (500 mL) was added. Vigorous stirring aided the dissolution of solids, at which time cone. HCl was added until pH~2 was attained (precipitate formed). The precipitate was collected and dried by vacuum filtration giving pyrazolo[l,5-a]pyrimidine-5,7-diol (Int-9a) as a tan solid (17.13 g, 113.4mmol, 77percent).2. 三丁胺条件下neat反应【US2005/187224;(2005); (A1) English】With stirring, a mixture of 14.15 g (0.071 mol) of dimethyl cyclopentylmalonate (WO2004/006926), 10 g (0.071mol) of methyl 5-amino-1H-pyrazole-3-carboxylate and 14.4 g (0.078 mol) of tri-n-butylamine was heated at 180° C.for 6 hours.The methanol released during the reaction wascontinuously distilled off.The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure.This gave 19.7 g (100percent of theory) of methyl 5,7-dihydroxy-6-cyclopentylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate. The product was used for further syntheses without additional purification.二、丙二酸先和3-氨基吡唑形成酰胺后再进行关环反应。

吡唑[1,5-a]并吡啶-3-羧酸衍生物合成方法的改进

吡唑［１，５ａ］并吡啶骨架的合成方法主要有两大类，一类是在吡唑环的基础上合成吡啶环，该类方法比较困难，更常用的另一类是以吡啶环为基础，通过１，３偶极环加成反应，合成吡唑环。近几年来，报道较多的是以Ｎ氨基吡啶盐为前体，与碘代烯烃化合物［８］、末端烯烃化合物［９１１］反应。对于吡啶上氮的胺基化反应，常用的胺化试剂有２，４，６三甲基苯磺酰羟胺（ＭＳＨ）、２，４二硝基苯肼（ＤＮＰＨ）［１２］和羟胺Ｏ磺酸［１３］。其中，羟胺Ｏ磺酸法收率较高，反应时间短，工艺条件简单。因此，本文选用羟胺Ｏ磺酸作为氮胺化试剂。
第３５卷第５期
应用化８年５月ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹＭａｙ２０１８
吡唑［１，５ａ］并吡啶３羧酸衍生物合成方法的改进
徐娟赵鑫雨康从民
（青岛科技大学化工学院山东青岛２６６０４２）
吡唑并吡啶类化合物是近年来研究较多的一类稠杂环化合物，也是一类重要的反应中间体。其中，吡唑［１，５ａ］并吡啶３羧酸衍生物就是一类非常重要的中间体。研究［１３］表明，该类化合物在药理学方面作用显著，具有抗真菌［４］、除草［５］、杀菌［６］、抗炎症、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、抗过敏、抗疟疾、止痛［７］等诸多活性，是一类研究价值很高的化合物。
５２７
再混合，增加了原料和Ｋ２ＣＯ３在体系中的溶解性，提高了收率。本文成功合成了６种化合物，具体合成路线如Ｓｃｈｅｍｅ１所示。
Ｅｎｔｒｙ
３ａ３ｂ３ｃ３ｄ３ｅ３ｆ４ａ４ｂ４ｃ４ｄ４ｅ４ｆ
Ｒ
Ｈ６ＣＨ３５ＯＣＨ３６，７ＣＨ３４ＣＨ３７ＯＣＨ３
Ｈ６ＣＨ３５ＯＣＨ３６，７ＣＨ３４ＣＨ３７ＯＣＨ３
Ｓｃｈｅｍｅ１Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｏｆｔｈｅｔｉｔｌｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ１ａ，２ａ：Ｒ＝Ｈ；１ｂ，２ｂ：Ｒ＝３ＣＨ３；１ｃ，２ｃ：Ｒ＝４ＯＣＨ３；１ｄ，２ｄ：Ｒ＝２，３ＣＨ３；１ｅ，２ｅ：Ｒ＝２ＯＣＨ３３ａ，４ａ：Ｒ＝Ｈ；３ｂ，４ｂ：Ｒ＝６ＣＨ３；３ｃ，４ｃ：Ｒ＝５ＯＣＨ３；３ｄ，４ｄ：Ｒ＝６，７ＣＨ３；３ｅ，４ｅ：Ｒ＝４ＣＨ３；３ｆ，４ｆ：Ｒ＝７ＯＣＨ３

“一锅法”三组分反应合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物的研究

“一锅法”三组分反应合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物的研究吡咯并[1,2-a]喹喔啉及其衍生物是普遍存在于各类药物分子中的基本结构片段,该类化合物大都具有生物和生理活性,广泛应用于药物合成领域以及其他
相关领域等。

同时,由于其具有独特的荧光性,经常被用于某些分析检测和染料合成过程,因此吡咯并[1,2-a]喹喔啉及其衍生物的合成吸引了众多科研工作者的
关注。

“一锅法”多组分反应具有原子利用率高、实验过程简便、对环境友好等优点,在绿色合成化学中具有非常重要的意义。

Aldo-X多功能合成子是指分子中同时具有醛基和至少另外一个官能团的合成子。

由于Aldo-X多功能合成子具有丰富的反应性,常被用于合成多种杂环化合物,其中取代二氢呋喃就是一种应用广泛的隐性Aldo-X合成子。

本文发展了一种
2-丁氧基-2,3-二氢呋喃、邻苯二胺和芳香酮三组分反应合成吡咯并[1,2-a]喹喔啉的方法,反应中催化剂是BF3.Et2O,溶剂是硝基甲烷。

该三组分反应最初由两步反应来完成的,即首先在催化剂
LiBr.H2O的作用下,2-丁氧基-2,3-二氢呋喃和邻苯二胺发生缩合
反应生成一种N-（2-氨基苯基）吡咯衍生物,该化合物可以作为一类1,5双亲核试剂继续和芳香酮或者芳香醛通过Mannich反应生成吡咯并[1,2-a]喹喔啉类化合物。

进一步研究发现当使用邻氨基苯甲酰胺取代邻苯二胺时,产物不是预想的1,6双亲核试剂,最终生成吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5（1H）-酮衍生物。

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第４３卷第４期２０１５年２月
广
州
化
工
Ｖｏ１．４３Ｎｏ．４
ＧｕａｎｇｚｈｏｕＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ
Ｆｅｂ．２０１５
一
锅法合成３一溴一２一苯基一１氢一吡唑并［１，５－ａ］吡啶
２，２－二溴乙烯基苯和碘化一１一氨基吡啶作为原料，在乙醇钠的催化作用下，合成了３一溴一２一苯５－１氢一吡唑并［１，５－ａ］吡啶并加以
结构表征；我们对该反应进行了条件筛选，选出最佳条件，产率达到３４．６％。
ＬＵＪｉａ－ｍｉｎｇ，ＣＨＥＮＬｉｎｇ，ＬＩＵｙｎ，ＤＡＩＺａｎ — ｑｕｎ，ＦＡＮＧＬｉｎｇ－ｊｉａ，ＷＡＮＧＱｉａｏ — ｌｉ，ＣＨＥＮＤｉｎｇ－ｊｉａ（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｉｒｎｇ，ＴａｉｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＺｈｅｊｉａｎｇＴａｉｚｈｏｕ３１８０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：２，２－ｄｉｂｒｏｍｏ（ｐｈｅｎｙ１）ｅｔｈａｎｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ，１一ＡｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍＩｏｄｉｄｅｗａｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＰｙｒｉｄｉｎｅａｎｄｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ — Ｏ — ｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ．Ｗｉｔｈ２，２－ｄｉｂｒｏｍｏ（ｐｈｅｎｙ１）ｅｔｈａｎｅａｎｄ１一ＡｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍＩｏｄｉｄｅａｓｒａｗｍａｔｅｉｒａｌ，３一ｂｒｏｍｏ－２－ｐｈｅｎｙ－１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５一ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅｉｎｅｔｈａｎｏｌｕｎｄｅｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｏｄｉｕｍａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｉｒｚｅｄ
ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄ，ｏｆｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｗａｓｓｃｒｅｅｎｅｄ，ｔｈｅｂｅｓｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｙｉｅｌｄ
ｏｆｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｕｐｔｏ３４．６％．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ；２，２一ｄｉｂｒｏｍｏ（ｐｈｅｎｙ１）ｅｔｈｅｎｅ；“ Ｏｎｅ — ｐｏｔ ”ｍｅｔｈｏｄ
陆加明，陈灵，刘阳，戴赞群，方玲佳 Байду номын сангаас王巧丽，陈定奔
（台州学院医药化工学院，浙江台州３１８０００）
摘要：以苯甲醛出发合成２，２一二溴乙烯基苯；此外，从吡啶出发，和羟胺一Ｏ一磺酸反应得到碘化一１一氨基吡啶。然后以
吡唑并吡啶类化合物是近年来研究颇多的一类稠杂环化合物… 。这类化合物在药理学研究中具有非常重要的作用。药
ｃｚ．
药品：苯甲醛；四溴化碳；三苯基膦；二氯甲烷；碳酸
理学研究表明，这类化合物具有杀菌、除草、抗真菌、抗炎
关键词：吡唑并吡啶类化合物；合成；条件筛选；２，２－二溴乙烯基苯；一锅法
中图分类号：Ｏ６２１．３
文献标志码：Ａ
文章编号：１００１ — ９６７７（２０１５）０４ — ００５１ — ０３
“ Ｏｎｅ — Ｐｏｔ ”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ３－ｂｒｏｍｏ一２一ｐｈｅｎｙ — ｌＨ— Ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５－ａ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ
症、抗过敏、看疟疾、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、抗菌性、止痛、抗血小板的活性等诸多活性。３一溴一２一苯基一１氢一吡唑并吡啶是一种非常有用的中间体，以此为原料可以合成相关吡唑［１，５一ａ］吡啶衍生物Ｊ。吡唑并吡啶类化合物的合成方法主要有两类，一类是在吡啶环的基础上合成吡唑环，另一类则是在吡唑环上合成吡啶环。３一溴一２一苯基一１