巨噬细胞移动抑制因子及其在动脉粥样硬化中的作用
巨噬细胞TREM2信号通路与动脉粥样硬化的研究进展
巨噬细胞TREM2信号通路与动脉粥样硬化的研究进展
虞宗颖;黄宇;傅聪
【期刊名称】《齐齐哈尔医学院学报》
【年(卷),期】2022(43)1
【摘要】动脉粥样硬化是大中动脉的慢性炎症性疾病,是众多心血管疾病的病理生理基础。
巨噬细胞通过调节脂质浸润和炎症反应参与动脉粥样斑块的形成和发展。
髓样细胞触发受体2(TREM2)是一种单次跨膜的免疫球蛋白超家族跨膜受体,能够增强巨噬细胞吞噬能力并抑制其炎性激活,促进巨噬细胞中的胆固醇流出,抑制其向泡沫细胞的转变。
泡沫状TREM2型巨噬细胞特异性存在于动脉粥样硬化的粥样斑块中。
此外,TREM2脱落后形成的sTREM2亦表现出神经保护和促进炎症反应的功能。
因此,本文就巨噬细胞TREM2构造及其信号通路与动脉粥样硬化的相关研究进展进行综述。
【总页数】5页(P68-72)
【作者】虞宗颖;黄宇;傅聪
【作者单位】皖南医学院第一附属医院(弋矶山医院)心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R593.22
【相关文献】
1.PI3K/Akt/mTOR信号通路在巨噬细胞自噬及动脉粥样硬化斑块不稳定中的作用
2.调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展
3.HMGB1/RAGE信号
通路在ALI/ARDS肺泡巨噬细胞焦亡中作用的研究进展4.益气活血化痰方作用于巨噬细胞外泌体miRNA-let-7-5p/TAB2信号通路抗动脉粥样硬化的实验研究5.巨噬细胞PI3K/Akt通路与动脉粥样硬化的研究进展
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糖酵解调控巨噬细胞极化及其在动脉粥样硬化病理过程中的作用
基金项目：国家自然科学基金青年基金（８２１０４６７９）；中国中医科学院优秀青年科技人才（创新类）培养专项（ＺＺ１５ ＹＱ ００４）通信作者：于子凯，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｔｙｕｚｉｋａｉ＠１６３．ｃｏｍ糖酵解调控巨噬细胞极化及其在动脉粥样硬化病理过程中的作用王卫卫１ 于子凯２（１．中国人民解放军总医院第八医学中心中医科，北京１０００９１；２．国家中医心血管病临床医学研究中心中国中医科学院西苑医院，北京１０００９１）【摘要】动脉粥样硬化（ＡＳ）是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要诱发因素，巨噬细胞极化在ＡＳ炎症发生发展过程中扮演着重要角色。
近年来研究发现，代谢途径的改变是诱发巨噬细胞极化的关键环节，其中糖酵解是与ＡＳ关系最密切的免疫代谢途径。
基于此，现从巨噬细胞免疫代谢途径的可塑性入手，对糖酵解调控巨噬细胞极化在ＡＳ病理进程中扮演的角色，以及调控上述途径的缺氧诱导因子 １α／磷酸果糖激酶 ２／果糖 ２，６ 二磷酸酶３信号通路进行综述，以期为未来ＡＳ防治研究提供新方向。
【关键词】动脉粥样硬化；巨噬细胞极化；糖酵解；免疫代谢【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ ０４ ００８ＧｌｙｃｏｌｙｔｉｃＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｃｅｓｓｏｆＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＷＡＮＧＷｅｉｗｅｉ１，ＹＵＺｉｋａｉ２（１．ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔｈｅ８ｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ；２．ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）ｉｓｔｈｅｍａｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＭａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡＳｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｉｔｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙｉｓｔｈｅｋｅｙｌｉｎｋｔｏｉｎｄｕｃｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｉｓｔｈｅｉｍｍｕｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙｍｏｓｔｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏＡＳ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｓｔａｒｔｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｍｍｕｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｐａｔｈｗａｙ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆＡＳａｎｄＨＩＦ １α／ＰＦＫＦＢ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ＴｈｉｓｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｄｉｒｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡＳｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ；Ｉｍｍｕｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ 心血管疾病给居民和社会带来的经济负担日渐加重。
巨噬细胞在下肢动脉硬化闭塞中的研究进展
巨噬细胞在下肢动脉硬化闭塞中的研究进展下肢动脉硬化闭塞是一种严重的血管疾病，它会导致血液循环不畅甚至引起肢体坏死等严重后果。
巨噬细胞是参与下肢动脉硬化闭塞病理过程的重要细胞之一。
近年来，针对巨噬细胞在下肢动脉硬化闭塞中的作用机制进行了大量探索，本文就此进行综述。
1. 巨噬细胞在局部炎症反应中的作用大量研究表明，巨噬细胞是下肢动脉硬化闭塞过程中局部炎症反应的重要参与者。
当动脉壁发生损伤或炎性刺激时，巨噬细胞聚集于炎性部位，并释放多种促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等，从而引发炎症反应。
此外，巨噬细胞可通过吞噬和消化坏死细胞和细胞垃圾等方式，清除炎性部位的细胞垃圾和死亡细胞，维持组织清洁。
在代谢调节方面，巨噬细胞起到了重要作用。
在动脉壁中，巨噬细胞可以摄取和代谢多余的胆固醇和甘油三酯，从而减少脂质沉积和氧化损伤，保护动脉内皮细胞的完整性，维持正常的血管功能。
然而，在高脂环境下，巨噬细胞会遭受极高浓度的胆固醇和脂肪酸的挑战，导致细胞内脂质积累和氧化应激，促进巨噬细胞向其它炎症表型的转化。
斑块形成是下肢动脉硬化闭塞的主要过程之一。
在这个过程中，巨噬细胞发挥了重要的作用。
巨噬细胞通过与血管内皮细胞、血小板和其它免疫细胞的相互作用，渗透入动脉内皮细胞下方的介质层，并分泌多种蛋白酶来分解基质，形成斑块。
巨噬细胞可摄取氧化的低密度脂蛋白（LDL），从而形成泡沫细胞，并释放多种蛋白酶和氧化物，导致血管壁的破坏。
4. 巨噬细胞在斑块进展和破裂中的作用斑块的进展和破裂是下肢动脉硬化闭塞的最终阶段，也是其最严重的后果之一。
巨噬细胞在这个过程中同样具有重要作用。
一方面，巨噬细胞可以分泌多种促炎因子，包括金属蛋白酶和细胞因子，破坏斑块稳定性；另一方面，巨噬细胞也可参与斑块内的胆固醇代谢和清除，限制斑块进展和破裂，减缓疾病进程。
综上所述，巨噬细胞是下肢动脉硬化闭塞病理过程中一个十分重要的细胞类型，其多种作用机制的研究有助于我们更好地了解疾病的发病机制和进展过程，并提供了新的治疗策略的可能性。
Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞极化在动脉粥样硬化病变中的作用
基金项目：国家自然科学基金（８１６７２０８４）通信作者：关秀茹，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｘｒ０４５１＠ｓｉｎａ．ｃｏｍＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞极化在动脉粥样硬化病变中的作用罗之晟 王超 刘家汝 关秀茹（哈尔滨医科大学附属第一医院检验科，黑龙江哈尔滨１５０００１）【摘要】动脉粥样硬化是一种脂质驱动、炎症性的慢性疾病。
巨噬细胞极化是动脉粥样硬化形成、进展的重要参与者与潜在治疗靶点。
Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）型巨噬细胞［Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）］是一种出血相关的巨噬细胞亚群，现就Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）的自身特点及其在斑块中的来源发展进行介绍，探究Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）在斑块中发挥的作用以及相应的分子机制和信号通路，为抗动脉粥样硬化治疗寻找新的策略和靶点。
【关键词】动脉粥样硬化；巨噬细胞极化；Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２１ １２ ０１６ＲｏｌｅｏｆＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＰｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃＬｅｓｉｏｎｓＬＵＯＺｈｉｓｈｅｎｇ，ＷＡＮＧＣｈａｏ，ＬＩＵＪｉａｒｕ，ＧＵＡＮＸｉｕｒｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｈｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＳ）ｉｓａｌｉｐｉｄｄｒｉｖｅｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｈｒｏｎｉｃｄｉｓｅａｓｅ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ｉｓａｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＭｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ）ａｎｄｉｔｓｏｒｉｇｉｎａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓ，ｅｘｐｌｏｒｅｓｔｈｅｉｒｒｏｌｅｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑｕｅｓ，ａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ，ｓｏａｓｔｏｆｉｎｄｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；Ｍｈｅｍ／Ｍ（Ｈｂ） 动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是大部分心脑血管疾病的病理基础，包括冠心病、心肌纤维化、脑软化以及外周血管疾病等，其发病率呈上升趋势，是全球健康的重大威胁［１］。
巨噬细胞自噬在动脉粥样硬化中的作用_许秋莲
The Effect of Macrophage Autophagy in Atherosclerosis
XU QiuLian， YANGYang，and TIAN Ye （ Department of Cardiovascular，First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin，Heilongjiang 150001 ， China） ［ KEY WORDS］ Macrophage； Autophagy； Cholesterol Efflux； Inflammasome； Atherosclerosis Recent research has shown that ［ABSTRACT］ Autophagy is a lysosomal degradation pathway for cellular homeostasis． activation．
macrophage autophage inhibits progression of atherosclerosis by promoting efflux of cholesterol and restraining inflammasome However macrophage autophagy is defective in the advanced plaques， which results in increasing of plaque vulAfterwards how to regulate the macrophage autoFurther investigation on the mechanism of nerability and risk of plaque rupture to cause acute coronary syndrome．
巨噬细胞与动脉粥样硬化——亚型及功能
巨噬细胞与动脉粥样硬化——亚型及功能白瑞娜;郗瑞席;冯志博【摘要】动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病,多种免疫细胞参与了疾病的进展,分泌促炎和抗炎的细胞因子,从而影响斑块的稳定性.其中,巨噬细胞作为炎性因子的主要来源和先天性免疫应答中的主要细胞在动脉粥样硬化的发生发展过程中起到了关键作用.既往观点认为炎症性巨噬细胞的聚集影响了斑块的不稳定性,但近年来,在体内动脉粥样硬化斑块组织中发现了促炎型(M1)和抗炎型(M2)巨噬细胞,二者之间平衡失调造成的炎症状态可能是影响斑块稳定性的一个主要因素.因此,干预巨噬细胞极化可能成为抗动脉粥样硬化治疗的一个新靶点.文章针对巨噬细胞不同亚型的功能、对AS斑块稳定性的影响、调控巨噬细胞极化的信号通路及可能的生物学机制进行综述,并指出干预巨噬细胞极化可能对动脉粥样硬化疾病的治疗起到有利作用,为临床冠心病的治疗提供有力依据.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2014(029)005【总页数】3页(P393-395)【关键词】促炎型巨噬细胞;抗炎型巨噬细胞;动脉粥样硬化,炎症【作者】白瑞娜;郗瑞席;冯志博【作者单位】100091北京市,中国中医科学院西苑医院心血管病中心;100091北京市,中国中医科学院西苑医院心血管病中心;100091北京市,中国中医科学院西苑医院心血管病中心【正文语种】中文【中图分类】R541动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性疾病[1]，在其病理进展过程中，先天性和适应性免疫应答发挥了关键作用。
大量免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞存在于动脉粥样硬化斑块组织中[2]，通过分泌促炎和抗炎细胞因子、趋化因子，影响AS的病理过程，持续的炎症状态加剧了斑块的不稳定性，并最终可导致斑块的破裂和临床症状如心肌梗死、中风等的出现。
因此抗炎、稳定斑块对预防冠心病急性事件的发生具有重要意义。
巨噬细胞作为斑块组织中炎症因子的主要来源和先天性免疫应答中的主要免疫细胞，在动脉粥样硬化斑块的进展过程中发挥了关键作用，炎症性巨噬细胞的聚集和泡沫细胞的形成加速了斑块的破裂。
巨噬细胞在血管炎症及动脉粥样硬化中的作用
•综述 •巨噬细胞在血管炎症及动脉粥样硬化中的作用孙雨萌1，左海奇1，田野1基金项目：国家自然科学基金(81371709)作者单位：1 150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科通讯作者：田野,E-mail:yetian@ doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.12.41动脉粥样硬化（AS）以血管壁的慢性炎症反应为特征，其并发症心肌梗死和脑卒中等是全球首要致死疾病。
巨噬细胞是AS病变中最丰富的一类细胞，从AS病变形成到斑块破裂的各个阶段都起着重要作用。
当局部区域的血流处于非层流状态时，血管内皮功能障碍导致循环低密度脂蛋白（LDL）渗透到血管内膜，高脂血症患者尤为明显，血管壁上LDL经过氧化等修饰后激活内皮细胞和固有免疫细胞，导致趋化因子和粘附分子表达增加，趋化循环中单核细胞在血管壁的粘附、滚动、跨内皮迁移，导致内膜单核细胞浸润。
单核细胞进入血管内膜后，分化成巨噬细胞摄取修饰后的脂蛋白成为泡沫细胞。
逐渐积累在内皮的泡沫细胞凋亡，若凋亡的泡沫细胞没有被及时清除，逐渐导致血栓和炎性坏死核心的形成。
巨噬细胞通过分泌细胞因子和蛋白水解酶进一步加剧炎症，导致斑块稳定性下降、破裂继发血栓形成，引起缺血性事件如心肌梗死、中风。
这一观点被认为是损伤形成的重要机制。
但最近有研究揭示了AS斑块中巨噬细胞聚集的机制及功能。
1 巨噬细胞在血管壁聚集的机制1.1 骨髓和脾脏来源的循环单核细胞募集 在AS病变进展中，循环中的单核细胞向炎症血管募集。
在高胆固醇小鼠模型中，给予高脂饮食，Ly-6Chi单核细胞集群明显增多，Ly-6Chi单核细胞粘附于活化的血管内皮细胞、病灶转变成巨噬细胞。
Ly-6Chi CCR2+型单核细胞为斑块内巨噬细胞的主要前体细胞，其向斑块募集主要取决于趋化因子受体CCR2、CCR5和CX3CR1的表达[1,2]以及内皮细胞上各种粘附分子受体的表达[3]。
骨髓产生的单核细胞一直被认为是AS 主要病变中单核细胞来源，并且高脂血症以及高血糖能够促进骨髓产生单核细胞[4,5]。
血清巨噬细胞移动抑制因子与慢性肾脏病患者微炎症及颈动脉粥样硬化的关系
【 摘 要】 目的 的相互关系。 方法
探讨慢性 。 肾脏病 （ Ｃ Ｋ Ｄ） 患者血清巨噬细胞移动抑制因子 （ ＭＩ Ｆ ） 水平与微炎症及颈动脉粥样硬化之 间 根据 Ｋ ／ Ｄ Ｏ Ｑ Ｉ 指南选取 ７ ０例 Ｃ Ｋ Ｄ ３ ￣ ５期患者为 Ｃ Ｋ Ｄ组 ， 并依据彩超结果将其分为 Ｉ Ｍ Ｔ增厚组（ １ 组）
ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ） ｗ ｉ ｔ ｈ Ｃ Ｋ Ｄ ｂ ｙ Ｋ ／ Ｄ Ｏ Ｑ Ｉ ａ ｎ ｄ １ ５ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｓ ｕ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ（ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ）ｗ ｅ ｒ ｅ ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｄ ． Ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｏ ｆ ｈ ｉ ｇ ｈ ｆ ｒ ｅ —
单 因 素 相关 性 分 析 显 示 Ｃ Ｋ Ｄ患者血清 Ｍ Ｉ Ｆ水 平 与 ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ 、 颈动脉 Ｉ ＭＴ呈 正 相 关 （ ０ ． ０ １ ） ， 与Ｇ Ｆ Ｒ呈 负 相 关 （ Ｐ ＜ ０ ． Ｏ １ ） 。结 论 Ｃ Ｋ Ｄ患 者 血 清 ＭＩ Ｆ水 平 明 显 升 高 。 且 ＭＩ Ｆ与 ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ 、 颈动脉 Ｉ ＭＴ正 相 关 ， ＭＩ Ｆ可能 在 Ｃ Ｋ Ｄ患 者 微 炎 症 及 Ａ Ｓ中起 着
ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ （ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ １ ）ａ ｎ ｄ Ｃ Ｋ Ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｏ ｕ ｔ ｃ ａ ｒ ｏ ｔ ｉ ｄ ａ ￣ ｅ ｒ ｙ Ｉ Ｍ Ｔ（ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ２ ） ． Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ａ ｇ ｅ ， ｓ ｅ ｘ ， ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ，ｌ ｉ ｐ ｉ ｄ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ， ｔ ｈ ｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ
巨噬细胞集落刺激因子在动脉粥样硬化中的作用
巨噬细胞集落刺激因子在动脉粥样硬化中的作用冯 涛1,戴艳萍1,付红梅1,盛 宏2(11黑龙江省医院,黑龙江哈尔滨150001;21南京医药公司,江苏南京210000)关键词:巨噬细胞;集落刺激因子;动脉硬化中图分类号:R54315 文献标识码:B 文章编号:1004-5775(2002)10-0767-01 巨噬细胞集落刺激因子(MCSF),也称集落刺激因子-1 (CSF-1)。
是一具有谱系特异性的细胞因子,随着对单核-巨噬细胞的增殖、分化和分子生化学的研究日益增多,逐渐成为实验血液领域的研究热门之一。
同时,研究发现,无论在人或高血脂家兔的动脉粥样硬化(AS)损伤组织及病变处,各种细胞其MCSF的产生均明显增高,提示MCSF与AS发生有关。
本文研究旨在探讨巨噬细胞集落刺激因子在AS形成中的作用及机制。
1 材料和方法111 材料测定使用美国S imga公司提供的MCSF试剂盒;采用全自动化生化分析仪测定血脂系列水平,其C V值<5%;颈动脉内膜-中层厚度测定:使用美国VI NG ME D CF M-T25型彩色多普勒超声仪,探头715MH z,患者仰卧位,头部偏向非检查侧,从颈根部开始探查逐渐向上逐节段连续观察左、右侧颈总动脉、颈总动脉分叉处及颈内动脉后壁内膜-中层厚度,取颈动脉纵轴舒张末期图像,其分辨率011mm;心肌壁厚度测定:仪器采用东芝160型彩色多普勒超声仪,探头频率为210～310MH z,测量影像由同一医师完成,观察结果。
112 对象测定150例动脉粥样硬化患者和50例健康人群的血液MCSF含量和血脂系列水平,测定患者和健康人颈动脉内膜-中层厚度和心肌壁厚度。
113 诊断标准入选病例经过血脂测定,高血脂症诊断标准为T ch> 512mm ol/L,TG>213mm ol/L,H D L-C<0109mm ol/L,LD L-C> 316mm ol/L。
114 统计数值以 x±s表示,用t检验。
巨噬细胞极化与动脉粥样硬化斑块稳定性的研究进展
巨噬细胞极化与动脉粥样硬化斑块稳定性的研究进展①刘理谢燕飞余军（江西中医药大学医学转化中心，南昌 330004）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）10-2115-07［摘要］动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其中粥样斑块的形成与演变直接影响疾病进程。
斑块中纤维帽变薄、脂核区增大、胶原降解酶增多等都会影响斑块稳定性，导致斑块破裂，并进一步形成血栓，最终引发一系列心血管疾病。
巨噬细胞泡沫化后构成粥样斑块中的重要成分。
近年研究发现巨噬细胞不同表型占比影响斑块稳定性。
本文就巨噬细胞表型、巨噬细胞极化对斑块稳定性的影响及相关机制进行综述。
［关键词］巨噬细胞；极化；斑块稳定性Research progress on macrophage polarization and atherosclerotic plaque stabilityLIU Li，XIE Yanfei，YU Jun. Center Office of Translational Medicine，Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China［Abstract］Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease in which formation and evolution of atherosclerotic plaques directly affect progression of disease. There are many factors that affect stability of plaques such as thinning of fibrous cap， enlargement of lipid nucleus and increase of collagenase， which can lead to plaque rupture and formation of thrombus and ultimately lead to a series of cardiovascular diseases. Macrophage foam constitutes an important component in atheromatous plaques. In recent years， studies have found that proportions of macrophages with different phenotypes affect stability of plaque. This article reviews relationship between macrophage phenotypes， polarization and plaque stability and related mechanisms.［Key words］Macrophages；Polarization；Plaque stability动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其主要病变表现为部分动脉脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质增生，逐渐发展为动脉粥样硬化斑块，斑块破裂往往伴随纤维帽变薄、脂质池增大、炎症活动增加、蛋白水解酶含量增加等现象［1］。
巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用分析
巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用分析动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，巨噬细胞是炎症反应中的重要细胞成分。
巨噬细胞主要通过吞噬和清除摄取血管内发生的病理性事件而发挥作用。
首先，巨噬细胞是动脉粥样硬化中的主要炎症细胞。
在动脉内膜发生损伤或炎症反应时，血管内皮细胞会释放趋化因子，诱导周围巨噬细胞向受损区域迁移。
这些巨噬细胞可以通过吞噬和消化降解血管内的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和胆固醇结晶，从而减轻动脉粥样硬化的形成。
其次，巨噬细胞参与动脉粥样硬化斑块的形成和稳定。
斑块是由血管内壁的脂质沉积和巨噬细胞的浸润形成的，是动脉粥样硬化的典型特征。
巨噬细胞通过释放细胞因子和生长因子引导斑块的形成，并促进斑块内的胶原纤维增生，增强斑块的稳定性。
与此同时，巨噬细胞还扮演着吞噬和清除斑块内细胞垃圾和死亡细胞的角色，从而维持斑块的稳定状态。
此外，巨噬细胞还参与动脉粥样硬化的炎症反应。
巨噬细胞释放一系列的炎症介质，如白细胞介素（IL）-1、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-8等，增强炎症反应并招募其他炎症细胞的浸润。
炎症细胞的浸润会促进动脉粥样硬化的进展，引发斑块不稳定和心脑血管事件的发生。
最后，巨噬细胞还参与动脉粥样硬化的修复过程。
当斑块发生破裂时，血管内的血小板和血浆凝固因子会接触到斑块内的胆固醇和oxLDL，并形成血栓。
巨噬细胞会参与血栓的清除和溶解过程，从而帮助修复破裂的斑块，预防血栓形成，并减少心脑血管事件的发生。
总结起来，巨噬细胞在动脉粥样硬化中通过吞噬和清除降低胆固醇脂质的沉积，促进斑块的形成和稳定，参与炎症反应的调节以及修复破损斑块等多种方式发挥作用。
了解巨噬细胞的功能和作用对于预防和治疗动脉粥样硬化具有重要的意义。
动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的分布与蓄积机制
动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的分布与蓄积机制王林青;李全忠;钱宗杰【摘要】动脉粥样硬化斑块破裂可导致严重的临床事件（如心肌梗死和脑卒中）。
巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块内最主要的炎性细胞，它可根据不同的微环境分化成不同表型的巨噬细胞。
其中， M1型巨噬细胞主要位于斑块不稳定区，M2型巨噬细胞主要位于斑块的稳定区。
随着动脉粥样硬化斑块的进展，斑块内积聚的巨噬细胞逐渐增多，而斑块内不断蓄积的巨噬细胞主要依赖于局部巨噬细胞的增殖，而不是血中单核细胞的分化。
%The rupture of atherosclerotic plaque can lead to severe consequences, such as myocardial infraction andstroke.Macrophages are the predominant inflammatory cells within the plaques,which are very versatile and can polarize different phenotypes depending on the local microenvironment .M1 macrophages are exclusively found in unstable plaques and M2 macrophages being higherin stable plaques.The incremental accumulation of macrophages corresponded with plaque progression,are mainly derived from local prolifera-tion rather than from the influx of blood-borne monocytes.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)008【总页数】4页(P1468-1471)【关键词】动脉粥样硬化斑块;巨噬细胞;分布;蓄积【作者】王林青;李全忠;钱宗杰【作者单位】桂林医学院附属医院心血管内科，广西桂林541001;桂林医学院附属医院心血管内科，广西桂林541001;桂林医学院附属医院心血管内科，广西桂林541001【正文语种】中文【中图分类】R541.4动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)相关的血栓是导致心肌梗死和脑卒中的主要原因。
恩格列净通过抑制巨噬细胞炎症发挥抗动脉粥样硬化的作用PPT演示课件
02
巨噬细胞与动脉粥样硬化
巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用
吞噬氧化低密度脂蛋白
促进斑块破裂
巨噬细胞通过吞噬作用清除血管内的 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），形成 泡沫细胞，从而参与动脉粥样硬化的 形成。
巨噬细胞通过释放基质金属蛋白酶（ MMPs）降解斑块纤维帽，增加斑块 的不稳定性，易导致斑块破裂和血栓 形成。
与阳性对照药的比较
与阳性对照药相比，恩格列净 在某些方面表现出更好的抗动 脉粥样硬化效果，如更小的斑 块面积和更低的炎症因子水平 。
结果讨论与意义
实验结果提示恩格列净可能通 过抑制巨噬细胞炎症发挥抗动 脉粥样硬化的作用。这为恩格 列净的临床应用提供了新的理 论依据和实验支持。
05
恩格列净的临床应用前景与挑战
联合用药
恩格列净与其他药物的相互 作用和配伍禁忌尚未完全明 确，联合用药时需注意潜在 的风险。
06
结论与展望
研究结论
恩格列净显著抑制巨噬细胞炎症
通过体内和体外实验，我们发现恩格列净能够显著降低巨噬细胞中炎症因子的表达，如 TNF-α、IL-1β和IL-6等。
恩格列净减轻动脉粥样硬化病变
在动物模型中，恩格列净治疗能够显著减轻动脉粥样硬化病变的程度，减少斑块内巨噬细 胞浸润和脂质沉积。
本研究主要关注恩格列净对巨噬细胞炎症的抑制作用，未来可以研究其对其他类型动脉 粥样硬化的疗效，如血栓形成、血管平滑肌细胞增殖等。
开展临床试验验证恩格列净的疗效和安全性
在动物模型和细胞实验中，恩格列净表现出良好的抗动脉粥样硬化作用，但仍需在临床 试验中验证其疗效和安全性。
THANKS
感谢观看
恩格列净通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用
巨噬细胞移动抑制因子在免疫反应中的作用
巨噬细胞移动抑制因子在免疫反应中的作用摘要】巨噬细胞移动抑制因子（MIF)在免疫反应中处于中心环节。
它通过不同的方式作用于免疫反应的各个环节，参与并调节免疫反应。
【关键词】MIF 免疫反应作用巨噬细胞移动抑制因子是一种具有多种生物活性的细胞因子，它是由114个氨基酸残基组成的非糖基化蛋白，表达于多种系统组织细胞中，活化的T淋巴细胞是免疫系统中其主要来源，单核巨噬细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等也能表达，肝、肾、脾等实质细胞也能表达并将其储存在胞浆内。
巨噬细胞移动抑制因子不仅有抑制巨噬细胞游走、粘附、吞噬和聚集的作用，还促进其在炎症局部浸润、增生、激活及通过调节细胞信号转导，促进某些细胞因子的分泌、表达，产生促炎作用。
它是先天性和获得性免疫的重要调节因子，是机体免疫防御系统的重要组成部分，在免疫反应中发挥重要作用。
巨噬细胞移动抑制因子的作用是通过与靶细胞表达的同源受体结合、活化信号转导途径、下游效应细胞的转录和表达实现的。
它可以与CD74细胞外结构域结合，即CD74相当于其受体，CD44参与了其跨膜内信号转导。
它能诱导磷脂酶A2（PLA2）活性升高，而PLA2是促炎症链活化中的重要连接物。
它能引起产生前列腺素、白细胞三烯和花生四烯酸的产生，同时PLA2也是皮质类固醇激素抗炎症反应的关键靶点。
它通过上调TLR4促进了对含有内毒素细菌的监测，启动了促炎细胞因子的防御反应。
另一方面，巨噬细胞移动抑制因子在先天性免疫中也发挥重要作用。
内毒素和其他促炎因子能诱导MIF大量产生，其能活化巨噬细胞和T细胞促进先天性免疫和获得性免疫的产生。
巨噬细胞移动抑制因子也参与了革兰氏阳性菌脓毒症、寄生虫和病毒的的发病机制。
总的看来，它的以上作用方式与免疫反应息息相关。
巨噬细胞移动抑制因子在炎症反应中的作用是多方面的，作用于免疫的各个环节。
当感染存在时，下丘脑垂体肾上腺轴活化引起垂体释放(中枢性)MIF，感染后身体里的细菌内、外毒素如毒性休克综合征毒素、链球菌致热外毒素A和干扰素等刺激下,单核巨噬细胞大量产生MIF (外周性)。
通心络治疗兔动脉粥样硬化过程中巨噬细胞移动抑制因子的变化
巨噬细胞在动脉粥样硬化发病机制中作用研究进展
巨噬细胞在动脉粥样硬化发病机制中作用研究进展作者：陈碧琦来源：《中国科技纵横》2018年第24期摘要：巨噬细胞在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用。
巨噬细胞自噬作用可以影响动脉粥样斑块的形成与稳定；巨噬细胞表型具有可塑性，可以向M1型和M2型分化，两种不同类型的巨噬细胞对动脉粥样硬化的发展有着不同的影响。
本文重点就巨噬细胞的自噬和极化对动脉粥样硬化发病机制的影响，为防御、治疗动脉粥样硬化提供新的研究方向。
关键词：动脉粥样硬化；自噬；极化；表型可塑性中图分类号：R543.5 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2018）24-0189-01动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种心、脑血管疾病的主要原因。
对于动脉粥样硬化的发病机制的研究，一直是近年的研究热点。
巨噬细胞通过自噬作用，可以调节巨噬细胞的数量和质量，从而影响动脉粥样斑块的形成发展与稳定性。
不稳定性斑块的危险系数远远高于稳定性斑块。
巨噬细胞具有表型可塑性，在巨噬细胞活化过程中，不同微环境，不同的刺激因子，可以诱导巨噬细胞分化成M1型和M2型两种不同的亚型。
M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞在动脉粥样硬化的发展中起着不同的作用。
本文针对巨噬细胞自噬以及巨噬细胞极化在AS发病中的作用进行综述。
1 巨噬细胞自噬和AS巨噬细胞在动脉粥样硬化的发展过程中起着重要的作用，巨噬细胞可以分泌基质金属蛋白酶，从而降解细胞外基质，导致已形成的斑块纤维帽变薄易发生破裂。
同时巨噬细胞在斑块形成和进展的过程中还可释放大量的炎症因子，增加斑块的不稳定性。
而巨噬细胞的自噬作用则可以通过对巨噬细胞数目和质量的调节，从而调控动脉斑块的形成和稳定性。
巨噬细胞的自噬不仅可以减少巨噬细胞的数目，还可以降低局部炎症水平，发挥稳定斑块的作用。
PI3K/Akt/mTOR通路通常被可以抑制细胞自噬促进动脉粥样硬化发生和发展有关，因此对于该通路的研究是研究细胞自噬和动脉粥样硬化斑块形成关系的重要一环。
巨噬细胞的自噬在动脉粥样硬化中的作用
［ 中图分类号 ］ Ｒ５ ４
பைடு நூலகம்
［ 文献标 志码 ］ Ａ
［ 文章编号 ］ １ ０ ０ ７ ・ ５ ０ ６ ２ （ ２ ０ １ ７ ） １ ０ ． ８ ２ ６ ． ０ ３
ｐ ｈ ａ ｇ ｏ ｃ ｙ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ） 循环 细胞 内源物 质 ， 将 其 降解 为 氨基 酸 ， 脂 肪 酸， 碳水化合物和核苷酸等 。在这一 过程 中 ， 有超过 ３ ０种特 殊的蛋 白参与 自噬囊泡的成核和伸长 ， 并最终 与溶酶体室 融
白噬是 细胞 依 赖 于溶 酶体 进 行 自我保 护 的代 谢 途径 。 自噬不仅能维持 人体 正常生 理功 能 ， 而且在 心血 管疾病 、 恶 性肿瘤 、 神经退 行 性疾 病 和免 疫 系统 疾病 中发 挥 着重 要作 用。动脉粥样硬化是血 管的慢性 炎症反应 的过程 ， 炎症反应 促进动脉粥样硬化 的进 展 ， 并贯穿于动 脉粥样硬 化进展 的不
介 导 细 胞 发 生 自噬 性 细 胞 死 亡 Ｊ 。
内Ｔ Ｃ流出 、 脂质清除 的机制能够 平衡泡 沫细胞 内存储 多余
的脂质 。
自噬溶酶体系统是 Ｔ Ｃ流出的重要因素。研究 发现不 论
指标 ， 并 已广 泛 应 用 于 与 细 胞 自噬 相 关 的基 础 研 究 中 。
干预胞葬作用 、 并减 弱 炎症 信号 从 而抑 制 动脉 粥样 硬 化过
程 。 因此 ， 诱 导 巨 噬 细胞 自噬 将 成 为 治 疗 动 脉 粥 样 硬 化 的潜
迄今 为止 ， 已发现 两种 主要 白噬信 号通路 ： 在 营养 过剩 的情 况下 ， 生 长 因子 、 胰 岛素 与相 关膜 受体 相 互作 用 ， 通 过
８ ２６
心肺血管病杂志 ２ ０ １ ７年 １ Ｏ月 第 ３ ６卷 第 １ ０期
巨噬细胞自噬_稳定动脉粥样硬化斑块的潜在治疗靶点_仲昭宇
囊泡是源 自 自 噬 或 是 异 物 吞 噬。 通 过 免 疫 电 镜 观 察荧光标记 的 自 噬 体 特 异 性 蛋 白 ＬＣ３ 是 相 对 特 异 的检测 方 式，但 ＬＣ３ 在 巨 噬 细 胞 中 的 表 达 量 较 低， 会产生假阴性结果。自噬标记蛋白 Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法 也存在一定的弊 端。 自 噬 形 成 时，ＬＣ３ Ⅰ 会 转 变 为 ＬＣ３ Ⅱ，因此 ＬＣ３Ⅱ／Ⅰ 的 比 值 可 用 以 评 估 自 噬 水 平，但 ＬＣ３ 抗 体 对 ＬＣ３Ⅱ 的 亲 和 力 更 高，易 造 成 假 阳性。巨噬 细 胞 高 表 达 自 噬 相 关 的 溶 酶 体 标 记 蛋 白，如组织蛋白酶 Ｄ（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ），也会产生假阳性 结 果 。 ［２６］ ３ 巨 噬 细 胞 自 噬 与 动 脉 粥 样 硬 化
脂质过载 的 泡 沫 细 胞 是 导 致 炎 性 环 境 和 斑 块 进展的主要原因。 除 了 脂 肪 水 解 途 径 外，自 噬 溶 酶 体系统已 成 为 介 导 胆 固 醇 流 出 的 重 要 途 径。 自 噬
国际心血管病杂志２０１５年７月第４２卷第４期 Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ，Ｊｕｌｙ ２０１５，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．４
在高脂饮 食 喂 养 下，与 对 照 组 小 鼠 相 比，自 噬 相关基因 ＡＴＧ５ 缺 失 的 小 鼠 更 易 形 成 动 脉 粥 样 硬 化斑块，血清白细胞介素－１（ＩＬ－１）水 平 升 高，且 斑 块 内脂质含量 较 高、坏 死 核 的 数 目 较 多、炎 症 反 应 加 剧［２７］。巨噬细 胞 缺 失 ＡｐｏＥ 与 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 基因的小鼠也有上述表现 。 ［２８］
免疫学与心血管疾病：免疫系统在动脉粥样硬化中的作用
了解个体免疫特征：通过 基因检测和免疫功能评估 ，识别个体差异，为制定 个性化免疫调节方案提供 依据。
制定个性化免疫调节方案 ：根据个体免疫特征，制 定包括饮食、运动、药物 治疗等在内的综合免疫调 节方案。
实施个性化免疫调节方案 ：遵循医生指导，严格执 行个性化免疫调节方案， 并定期进行免疫功能评估 和调整。
调节功能：参与机体的免疫应答和炎症反应，对机体的内环境稳定起到重要作用 。
清除功能：清除衰老或损伤的细胞，维持机体内环境的平衡。
免疫应答的概念：指机体对病原体及其有害产物等异己成分的识别、处置 和清除的过程。
免疫应答的类型：固有免疫和适应性免疫。
固有免疫应答：由固有免疫细胞和固有免疫分子所组成，是机体对入侵病 原微生物的快速应答。
添加标题
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均衡饮食，控制热量摄入，多 摄入蔬菜水果
添加标题
保持乐观心态，减轻压力和焦 虑情绪
免疫调节剂种类：包括非特异性免疫调节剂、免疫抑制剂、免疫增 强剂等
作用机制：通过调节免疫系统的功能，减轻动脉粥样硬化和心血管 疾病的症状
临床应用：用于治疗和预防心血管疾病，降低复发率和死亡率
注意事项：需在医生指导下使用，避免与其它药物相互作用或产生 副作用
作者：
动脉粥样硬化的发生和发展与免疫系统的异常激活和炎症反应密切相 关。
动脉内皮损伤：导致胆固醇和低密度脂蛋白进入动脉壁
炎症反应：引发巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，形成动脉粥样硬化斑块
斑块发展：斑块内细胞分泌细胞因子和生长因子，促进斑块生长和动 脉狭窄
血栓形成：斑块破裂后形成血栓，导致心肌梗死或脑卒中等严重后果
高血压：长期高血压会导致动脉粥样硬化的发生。 高血脂：尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平升高，会增加动脉粥样硬化的风险。 吸烟：吸烟会损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化的进程。 糖尿病：糖尿病患者发生动脉粥样硬化的风险较高。
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巨噬细胞移动抑制因子及其在动脉粥样硬化中的作用*陈丽红管又飞v(北京大学糖尿病中心,北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京100083)摘要巨噬细胞移动抑制因子(macrophage m i g ra ti o n i n h i b itory f actor,M I F),其主要作用为抑制巨噬细胞的游走移动、促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、激活及分泌一些细胞因子,如I L21、T NF2A、NO等,从而间接增强巨噬细胞的功能。
巨噬细胞不仅是产生M I F的主要细胞,也是M I F作用的靶细胞,因此MI F在巨噬细胞参与调节的各种疾病尤其是动脉粥样硬化中发挥着重要作用。
研究表明,血管发生动脉粥样硬化部位的M I F表达水平明显上调,且随着斑块的发展逐渐上升;相反,阻断M I F的表达则可以显著延缓动脉粥样硬化的发展并稳定斑块。
因此,M I F在单核巨噬细胞的血管粘附、跨膜移动、内皮下聚集、泡沫细胞的形成及斑块稳定中的作用可能与动脉粥样硬化的发生和发展有密切关系。
本文将主要就M I F的生理及病理生理学功能特别是其在动脉粥样硬化发病及治疗中的作用作一综述。
关键词巨噬细胞移动抑制因子;动脉粥样硬化;巨噬细胞中图分类号R331.36一、M IF的发现及其分布M I F是机体内一种重要的细胞因子,早在40多年前,M I F就被发现作为一种可溶性淋巴因子参与迟发性变态反应,并因其具有抑制巨噬细胞游走移动的作用,所以被命名为巨噬细胞移动抑制因子[1]。
1989年,人M I F c DN A被率先克隆成功,从而对其来源、结构等方面有了一些初步的认识。
1991年发现M I F作为一种垂体源性的激素可以增加菌血症及内毒素败血症的致死率,并可拮抗糖皮质激素的抗炎作用,因而被认为是一种重要的前炎症细胞因子[2]。
1999年,M I F基因敲除小鼠的建立使人们对其在炎症反应、免疫调节中的作用有了更深刻的认识[3]。
譬如,最初认为M I F只是由激活的T淋巴细胞和巨噬细胞产生,现在发现M I F可以广泛表达于各种组织细胞,包括脑垂体前叶细胞、单核巨噬细胞、皮肤表皮细胞、肾小管上皮细胞、肝细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等等。
因此,M I F可能广泛参与了机体多种生理及病理生理学反应,包括炎症反应、免疫调节、脂肪发生、肾脏病变、肿瘤生成和皮肤创伤修复等[1]。
近年来大量研究发现M I F也与动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖、高血压等心血管及代谢系统疾病密切相关,并可能成为治疗上述疾病的潜在靶点。
二、M IF的基因与蛋白结构人类基因组中M I F定位于21号染色体(21q22,3),为单拷贝基因。
但在小鼠基因组中,则是由10个以上假基因组成的多拷贝基因,定位于10号染色体上。
M I F的基因较小,人和小鼠的M I F mRNA长度大约为0.8kb。
1995年,美国Duke大学医学中心P ico wer医学研究所M itc he ll RA等人首次克隆了人M I F基因。
人M I F基因全长约2119bp,其编码区由3个外显子和2个内含子组成(图1),启动子区域有几个保守的DNA序列可以和转录因子AP1、NF2J B、ETS、G ATA、SP1、c A MP结合元件反应蛋白等结合,从而受其调控。
在M I F c DN A序列中,第2173位碱基G或C的变化构成了M I F的单核苷酸多态性。
人M I F mRNA编码一个由114个氨基酸组成、分子量约为12.5kD的蛋白质,尽管不同种属来源的M I F性质不尽相同,但其氨基酸序列却有着高度的同源性,以大鼠和小鼠的同源性最高(仅差1个氨基酸),人和小鼠的同源性也高达90%[1]。
此外,人和大鼠的M I F蛋白质三维结构基本相似,差*/9850工程二期项目(985222001211)和国家自然科学基金重点项目(30530340)资助课题v通讯作者别仅在于C 末端的11氨基酸碱基上。
M I F 为A /B 结构,多以同源三聚体形式存在,此三聚体通过单体内的B 2片层A 2螺旋与C 末端之间氢键相互作用彼此相连。
M I F 的结构独特,它与已知的蛋白质之间无明显的氨基酸同源性,不属于现知的任何细胞因子家族成员。
图1 人M IF 的基因结构图三、M IF 的生理及病理生理学功能(一)M I F 与炎症反应和免疫调节 大量实验表明M I F 是宿主炎症反应过程中的一个独立细胞因子,它在类风湿性关节炎、风湿性心脏病、菌血症和内毒素败血症中的致炎作用已得到了证明。
当机体受到微生物代谢产物或其它前炎症细胞因子刺激或发生直接的抗原特异性反应时,T 细胞、B 细胞、垂体前叶细胞及单核巨噬细胞释放大量MI F,并以内分泌、自分泌或旁分泌的方式发挥致炎作用[4]。
用M I F 基因敲除小鼠、M I F 特异性抗体以及重组人r M I F 进行实验都表明M I F 可以直接或间接促进一系列炎症分子的产生,如T NF A 、I F N 2C 、I L 21、I L 22、I L 26、I L 28、NO 和PGE2,以及多种基质金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂,等等;另外,M I F 也可以削弱糖皮质激素对多种细胞因子(如T NF 2a 、I L 21、I L 26、I L 28等)分泌的抑制作用,从而进一步加重炎症反应[4]。
综上所述,当机体在发生炎症、感染或处于应激反应状态时,循环血液中的M I F 水平升高并拮抗糖皮质激素对宿主的抗炎性保护作用,从而增加炎症的强度及其所致的死亡率。
目前认为M I F 可能与糖皮质激素构成一对相互调节系统,共同调节机体的免疫及炎症反应(Bucala 等.1996,H iroka wa 等.1997)。
(二)M I F 与肿瘤生成 有证据表明,M I F mR 2NA 及蛋白水平在前列腺癌、乳腺癌、白血病及结肠癌细胞中均有高表达;而且发现当细胞受TNF 2B 、B FGF 、PDGF 等生长因子刺激时,细胞内M I F mRNA 及蛋白水平明显上调,若抑制M I F 的表达或拮抗其作用,肿瘤的发生及发展则明显减慢。
另外,有研究提示,癌细胞的M I F 高表达可能影响了肿瘤细胞间的粘附性,使肿瘤细胞更加容易相互分离移动,并向周围邻近组织侵袭,从而促进恶性肿瘤的浸润转移。
近年来,M I F 在肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤以及生殖系统肿瘤等中的不良作用也已被证实。
目前,关于M I F 促进肿瘤发生发展的机制还不清楚,有研究认为M I F 对抑癌基因P53的抑制作用可能与其致癌作用有关。
另外,M I F 也可以通过促进基质金属蛋白酶M MP 29的表达增加,从而促进癌细胞淋巴结的转移。
(三)M I F 与脂肪生成 M I F 与脂肪生成也有着密切关系,实验表明,在脂肪发生即前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中,M I F mRNA 的表达水平随着分化的进行而逐渐上升[5],譬如,用T NF A 刺激脂肪细胞的分化成熟,发现随着TNF A 刺激时间或剂量的增加,M I F 表达也逐渐增加。
尽管成熟的脂肪细胞都可以表达和分泌M I F ,但皮下脂肪、腹部脂肪与乳腺部位的脂肪细胞表达M I F 的量却显著不同,皮下、腹部脂肪细胞的分泌量是乳腺部位脂肪细胞分泌量的10倍。
临床研究证明,成熟脂肪细胞的M I F 表达量与体重指数成正比,肥胖病人脂肪细胞的M I F 分泌量远大于正常人(Skurk 等.2004)。
以上研究表明M I F 在肥胖等与脂肪生成有关的疾病发生中有重要的作用,可能参与了脂肪发生,也使M I F 成为治疗和预防脂质代谢紊乱疾病的治疗靶点。
(四)M I F 与其它 除了在炎症反应、肿瘤生成、脂肪发生、动脉粥样硬化中的作用外,M I F 在肾脏疾病中的重要作用也倍受重视。
在肾小球系膜硬化性肾炎、足突损伤性肾炎、H ey mann 肾炎、链脲霉素诱发的糖尿病肾病中M I F 的表达水平都异常增高,最近还发现M I F 可以介导肾移植排斥反应[6](Cho w 等.2004)。
另外,M I F 在皮肤病理过程中的作用也引起注意,它可以减轻皮肤局部的迟发型高敏反应,减少局部单核细胞、巨噬细胞的浸润聚集,从而促进皮肤的创伤修复[4]。
另外,M I F 与急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、支气管哮喘、鼻咽癌等呼吸系统疾病密切相关。
总之,M I F作为一种前炎症细胞因子广泛参与了机体多种生理及病理生理学过程,是机体一种重要的细胞因子。
四、M IF与动脉粥样硬化如前所述,MI F在巨噬细胞介导的疾病中发挥着重要的作用。
它可以抑制巨噬细胞的游走移动、吸引其在炎症局部浸润聚集、增强其吞噬功能。
另外,它也可以促进巨噬细胞分泌多种细胞因子,从而间接地发挥其炎症调节功能。
众所周知,动脉粥样硬化是动脉壁损伤后的一种慢性炎症反应,以巨噬细胞和血管平滑肌细胞大量增生聚集并形成泡沫细胞为主要特征,在动脉粥样硬化斑块形成的区域有巨噬细胞、T淋巴细胞及单核细胞、泡沫细胞等多种细胞的浸润,而这些细胞都是M I F产生的主要来源。
已经证实,在发生动脉粥样硬化的部位除巨噬细胞外,血管内皮细胞及平滑肌细胞也可以分泌大量M I F,但在正常情况下,这些细胞则不会产生或仅产生少量M I F,这表明动脉粥样硬化的发生可能与M I F之间有密切的关系(A tsu m i等.2002,Pan等. 2004)。
最近,M I F在动脉粥样硬化中的作用受到了广泛关注。
在A po2E基因缺陷或LDL2R基因缺陷的小鼠中都发现,动脉粥样硬化形成早期,M I F mRNA 和蛋白水平明显增加,其高表达部位主要集中在巨噬细胞聚集的部位;此外,血管内皮细胞和平滑肌细胞的M I F表达量也显著增高。
而通过M I F中和抗体和反义核酸技术阻断M I F的表达则可以明显延缓动脉粥样硬化的发展,并且对已发生的粥样斑块,阻断M I F也可以使斑块趋于稳定[7](Pan等. 2004)。
最近,这些结果在家兔动脉粥样硬化模型中也得到了证明(Lin等.2000)。
同样,在人动脉粥样硬化形成中,随着病变的发展,M I F表达量也逐渐增高,如在脂质条纹期,巨噬细胞及平滑肌细胞M I F的表达量开始增加,纤维斑块期明显上升,粥样斑块期其表达达到高峰,而当斑块趋于稳定时,M I F 则有所下降[8,9]。
上述研究表明,M I F与动脉粥样斑块的形成有密切关系,可能成为治疗和预防动脉粥样硬化的一种关键靶分子。
关于M I F促进斑块形成的机制,目前还未被完全阐明,有实验表明M I F可以诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子(I C A M21),从而促进单核细胞向病变血管处的聚集和浸润(L i n等.2000)。
另外,动脉粥样硬化斑块区的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的M I F能时间和剂量依赖性地增加基质金属蛋白酶M MP29的表达,从而促进细胞外基质降解,继而促进粥样斑块的形成和脱落[10]。