生物技术药物的药代动力学特点及检测

CSF Ziconotide Pharmacokinetic Results by Dose Group
Oral administration
Generally not therapeutically active; Factors for lack of systemic bioavailability:


high gastrointestinal enzyme activity gastrointestinal mucosa as an absorption barrier; cytochrome P450 3A and p-glycoprotein activity
63 >80
Follitropin
Ganirelix
66
91
Triptorelin
83
Interferon beta- 50 1b Teriparatide 95
Pharmacokinetics of IM ADI-SS PEG 20,000 mw in humans with hepatocellular carcinoma
蛋白肽类药物吸收



非肠道给药( Parenteral Route)：IV>M＝SC＝ IP>鼻腔>肺>直肠>回肠>阴道>颊>口服 鼻腔给药(Intranasal administration); Inhale administration; 口服给药(Oral administration ) Peroral administration 经皮给药(Transdermal administration); 其他给药途径: 结肠、回肠、子宫、阴道、颊、 眼睛等。

分布容积小：0.04-0.2 L/kg vs. 1-20 L/kg(小分 子);
分子量大; 水溶性大; 蛋白结合率高？

中央室（Vc):3-8 L=plasma volume和平衡室 (Vss):14-20 L<2x中央室; 蛋白结合: reduce clearance; Site-specific and target-oriented receptor mediated uptake
Intranasal administration

易给药；鼻粘膜上皮细胞有大量的微绒毛和广泛 分布的血管淋巴管；无肝首过效应； 伪首过效应(Pseudo－first－pass effect)；多肽、 蛋白酶（主要是氨肽酶）； calcitonin, oxytoxin, LH-RH, growth hormone, interferone, vaccines； 分子量up to 2 KDa: pharmacologically acitive； 血脑屏障：IGF-1。

影响蛋白肽类药物吸收因素
药物稳定性； 细胞渗透性：MW1000，鼻粘膜》肠粘膜
Correlation between MW and the cumulative recovery of sc rINF alpha-2a, cytochrome c, inulin and 5-fluoro-2 deoxyuridine (FUDR) in the efferent lymph in sheep
重组蛋白多肽类 单克隆抗体及其片断 寡核苷酸 疫苗制剂 基因治疗药物（核酸制剂） 干细胞药物？

蛋白肽类药物药代动力学
吸收 分布 代谢与排泄

蛋白肽类药物吸收
小分子多肽：被动吸收 大分子多肽：

水溶性：细胞间隙
脂溶性：膜脂扩散
胞饮 淋巴系统吸收：po干扰素；高度脂溶性？
Proteases in the lung Local effects Effect of molecular weight?

Plasma bioavailability of therapeutic peptides versus MW after pulmonary administration
Inhalation administration

Ease of administration large surface area (75 m2) High vascularity Bypass of first-pass metabolism Insulin for Type II diabetes Dornase-alpha for cyctic fibrosis
Cumulative Revenues of Selected Biotechnology Companies (Amgen, Genentech, Chiron, Genzyme and Biogen)
Selected Blockbuster Protein Pharmaceuticals
生物技术药物

蛋白肽类药物分布：血脑屏障

血脑屏障：
缺乏特ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ转运系统； 存在蛋白分解酶； 外排作用泵

提高血脑屏障对蛋白多肽类药物摄取的方 法：
脂质体
鼻腔给药； 脊髓管灌注或泵连续输注。
Ziconotide cerebrospinal CSF concentration as a function of time
Available oral forms: cyclosporine (30%) and desmopressin (0.16%); Absorption enhancers; encapsulation in microparticles or nanoparticles.

蛋白肽类药物的分布
IM 和SC给药生物利用度
IM Administration
SC Administration Drug Bioavailability (%)
Drug
Bioavailability (%)
Anakinra
Cetrorelix Darbepoetin
95
85 37
Alefacept Interferon alpha-2a