第二章 毒理学基本概念

75
反 应 率 （ %）
50
25
0
对数剂量
图 2-3
S 状曲线型（左图：非对称型；右图：对称型）
7
曲线转换
以引起50%动物反应的剂量 作为中位数（x）， 则： x±1s 包含总体的68.3% x±2s 包含总体的95.5% x±3s 包含总体的99.7% 如各标准差加5： 则： －3～+3 则变为： 2 ～8 后者即为反应率对应的 概率单位 以概率单位作纵坐标 曲线即转换为直线
4级（中 等 毒） 2级（实际无毒）
由表可见，毒性大小，与 LD50 成反比，即 LD50 越小，毒性越大， 反之，相反。
七、毒作用带（Toxicity effect zone）

毒作用带是又一个毒理学指标。此前已提到许多毒性指标，
并分析LD50作为急毒的最重要指标，LD50虽是一个化合物毒 性的重要参数和指标，但它只是一个质反应，仅LD50还不能 全面反映受试物的化合物的毒性特征。所以，只用LD50来说 明一个化合物的急性毒性还是不够的，为了对此加以补充， 提出了另一个参数，即毒作用带。用它来描述毒性危险性 大小的一个参数。
概率单位
6 5 4 3 90 80 70 60 50 40 30 20 10
死亡率（%）
84 .1
50
15 .9
死亡频率（%）
20 15 10 5 －2s －s ＋s 剂量（mg /k g） ＋2s
27
28
其他曲线型的转换
100
100
75
反 应 率 （ %）
50
死亡率（%）
10 20 30 40 剂量（mg/kg） 50 60

达到某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。一般以
%表示。

效应与反应的区别： 效应是对个体而言，而反应则涉及群体。
4. 损害与非损害作用 Adverse effect and Non-adverse effect

①非损害作用（non-adverse effect） a.不引起机体的机能形态、生长发育和寿命的改变；


1.急性毒作用带（Acute effect zone, Zac）
Zac：一般是指化合物的毒性上限与毒性下限的比值。
毒性上限——常以LD50代表，
毒性下限——以急性阈剂量代表 即Zac指引起半数以上实验动物的死亡剂量与最低毒作用 剂量之间的范围宽窄。
Zac
LD5 0 Lima c

Zac值大小，反映阈剂量至LD50的宽窄。
50
25
0
对 剂 数 量
非对称 S 状曲线
对称 S 状曲线
100
100
死 亡 率(概 率 单 位)
剂量
死 亡 率 （%）
50
50
20 对数剂量
抛物线型
直线型 图 2-4 曲线转换
四、毒性的表示方法
1.致死量（LD）或致死浓度（LC）

指引起实验动物死亡的剂量和浓度。
2.绝对致死量（LD100）或LC100
五、毒性的敏感指标

在上述各指标中，LD比较笼统，用它不能准确地说明一个化合物的毒性，
故其不适合作毒性指标。最小致死量MLD和绝对致死量LD100由于受到动 物群体中个体易感性的影响，个别个体可能耐受性很高，而个别个体耐 受性又可能很低，所以MLD和LD100常随实验动物的数量增减而变化。动 物数增多时，可能会有更为敏感的或更具有耐受性的动物，则MLD会进 一步下降，而LD100会不断提高。所以用MLD和LD100表示毒性，变动范 围太大，既不敏感，也不集中，因此，一般不用MLD和LD100作为毒性指 标。

指动物机体每公斤体重接触毒物的量。即mg/kg.bw
“接触毒物”从广义上讲，包括各种染毒途径，如经口、皮、 呼吸道、肌肉、皮下、静脉等。

同一毒物，同一剂量，如接触途径不同，则引起的毒性反应 不同。

有鉴于此，在说明某种毒物的剂量时，也必须同时说明接毒
途径。
3.毒作用

是指毒物对动物有机体产生的生物学损害作用。 它包括效应和反应两个概念： ①效应（effect）：指一定量的某一物质与机体接触后所引 起的生物学变化，此种变化的程度可以用计量单位来表示。 ②反应（response）：指一定剂量的某一物质与机体接触后
Zac值越大，表明化合物引起急性死亡的危险性
越小。

Zac值越小，表明化合物引起急性死亡的危险性 越大。

但同一化合物的毒性阈值，常会因不同实验室的条件不同 及不同观察者观察水平不同而有差异，即受主观影响较大。
必然会引起Zac值的变动。

为此，有人现在主张使用LD84和LD16比值表示。因为LD84和 LD16区间正好是剂量—反应关系曲线的直线部分。也正是 LD50的±一个标准差值。即LD50±1σ LD 84 LD16

指引起全组实验动物全部死亡的最小剂量或浓度。
3.半数致死量（LD50）LC50

指引起受试动物组中一半动物死亡的剂量或浓度。
4.最小致死量（MLD）或MLC

指引起实验动物组个别动物死亡的剂量或浓度。
5.最大耐受量（LD0）或LC0

指全组受试动物全部存活的最大剂量和浓度。

以上概念都是以动物的死—活来评定，它可衡量毒性大小，但 不能反映中毒的程度。故又提出了： 6.最大无作用剂量（NOEL）或称最高无毒剂量（HNTD） 指受试物在一定时间内，以一定的方式与机体接触，用目前最 灵敏的检测方法和观察指标，未检查出对动物造成血液性、化 学性、临床或病理性改变等损害作用的最大剂量。（未观察到 作用剂量）


②损害作用（adverse effect）
损害作用与非损害作用相反，应具有以下特点： a.机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命 亦缩短。

b.机体的功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低。
c.机体维持内稳态的能力下降。
d.机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高。
5.损害作用和非损害作用的确定


相反，慢性毒作用带愈小，说明慢性中毒的危险性就越小。
危险性分级
指 标 极度危险 <6 >10 高度危险 6～18 10～5 中度危险 18～50 4.9～2.5 轻度危险 >50 <2.5
Zac（急性毒作用带） Zch（慢性毒作用带）
八、毒性的联合作用

联合作用：两种或两种以上的毒物同时或先后作用


NOEL是评价化学物安全范围的重要依据，以它为基础，来制 订人类食品中的ADI和MRL。

7.最小有作用剂量（MED）或称最低毒剂量（LTD）或也称
阈剂量（threshold dose）

指引起群体中极少数个体开始出现最轻微毒性效应的最小剂 量。

最轻微毒性效应是指最敏感的观察指标开始出现异常变化的 最小剂量。
二、毒性与剂量的概念
1.毒性（toxicity）
也称毒力。是指某种毒物对机体的损害能力。某种物质对 生物机体损害能力越大，说明其毒（性）力也越大。

以什么来衡量这种损害能力的大小？ 衡量毒物毒性大小的指标是剂量。某物质引起动物机体中 毒反应的剂量愈小，说明其毒性也就愈大，反之，相反。

2. 剂量（dose）
细菌毒素又分为两类：

存在于细菌细胞内的毒素，称为 内毒素（endotoxin）。

由细菌细胞合成后排出菌体外的毒素，叫外毒素（exotoxin）
在动物毒素中，凡通过叮咬或刺蛰释放的毒素叫毒液

（Venom）


3.中毒（toxicosis, intoxication）
毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。
DER、DRR常用曲线表示：
以剂量为横坐标，以效应或反应强度为纵坐标，描点， 可绘出一条曲线，此即DER或DRR。

曲线型一般有三种：
100
反 应 强 度 （% ）
100
50
死 亡 率 （%）
剂量
50
0
剂量
图 2-1 直线型
图 2-2 抛物线型
100
100
50
死 亡率（%）
10 20 30 40 剂量（mg/kg） 50 60

DER：表示一种化学物的剂量与其在某一个体所呈现的效应之 间的关系。

DRR：表示一种化学物的剂量与其在某一群体中引起某种反应
强度的关系

意义：如果某种受试物在某试验动物上出现的某种损害作用，
有DER或DRR，说明此种损害作用肯定是该受试物所致。否则， 就不能肯定这种损害作用是何种有害因素引起。

Zac


2.慢性毒作用带（Chronic toxicity effect Zone）
指从慢性毒性阈剂量到急性毒性阈剂量之间的距离 计算式：
Zch
Lim ac Lim ch

慢性毒作用带的宽窄，反映的是慢性毒性作用危险性大小。 慢性毒作用带愈大，说明慢性中毒发展愈不易察觉，其危险 性就越大。
第二章 食品毒理学基本概念
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第一节 关于毒性与剂量的有关概念

一、毒物与中毒的概念 1.毒物（poisons, toxicants, toxic agent）
“毒物”一词的概念实际上是很模糊的。因为毒物与非毒 物之间并无绝对的界限。条件的不同、量的不同，二者之
间可以相互转化。

定义：
在一定条件下，一定量的某一物质，经过一定的途径，进 入机体以后，在组织器官内发生化学或物理化学的作用， 引起机体机能性或器质性的病理变化，甚至造成死亡，此 种物质便称毒物。
正常值：健康个体指标均值χ±2个标准差 采用统计学方法，分析此项指标变化是否偏离正常值 范围，凡某种观察指标符合下列情况之一者，即可认 为已偏离正常值范围，属于损害作用。



（1）与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，并且 其数值不在正常值范围内。

（2）与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其 数值却在一般公认“正常值”范围内，但如在停止接触此物 质后，此种差异仍然持续一段时间。

LD50则不同，它最为敏感（曲线的直线部分），也最具有 代表性（S曲线的近直线部分，正态分布的中间部分）， 所以，常以LD50作为毒性的最敏感指标，以它为依据进行 毒性分级。
六、毒性分级
经口急性毒性分级标准
急性毒性分级 6级（极 5级（剧 3级（低 1级（无 毒） 毒） 毒） 毒） 大鼠经口LD50 （mg/kg） <1 1～50 51～500 501～5000 5001～15000 >15000 大约相当于体重为70kg 人的致死剂量 稍尝，<7滴（0.05g） 7滴～1茶勺（0.5g） 1茶勺～35g 35～350g 350～1050g >1050 肉毒毒素 对硫磷 六六六、敌百虫 三氯乙烷 驱蚊剂 举 例


b.不引起机体某种功能容量的降低；
c.不引起机体对额外应激代偿能力损伤； d.当机体、停止接触该种外来化合物之后，机体维持内稳态 的能力不应有所降低，机体对外界其它不利因素影响的易 感性也不应增高。 在非损害作用中，机体所发生的一切生物学变化应在机体的 代偿能力范围之内。

代偿：当组织或器官局部发生病变时，病变部功能降低，此
2. 毒素(Toxin)
是毒物的一种，是由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。


由植物产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 植物毒素 （Plant toxin） 由动物产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 动物毒素 （Zootoxin）。 一般由低等动物产生，如蛇、蝎、蜂、蟾蜍。


由霉菌产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 霉菌毒素 （Mycotoxin） 由细菌产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 细菌毒素 （Bacterial Toxin）

（3）与对照组相比，具有统计学显著性差异(P<0.05)，而其 数值却在一般公认的“正常值”范围内，但如机体处于功能 或生物学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用。
三、剂量效应关系（dose-effect relationship, DER） 剂量反应关系（dose-response relationship, DRR）
时健部组织通过自身功能的加强，来弥补病变部的功能，叫
代偿作用。

*内稳态：指机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。 一般是通过负反馈机制完成的。如体温调节、激素调节等 *功能容量：以解剖学、生理学、生化学或行为学方面的各项

指标来表示。如进食量、体力劳动的负荷能力、血容量等。

*应激状态：是指各种外界不利因素引起机体的所有非特异性 生物学作用的综合表现。
于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用， 这种现象称联合作用。

联合作用有四种情况：

1.相加作用（additional joint effect）：两种或两种以
上的毒物作用于机体，对机体产生的总效应等于各毒物单独