化学信息学论文

化合物的结构与活性关系的模型与预测

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摘要：

查阅一篇有机分子合成与生物活性测试方面的文献。本文使用ChembioOffice、Gaussian 、HyperChem 、SPSS等软件，构建文献中每个化合物模型，搜寻最低能量构象并进行几何优化。在优化好的结构的基础上计算描述子。利用逐步回归选择描述子，建立线性模型。根据模型，设计具有潜在高活性的新化合物，并预测其活性。

关键词：活性；模型；线性

一、实验准备

1.1文献查找与化合物的确定

查阅Journal of Medicinal Chemistry中的相关文献，本文所研究的化合物来自参考文献①。本文所选化合物共19个，具有相同的骨架结构，各化合物之间具有较好的可比性。化合物的骨架结果如图1-1-1所示：

图1-1-1

各化合物的生物活性如图1-1-2所示：

图1-1-2

图1-1-2

根据R基的不同，分别组成下列19个化合物，各化合物结构如图1、17、18、20-35所示：

1 17

18 20

21 22 23

24 25 26

27 28

29 30

31 32

33 34

35

观察以上19个化合物，可见各化合物所含原子数目较少，结构简单且不含有金属离子，无电荷，有明确的IC50值。运用软件进行各分子的模拟及计算时，比较简便，适合进行本次的论文练习，确定使用以上化合物。

1.2 主要应用软件介绍

1.2.1 ChembioOffice②

ChembioOffice 是由CambridgeSoft开发的综合性科学应用软件包。利用ChemBioOffice 可以方便的进行化学生物结构绘图、分子模型及仿真；可以将化合物名称直接转为结构图；也可以对已知结构的化合物命名，给出正确的化合物名称。

本次论文运用了ChembioOffice的其中两个模块：

ChemDraw模块- 化学结构绘图软件，是各论文期刊指定的格式。

Chem3D模块- 提供工作站级的3D分子轮廓图及分子轨道特性分析，并和数种量子化学软件结合在一起。由于Chem3D提供完整的界面及功能，已成为分子仿真分析最佳的前端开发环境。

1.2.2 Gaussian 03③

Gaussian 03是一个功能强大的量子化学综合软件包。其可执行程序可在不同型号的大型计算机，超级计算机，工作站和个人计算机上运行，并相应有不同的版本。高斯功能：过渡态能量和结构、键和反应能量、分子轨道、原子电荷和电势、振动频率、红外和拉曼光谱、核磁性质、极化率和超极化率、热力学性质、反应路径，计算可以对体系的基态或激发态执行。可以预测周期体系的能量，结构和分子轨道。因此，Gaussian可以作为功能强大的工具，用于研究许多化学领域的课题，例如取代基的影响，化学反应机理，势能曲面和激发能等等。

1.2.3 HyperChem④

HyperChem是一款以高质量，灵活易操作而闻名的分子模拟软件。通过利用3D 对量子化学计算，分子力学及动力学进行模拟动画，HyperChem 为提供比其它Windows 软件更多的模拟工具。

1.2.4 SPSS⑤

SPSS（Statistical Product and Service Solutions），“统计产品与服务解决方案”软件，现在由IBM公司开发。应用于自然科学、技术科学、社会科学的各个领域。SPSS的自动统计绘图、数据的深入分析、使用方便、功能齐全，是世界上应用最广泛的专业统计软件。

二、实验步骤

2.1 分子结构优化

用ChemDraw画出分子结构图。

在Chem3D中先对分子进行MM2-Minimize Energy能量最小化处理；然后对各个可转动化学键进行Dihedral Driver-Single Angle Plot转动，选取能量最低点；接着进行MM2-Molecular Dynamisc动力学模拟；重复以上操作至分子能量最低，以获得分子的稳定的三维结构。

2.2 Gaussian运算

优化完成后，在Chem3D的Calculations-Gaussian Interface 选项中进行Minimize （Energy&Geometry）运算。在确认运算正常结束后，可进行下一步的提取电荷，前线轨道能量的参数。

本文选取Molecular Volume、链接取代基的原子的电荷和、取代基第一个原子电荷和、取代基总电荷、HOMO、次HOMO、LOMO、次LOMO以及HOMO-LOMO等9个数据为描述子，如图2-2-1所示：

2.3 其他描述子的运算

用Chem3D中的Calculations-Compute Properties、HyperChem等计算出其他相关参数共24个。包括：Mol Refractivity、Partition Coefficient、Balaban Index、Cluster Count、Molecular Topological Index 、Num Rotatable Bonds、Polar Surface Area、Angstroms Squared、Radius、Shape Attribute、Shape Coefficient、Sum Of Degrees、Sum Of Valence Degrees、Topological Diameter、Total Connectivity、Total Valence Connectivity、Wiener Index、Approx、Grid、Volume、Hydration Energy、Log P、Relractivity、Polarizability、Mass。