BMP4在恶性肿瘤的研究进展

BMP-4在恶性肿瘤中的研究进展夏小龙a综述林红b审校a南昌大学研究生院医学部2010级，b南昌大学第一附属医院肿瘤科，南昌330000 【摘要】属于TGF-β超家族的骨形态发生蛋白4(bone morphogenetic protein 4, BMP4)具有促进肿瘤发生及侵袭转移的作用，在多种恶性肿瘤组织中表达增加。

近年来许多研究表明BMPs不仅能诱导成骨，而且对靶细胞的生长、分化以及凋亡具有调控作用，BMP4是BMPs中诱导成骨等生物学活性最强的分子之一，人们发现其在多种肿瘤中表达异常，虽然将其应用于临床中还存在一些需要解决的问题，但随着研究的深入，BMP4在发病机理、识别治疗靶点、预测疗效等方面应用前景将更加广阔。

【关键词】骨形态发生蛋白4；恶性肿瘤；乳腺癌；消化系统；胶质瘤骨形态发生蛋白是TGF-β超家族的成员之一, 最初因其能诱导骨和软骨的形成而得名,对骨骼的胚胎发育和再生修复起重要作用。

随着研究的深入, 发现BMPs参与调节多种细胞的增殖、分化和凋亡的生物学过程,在胚胎发育、出生后各组织器官内环境稳定及多种肿瘤的发生中都有重要作用，BMP4与人类肿瘤密切相关。

近期研究显示，BMP4在乳腺、前列腺及肝脏等多种肿瘤组织中都有表达，其信号通路的许多成分，如BMP4及其受体、Smad1在多种肿瘤组织中的表达均高于正常组织，并与肿瘤的侵袭和转移以及患者的生存期呈正相关[1]，本文简要阐述近年来BMP4在恶性肿瘤的研究进展。

1 BMP4在乳腺癌及卵巢癌中的进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管随着治疗水平的不断提高，乳腺癌的预后已获得很大改善，但对于转移性乳腺癌的治疗仍然十分困难。

文献报告大约有70%的乳腺癌可发生骨转移，且通常是溶骨性损伤。

严重影响患者的生活质量，增加死亡率。

BMP4在乳腺癌中的作用并不清楚，Shon SK等[2]研究表明BMP4能抑制乳腺癌转移。

而BMP4能抑制乳腺上皮细胞形成正常结构从而具有恶性表现[3]。

Ketolainen JM等[4]研究表明BMP4能抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导其迁移和侵袭。

早期的研究发现BMPs信号途径在乳腺癌中表达活跃,提示可能与乳腺癌的骨转移密切相关,但机制并不十分清楚[5]，Alarmo等[6]的研究发现BMP4在乳腺癌中表达频率和水平较高，Rodriguez-Martinez A等[7]的研究表明骨形态发生蛋白信号在乳腺癌细胞基因转录有显著的影响，部分细胞的转录反应与BMP4相关。

卵巢肿瘤的发生发展与信号传导系统的异常激活有关，Thériault BL等[8]研究发现在形态和运动诱发BMP-4的改变是依赖于Smad信号，这有利于卵巢癌转移的进展，Ho CM等[9]研究发现上皮卵巢腺癌患者腹水细胞在体外培养，这些细胞表现出高BMP4，并表示与肿瘤发生和转移高度相关，Laatio L等[10]研究结果表明，在浆液性卵巢癌，BMP-4有预后意义。

2 BMP4在消化系统肿瘤中的进展随着肝硬化和肝癌的发病率的增高，肝脏再生机制的研究也越来越受到人们的关注。

肝脏再生过程需要多种信号转导通路的参与，其中骨形态发生蛋白信号转导通路是肝再生过程中一条重要的信号转导通路[11]，BMP-4在正常肝组织中于中央静脉、汇管区周围的肝细胞胞浆内中度表达，肝细胞癌（HCC）中BMP4和BMP6被描述为是致癌的重要。

Maegdefrau U等[12]研究结果表明在肝细胞癌中高水平表达的一些骨形态发生蛋白主要是通过激活Smad信号增强转移和侵袭性。

Yuewen GONG 等[13]研究表明BMP-4可能是中西医结合治疗肝纤维化和肝癌的目标之一。

胰腺癌在生物学行为上具有高度侵袭性，肿瘤很小时即可有神经、血管或周围淋巴的侵犯，甚至远处转移，就诊时已属于晚期胰腺癌，即使获得手术切除，术后也很快出现复发和转移，预后差。

近年来，随着影像医学的发展，一些早期胰腺癌可被发现，但侵袭与转移仍是治疗失败和死亡的主要原因。

Gordon K J等[14]研究发现胰腺癌组织中BMP4 的表达率显著高于正常胰腺组织，BMP4在胰腺癌中表现出双相作用，Virtanen S等[15]研究表明BMP4和BMP5同时抑制生长和促进相同的胰腺细胞转移和侵袭。

综上所述，BMP4可以作为判断胰腺癌浸润、转移的参考指标之一。

BMP-4与消化道其它部位肿瘤同样密切相关，周以瑞等[16]研究表明BMP4与食管腺癌的发生密切相关。

Slattery ML等[17]研究结果表明，BMP4在TGF-β信号通路的存在增加了结直肠癌的诊断后死亡的可能性。

Lubbe SJ等[18]研究表明BMP4的基因突变是结直肠癌的原因，以BMP4为基础的模型具有鉴定罕见致病变种的价值。

3 BMP4在前列腺癌的进展前列腺癌(PCa)进展期骨和淋巴结转移是两个最常见部位。

PCa骨转移通常与新骨的形成和骨密度增加有关。

Lee YC 等[19]的研究表明BMP4在前列腺癌骨转移中起介导骨的作用，可促进前列腺癌细胞的增殖和侵袭。

4 BMP4在神经系统肿瘤的进展有研究显示,BMP-4在神经系统的发展和成熟中具有各种功能，是通过BMP-4/ smad序列的形式在肿瘤生长中起作用。

BMP4在泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤中过量表达[20]，其拮抗剂Noggin可阻滞BMP-4 与相应受体结合，抑制信号传导。

王雄伟等[21]研究发现BMP-4 在促进PRL腺瘤细胞增殖的同时，还促进PRL 激素的分泌，且呈剂量依赖性。

SMAD蛋白是转化生长因子 (TGF-β)信号通路的关键组成部分, SMAD4是BMP4信号通路的中间调节因素[22]，董慧敏等[23]研究表明BMP4、SMAD4可能与胶质瘤的发生发展及恶性程度相关, BMP4、SMAD4可能成为胶质瘤诊断和分级的一个重要指标。

Zhou Z等[24]报道了BMP4通过下调cyclin D1的水平抑制U87 胶质瘤干细胞（Glioma stem cell，GSC），通过诱导Bax 表达和抑制Bcl-2和Bcl-xL的水平而促进GSC的细胞死亡。

研究发现，脑恶性胶质瘤术后放化疗可富集脑肿瘤干细胞（brain tumor stem cells，BTSC），特异针对BTSC治疗被认为是最佳靶点[25]，步星耀等[26]研究显微外科手术联合分泌BMP4的自体骨髓间质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）靶向BTSC治疗复发脑胶质瘤可有效的抑制脑胶质瘤复发，明显延长患者的生存时间，显著提高患者的生存质量，这是对复发脑胶质瘤的安全有效的特异性靶向治疗新方法，具有良好的临床推广应用前景。

5结论及展望骨形态发生蛋白具有多种功能，体外实验表明Noggin是BMP信号的直接拮抗剂，其直接拮抗BMP-4，对BMP-4的拮抗作用呈剂量依赖性，且二者之间的作用具有线性量效关系[27]。

这从而为BMP-4 及其拮抗剂Noggin 的体内研究奠定了基础。

Farnsworth RH等[28]研究表明BMP4其潜在的效用可作为预后指标或抗肿瘤剂。

目前在多种肿瘤中发现了SMAD蛋白参与调节BMP4的信号通路，故靶向SMAD蛋白有望成为一种新的治疗策略。

随着研究的不断深入，BMP4在恶性肿瘤的发病机理、治疗靶点、预测疗效等方面应用前景将更加广阔。

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