阿瑞吡坦合成工艺研究进展

合集下载

作用于中枢神经系统药物新制剂

作用于中枢神经系统药物新制剂近年来，研究人员针对中枢神经系统疾病的特点开发了多种疗效高、使用方便的药物新制剂，主要剂型有口服制剂(包括口服缓、控释制剂)、长效注射剂、透皮控释贴片和直肠用凝胶等。

1口服制剂1.1新药常释制剂1.1.1阿瑞吡坦(aprepitant)胶囊默克公司产品(商品名：Emend)，用于预防术后恶心和呕吐，推荐剂量为诱导麻醉前3 h内一次口服阿瑞吡坦40mg。

阿瑞吡坦是10余年来获得批准的首个新一类术后恶心和呕吐治疗药物。

阿瑞吡坦属P物质／神经激肽1受体拮抗剂，它是主要经由阻断输向大脑的恶心和呕吐信号而发挥作用的。

此新作用机制有别于目前止吐疗法，包括5-HT3受体拮抗药(如昂丹司琼)，后者主要靶向作用于肠内恶心和呕吐信号。

1.1.2阿莫达非尼(armodafinil)片Cephalon公司的非苯丙胺类觉醒促进剂(商品名：Nu-vigil)，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停／呼吸不足综合征、嗜睡症和工作倒班睡眠疾病等引起的嗜睡。

阿莫达非尼是美国FDA 1998年批准的觉醒改善剂莫达非尼的单一对映异构体。

剂量规格：阿莫达非尼50、150和250 mg／片。

1.1.3甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesilate)片Teva制药工业公司开发的新分子实体(商品名：Az-ilect)，用于治疗帕金森氏病。

甲磺酸雷沙吉兰属单胺氧化酶B抑制剂，能抑制多巴胺降解，而多巴胺是将信息传送至大脑内控制运动和协调部位的化学物质。

甲磺酸雷沙吉兰片可作为早期帕金森氏病的单一治疗药，而用于晚期帕金森氏病治疗则需与左旋多巴联合用药。

左旋多巴是治疗帕金森氏病的常规药品。

甲磺酸雷沙吉兰片的安全性和有效性已得到3项为期18～26 wk临床对照研究的确认。

1.1.4二甲磺酸赖右苯丙胺(1isdexamfetamine dimesy-late)胶囊Shire公司与New River制药公司合作开发(商品名：vyvanse)，用于治疗儿童注意力缺乏伴多动症(ADHD)。

阿瑞匹坦中间体3－氯甲基－1，2，4－三唑啉－5－酮的合成

阿瑞匹坦中间体3－氯甲基－1，2，4－三唑啉－5－酮的合成代本才;王兰天;霍萃萌;陈瑨;赵永德【摘要】以水合肼、尿素为原料经缩合合成氨基脲，盐酸化后得到盐酸氨基脲，盐酸氨基脲在室温条件下与2－氯－1，1，1－三甲氧基乙烷环合得到阿瑞匹坦中间体3－氯甲基－1，2，4－三唑啉－5－酮，总产率87．0％，纯度98．5％.%Semicarbazide was synthesized from hydrazine hydrate and urea via condensation,and then prepared carbamylhydrazine hydrochloride by adding hydrochloric acid,followed by the cyclization with 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane,the authors obtained 3-chloromethyl-1,2,4-triazolin-5-one as intermediate of Aprepitant. The total yield of the target compound was 54%and the purity of the product could reached 98.5%.【期刊名称】《河南科学》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】2页(P436-437)【关键词】阿瑞匹坦;3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮;合成【作者】代本才;王兰天;霍萃萌;陈瑨;赵永德【作者单位】河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002;河南省科学院化学研究所有限公司，郑州450002【正文语种】中文【中图分类】O629.22阿瑞匹坦是美国FDA于2003年3月26日批准上市的第一个神经激肽[1]，商品名是Emend，可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低.神经激肽1受体拮抗剂（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果[2-3]；与镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐.世界多家制药公司对NK1RA 的研究都给予了较大的投入，但迄今只有阿瑞匹坦（aprepitant）与马罗匹坦（maropitant）两个药物被批准上市[4].目前，国内已经通过了对CINV患者应用的三期临床应用研究[5].3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮是合成阿瑞匹坦的关键中间体，属三唑啉酮类衍生物.本文参照三唑啉酮类衍生物的有关合成文献[6-9]及有关专利[10]，合成了3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮并进行了表征.1 实验部分1.1 试剂与仪器尿素（河南省原阳县化肥总厂）、2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷（常州方正化工有限公司）（以上试剂均为工业品）；80%水合肼（上海晶纯试剂有限公司）、36%～38%盐酸（洛阳市化学试剂厂）、无水乙醇（洛阳市化学试剂厂）、甲醇（天津市科密欧化学试剂有限公司）、甲苯（天津市科密欧化学试剂有限公司）（以上试剂均为分析纯）.RY-1型熔点测定仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；RE-52AA旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）；Dionex Summit P680高效液相色谱仪（美国）；FTS-60红外光谱仪（Bio-Red）.1.2 合成路线1.3 实验步骤1.3.1 盐酸氨基脲的制备在装有电动搅拌器、温度计和回流冷凝管的250mL三颈瓶中，加入62.6 g（1.0mol）水合肼，升温至90℃，加入第一批尿素45 g，升温至100℃，保温反应约1 h，加入第二批尿素30 g，保温反应约1 h，加入第三批尿素15 g，100℃保温反应至有浑浊出现.降温、过滤，搅拌条件下缓慢滴加150mL盐酸，经降温、抽滤、乙醇洗涤、干燥后得到盐酸氨基脲 98.8 g，产率88.6%（以水合肼计）.IR（KBr压片）：3432.443 cm-1，3 250.650 cm-1（N—H伸缩振动）；2 882.124 cm-1，1 587.094 cm-1（-NH3+特征吸收）；1 530.769 cm-1，771.476 cm-1，724.240 cm-1（N—H弯曲振动）；1 686.786 cm-1（C==O伸缩振动）；1 218.758 cm-1，1 182.993 cm-1，1 092.189 cm-1（C—N伸缩振动）；574.528 cm-1（C—Cl伸缩振动）.1.3.2 3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮的制备在三口烧瓶中加入盐酸氨基脲 5.69 g（51mmol）和甲醇 54m L，搅拌滴加 2-氯-1，1，1-三甲基乙烷14.52 g（94mmol），室温反应72 h.减压蒸馏蒸出溶剂，加入25m L甲苯，降温至0 ℃，过滤得到白色固体 6.69 g（98.5%），产率为 98.2%（以盐酸氨基脲计）.mp：197～199 ℃；IR（KBr压片）：3 430.556 cm-1，3 191.074 cm-1（N—H伸缩振动）；2 888.889 cm-1（—CH2—吸收峰）；1 731.685 cm-1（C==O伸缩振动）；1 584.497 cm-1（C==N弯曲振动）；1 530.427 cm-1，721.746 cm-1，682.373 cm-1（N—H弯曲振动）；1 219.157 cm-1，1155.793 cm-1，1 086.180 cm-1（C—N伸缩振动）；616.296 cm-1（C—Cl伸缩振动）；1H NMR（d6 DMSO）δ=4.499 0（2H，s，CH2），11.530 1（1H，s，NH），11.688 5（1H，s，NH）.2 结论本文以水合肼、尿素、2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷为主要原料，经两步反应合成了阿瑞匹坦中间体3-氯甲基-1，2，4-三唑啉-5-酮.合成工艺条件温和，工艺要求简单，总产率达到87.0%，适合工业化.【相关文献】［1］Regoli D，Boudon A，Fauchere JL.Receptors and antagonists for substance P and related peptides［J］.Pharmacol Rev，1994，46：551.［2］RaquelM，Teixeira，Adair R S，etal.Effects of centralad ministration of tachykinin receptor agonists and antagonists on plus-maze behavior inmice［J］.European Journalof Pharmacology，1996，311（1）：7-14.［3］Hale JJ，Mills SG，MacCoss M，etal.Structural optimization affording 2-（R）-（1-（R）-3，5-b is（trifluoro methyl）phenylethoxy）-3-（S）-（4-fluoro）phenyl-4-（3-oxo-1，2，4-triazol-5-yl）methylmorpholine，a potent，orally active，long-acting morpholine acetal h uman NK-1 receptor antagonist［J］.JMed Chem，1998，41：4607-4614.［4］岳发贵，孙薇，梁迪，等.神经激肽1受体拮抗剂研究进展［J］.国际药学研究杂志，2010，37（3）：203-208.［5］张力.阿瑞匹坦在中国CINV患者中的应用研究［J］.癌症进展，2011，9（6）：610-612. ［6］徐想娥.盐酸氨基脲的研制［J］.广州化工，2009，37（9）：152-154.［7］梁芳珍，黄汝骐，王仲妮，等.3-甲基-4-氨基-△2-1，2，4-三唑啉-5-酮的合成及结构表征［J］.化学通报，1996，10：38-39.［8］苏江涛，商志良.5-甲氧基-4-甲基-1，2，4-三唑啉酮的合成［J］.农药，2010，49（8）：563-564.［9］骆焱平.新型三唑磷酮和四唑啉酮衍生物的合成及生物活性研究［D］.武汉：华中师范大学博士论文，2007.［10］Seibert K，Shultz C S，Tellers D M，et al.Process for preparing 3-chloromethyl-1，2，4-triazolin-5-one：US，7235671B2［P］.2007-06-22.。

纳米混悬剂

制剂制备
纳米混悬剂的制备主要有两个方面，即处方筛选和工艺优化。处方筛选主要是选择表面活性剂的种类及其用量，以提高产品的长期稳定性；工艺优化是通过调整生产工艺如高压均质机的压力和循环次数等参数，获得理想的粒径分布。
表面活性剂的筛选
为了制备稳定的纳米混悬剂，避免纳米粒子的凝聚和增大，必须筛选恰当的表面活性剂。一般可选择离子型和非离子型表面活性剂，离子型表面活性剂可使纳米粒子间产生静电排斥；非离子聚合物则使纳米粒子间产生立体排斥。研究显示，合用两种类型的表面活性剂可以使制剂具有更好的长期稳定性。
由于微量沉淀法是将药物从溶解状态转化为混悬状态，因而消耗的机械力比直接均质法小，适用于稳定性较差的药物。但是由于制备过程中使用了有机溶剂，可能会导致有机溶剂残留的问题，并且可能在去除有机溶剂时造成药物粒径的变化。
乳化均质法(lipid emulsions)
乳化均质法是将药物首先制备成O/W型纳米乳，然后控制药物在乳滴中析出制得纳米混悬剂。首先将药物溶解在一种与水不互溶的有机溶剂中（如乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、氯仿等）；然后将药液加入到含有表面活性剂的水溶液中，使用高剪切搅拌器搅拌形成初乳，然后使用高压均质机将初乳进一步均化为纳米乳，最后将纳米乳加入到大量水中，使内相有机溶剂向水相扩散，同时析出药物纳米颗粒。药物析出的同时结合使用高压均质机可以得到更好的粒径分布。利用此方法研制的紫杉醇白蛋白纳米混悬剂（Abraxane）已在美国上市。
理化性质评价
当固体颗粒的粒径小于1～2μm时，粒子的饱和溶解度受到粒径大小的影响，即小粒子的溶解度大，而大粒子的溶解度小，这便导致小粒子逐渐溶解而大粒子逐渐变大，该现象称为奥氏熟化现象（Ostwald ripening）。为了防止这种现象的发生，必须筛选适当的处方增加纳米混悬剂的物理稳定性，同时优化制备工艺保证最终产品具有较窄的粒径分布。此外，为了研究药物纳米混悬剂的释药性能，还需要对药物的晶型、释药速率等进行考察。

化学制药中的绿色化学

（二）优化工艺条件
化学反应的许多工艺条件，如原料纯度，投料比，反应时间，反应温度，反应压力，溶剂，pH值等，不仅会影响产品收率，而且也会影响污染物的种类和数量。对化学反应的工艺条件进行优化，获得最佳工艺条件，是减少或消除污染的一个重要手段。
乙酰苯胺的硝化：原工艺要求溶于硫酸中，再加混酸进行硝化。后研究发现，乙酰苯胺硫酸溶液中硫酸浓度已经够高，混酸中硫酸可以省去。这样不但节省大量硫酸，而且大大减轻污染物的处理负担。
绿色化学又称“环境无害化学”、“环境友好化学”、 “清洁化学”，绿色化学是近十年才产生和发展起来的，是一个 “新化学婴儿”。它涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科,内容广泛。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。
例：辉瑞制药生产关节炎治疗药塞来昔布(11， celecoxib，商品名西乐葆)的工艺中，共使用了5种常用溶剂(THF, MeOH, EtOH, IPA, H2O)，在随后的工艺优化中，溶剂的数量从5种减少到3种(MeOH, IPA, H2O)，溶剂的用量也大幅降低，总收率从63％上升到84％，产生的废物减少了35％，分离纯化时采用50％的异丙醇洗涤而不是原来100％的异丙醇，产品的分离只需冷却到20 ℃而不是原来的5 ℃，区域异构体杂质也减少到0.5％以下，为后续的精制工艺打下了很好的基础
随着社会对绿色化学、清洁生产的迫切需求，以及绿色化学迅速的成长发展，绿色化学一定会在环境保护的平台上大放异彩，给环境保护带来突破式的发展，有效地平衡经济利益增长与生态可持续发展，真正的为社会带来巨大裨益。
120
THANK 100 80

2021年贵州省省适应性考试化学试题

贵州省2021年适应性测试理综试卷化学试题1.关于化学材料，下列叙述正确的是 A.国旗使用的芳纶纤维属于天然纤维B.现代大型飞机AG600使用碳纤维是一种有机高分子材料C.大口径单体反射镜使用的碳化硅属于无机非金属材料D. 5G 通信基站使用的低功耗、高功率密度材料氮化镓是一种合金2．中成药连花清瘟胶囊可用于新冠肺炎的防治，其成分之一绿原酸的结构简式如下：下列关于绿原酸的叙述正确的是( ) A ．属于芳香烃B ．不能与3NaHCO 溶液反应C ．分子中所有原子共平面D ．可发生酯化、加成、水解反应3．A N 是阿伏加德罗常数的值。

下列说法错误的是( ) A ．2.24L (标准状况)氨气分子中所含共价键数目为A 0.3N B ．0.1mol 氯气与足量铁反应转移的电子数为A 0.3N C ．3.2g 氧气和臭氧的混合气体中原子数为A 0.2N D ．1LpH 2=的34H PO 溶液中H +数目为A 0.01N4．根据海水综合利用原理进行相关实验，下列图示装置和操作方法能达到实验目的的是( )A ．①用于除去粗盐溶液中的不溶物B ．②用于海水的淡化C ．③用于灼烧碎海带至完全变成灰烬D ．④用于萃取碘水中的单质碘时进行振荡5．对于下列实验，能正确描述其反应的离子方程式是( )A ．向NaClO 溶液中通入足量2223SO :ClO H O SO HClO HSO --++=+ B ．向碳酸氢铵溶液中滴加过量2332NaOH :HCO OH CO H O ---+=+C ．室温下用浓3HNO 溶解铜：2322Cu 2NO 4H Cu 2NO 2H O -++++=+↑+D ．用酸性高锰酸钾标准溶液滴定草酸：22424222MnO 16H 5C O 2Mn10CO 8H O -+-+++=+↑+ 6．双核反应即一种轰击粒子与另一原子核碰撞所诱发的反应，又称诱发核反应。

1919年卢瑟福用α粒子(即氦核42He )轰击非金属原子AZ X ，得到核素17Z+1Y ：17A 41Z+1Z 21X+He Y+H−−→ 其中短周期元素X Y 、的最外层电子数之和为11.下列叙述正确的是( ) A ．X 是第二周期第ⅤA 族元素 B ．X 与Y 只能形成一种化合物 C ．原子半径：Y>XD ．简单氢化物的稳定性：X>Y7．一种2Zn PbO -电池的示意图如下，a b 、为离子交换膜，A B C 、、三个区域的电解质溶液分别为24KOH K SO 、和24H SO 溶液，该电池工作时B 区电解质浓度增大。

阿瑞吡坦的合成

2019 NO.3（上）中国新技术新产品
3.7（S，3H，CH3），4.1（S，2H，CH2），6.3（s，2H， NH2），9.5（s，1H，NH）（活泼 H）。
２（Ｚ）－２－［１－氨基－２－［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－双（三氟甲基）苯基］乙氧基］－３－（４－氟苯基）－吗啉代］亚乙基］联氨甲酸甲酯的合成
总收率约为50 %。
关键词：阿瑞吡坦；止吐剂；关键中间体
中图分类号：R94
文献标志码：A
０引言
阿瑞吡坦（Aprepitant 1），化学名为 5-[[（2R，3S）2-[（1R）-1-[3，5- 二（三氟甲基）苯基 ] 乙氧基 ]-3-（4- 氟苯基）-4- 吗啉基 ] 甲基 ]-1，2- 二氢 -3H-1，2，4- 三氮唑 -3- 酮基，是由美国默克（merck）公司研发的第一个神经激肽 1（NK1）受体阻滞剂，通过与 NK1 受体（主要存在于中枢神经系统及其外周）结合来阻滞 P 物质的作用。2003 年美国 FDA 批准上市，剂型为胶囊剂，商品名为 Emend®，规格有 40 mg、80 mg、125 mg。此外，本品也在德国、英国、法国、瑞典、加拿大、韩国、葡萄牙、日本、西班牙、荷兰和希腊等国上市。
向 50 L 的反应釜中加入粉碎的无水碳酸钾 3.33 kg，二甲基亚砜 4.91 kg，二甲苯 7.03 kg，搅拌 0.5 h，d 搅拌状态下，加入（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5- 双（三氟甲基）苯基 ] 乙氧基 ]-3-（4- 氟苯基）- 吗，工业级）（SM3） 3.27 kg，降温至 10 ℃ ~15 ℃，0.5 h 内分批加入 1.36 kg 中间体Ⅰ，加毕，升温至 25 ℃ ~30 ℃，保温反应约 1 h，薄层监控（展开剂：乙酸乙酯）SM3 反应完全，反应完毕，向反应体系中加入纯化水 16.35 kg，二甲苯 11.25 kg，升温至 35 ℃ ~40 ℃，保温 0.5 h，静置分层，水相弃去，有机相用约 40 ℃的纯化水（16.35 kg×2）洗涤，再用约 40 ℃ 饱和氯化钠溶液（16.35 kg×1）洗涤，洗涤完毕，水相弃去，有机相用无水硫酸镁 1.63kg 干燥 3 小时以上，压滤，滤液减压（P ≤ -0.085 MPa，T=70 ℃ ~80 ℃）浓缩至原有溶液的约 1/3，降温至 0~5 ℃，保温析晶 6 h 以上，甩滤，滤饼用 0~5 ℃二甲苯（0.50 kg×3）洗涤，80 ℃ ~90 ℃鼓风干燥 12 h 以上，得到类白色固体 3.50 kg，摩尔收率： 82.50 %。纯度 97.20 %（HPLC，面积归一化法）1HNMR （DMSO）：1.55（d，3H，CH3），2.59（dt，1H，CH2），3.3 （d，1H，CH2），3.50（d，j =2.64，1H，CH），3.8（d， 3H，CH3），4.35（d，j =2.8 ，CH，1H），5.5（dt，1H， CH2），7.0（t，CH，3H），7.2（s，4H，4×CH），7.6（s， 1H，NH），7.85（s，CH，1H），4.9（s，1H，NH2），

阿瑞吡坦中间体3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的不对称合成

阿瑞吡坦中间体3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的不对称合成杜刚【摘要】手性醇是手性药物重要的砌块，手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇是手性药物阿瑞吡坦的砌块。

本文综述了手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇催化合成方法，并对各种合成方法进行的比较分析。

%Enantiomerically pure alcohols was particularly useful as building blocks for the synthesis of phar-maceuticals, 3,5-Bis(trifluoromethyl)-1-phenethanol was building blocks of Aprepitant. Progress on the synthesis of chiral3,5-bis (trifluoromethyl)-1-phenethanol with the comparative analysis of synthetic methods was also sum-marized.【期刊名称】《化学工程师》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】3页(P58-60)【关键词】中间体;3,5-双(三氟甲基)苯乙醇;不对称合成【作者】杜刚【作者单位】陕西国防工业职业技术学院化学工程学院，陕西西安 710302【正文语种】中文【中图分类】O641.6手性醇是手性药物重要的砌块，手性化合物3, 5-双（三氟甲基）苯乙醇是合成阿瑞吡坦的关键中间体[1，2]，阿瑞吡坦具有减少呕吐和延迟性呕吐的效果[3]。

当前不对称合成手性3,5-双（三氟甲基）苯乙醇的方法主要有化学法[4]和生物法[5]，本文重点对这两种合成方法进行比较分析。

化学催化法不对称合成手性醇通常具有较高的收率高，反应速度快，但是条件苛刻，催化剂昂贵，手性醇的对映体过剩量低的问题。

化学催化合成的催化剂种类有很多，常用的有噁族硼烷类催化剂（CBS）[6]，以及手性配体与钌（Ru）、铱（Ir）等过渡金属形成的络合物催化剂[7]等。

elacestrant 合成工艺路线

一、概述elacestrant是一种抑制乳腺癌生长的药物，它主要通过靶向雌激素受体来实现治疗的效果。

其独特的作用机制使得其成为乳腺癌治疗领域的新希望。

本文将重点讨论elacestrant的合成工艺路线，旨在为该药物的工业化生产提供参考。

二、原料准备1、苯并咪唑类化合物elacestrant的合成需要苯并咪唑类化合物作为原料，这是其合成工艺路线的关键一步。

通过深度研究和实验验证，我们找到了一种高效且可控的苯并咪唑类化合物合成方法，为后续工艺提供了坚实的基础。

2、芳基溴化物另外，elacestrant的制备还需要芳基溴化物作为原料。

我们在原料准备环节，通过合成方案的优化和改进，提高了芳基溴化物的产率和纯度，为后续的工艺步骤奠定了可靠的基础。

三、合成工艺步骤1、苯并咪唑类化合物的合成我们将原料中的苯并咪唑类化合物与特定的试剂进行反应，经过一系列反应得到目标产物。

在这一步骤中，我们优化了反应条件，提高了产率和选择性，使得合成路线更加可控和高效。

2、芳基溴化物的反应我们将原料中的芳基溴化物与反应试剂进行反应，经过适当的反应条件调节和控制，得到目标产物。

我们优化了反应条件，提高了产率和纯度，保证产品的质量和稳定性。

四、工艺优化1、中间体的合成elacestrant的合成过程中涉及到多个中间体的合成。

我们通过优化合成路线，简化反应步骤，提高产率和选择性，降低生产成本，缩短生产周期。

2、反应条件的改进针对合成路线中的每一步反应，我们对反应条件进行了精细调节和改进，提高了反应的效率和选择性，避免了不必要的副反应，保证了产品的质量和稳定性。

五、总结elacestrant的合成工艺路线经过深入研究和反复实验验证，得到了不断优化和改进。

通过以上的工艺路线，我们成功实现了elacestrant 的高效合成，为其工业化生产提供了可靠的技朧支撑，为乳腺癌治疗领域的发展作出了积极的贡献。

希望本文内容能对相关领域的专业人士有所启发和帮助。

阿瑞吡坦合成路线图解

嗯唑烷酮，然后氢化得到３，３５５和苯甲醛反应后再还原得到３，３６６与１．溴乙烷环合得到３。，二２７３７经三（仲丁基）氢化锂还原，再与３５二（硼，．三
ａｙｓｍｍｅｒｒｐｒｔｎｏｅｉｉｅ２ｃｒｏｙｉｃｄ［］Ｊｔｃｐｅａａｉｆｚｔｎ一一ａｂｘｌａｉＪ．ｉｏａｄｃＯｒｈｍ，０５７２）９２ —０１ｇＣｅ２０，０（２：０８９３．
收稿１：２０．００３期０９１—９
在碱性条件下水解得到１，１５５在乙酸作用下环合
得到ｌ。ｌ６６用ＲｄＡ１ｅ．还原得反式产物ｌ一对对７（
映异构体）７和消旋的１溴一－３５二（氟。１．１［，．三
ｒｃｐｔｎｔｇｏｎｉｔｉｔｒｏｓｌｃｉｗｉｃｉｅｅｏｒａａｓ，ｖａａｓｅｅｅｅｔｖｅＬｅｓａｄ—
ｃｔｌｚｄｔａｓａｅａｉａｉｎｒａｔｎ［］ＪＯｒｅａａｙｅｒｎｃｔｌｔｏｅｃｉｚｏＪ．ｇＣｈｍ，
生Ｈｏｍａｎ消除反应得到３。３ｆｎ１１先经５铑一％氧化铝常压催化氢化，再用钯／炭常压催化氢化得
到２。Ｅ
作者简介：马礼宽（９２）１８一，男，硕士研究生，专业方向：药物合
ｐｏｅｓｆｒｔｅｐｅｒｔｏｆａｅｔｎ：ＷＯ，２００１３ｒｃｓｏｈｒｐａａｉｎｏｐｒｐｉｔａ０９０２０

新型化疗止吐药物阿瑞吡坦的制备研究进展

新型化疗止吐药物阿瑞吡坦的制备研究进展童庭敏;骆红豆;麦冬妮;周彬彬;何军邀;黄金;王普【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2013(44)9【摘要】阿瑞吡坦是一种具有全新机制的化疗止吐药物，目前有多种制备方法。

本文主要综述了阿瑞吡坦合成与拆分的研究进展，概述了手性源法、化学拆分和色谱拆分等有关制备方法，重点介绍了不对称合成制备阿瑞吡坦的研究现状。

%Aprepitant is a brand new kind of chemotherapy antiemetic with several prepartion methods currently. This paper reviewed the process of the research on the synthesis and split of Aprepitant, and summarized the methods to split the racemic modification of Aprepitant, and the states of asymmetry prepartion of Aprepitant in the chemical method.【总页数】6页(P7-12)【作者】童庭敏;骆红豆;麦冬妮;周彬彬;何军邀;黄金;王普【作者单位】浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江医药高等专科学校，浙江宁波 315100;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014【正文语种】中文【相关文献】1.阿瑞吡坦预防肺癌患者含顺铂化疗的止吐疗效观察 [J], 杨希;朱君飞;吴旭佳2.阿瑞吡坦防治化疗致恶心呕吐的Meta分析 [J], 方振威;翟所迪3.生物催化合成阿瑞吡坦关键手性中间体研究进展 [J], 欧阳斌;何钰书;朱治任;王普4.阿瑞吡坦改善癌症患者化疗副作用 [J],5.阿瑞吡坦联合方案预防化疗相关恶心呕吐的临床效果分析 [J], 罗德红;刘艳琴;陈车;陈睿;文中全;曹梦璐;张琴;王美江;付斯瑜;万林;李顺维;金天淑因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

纳米药物的上市进展-国家纳米药物工程技术研究中心周小顺

纳米药物的上市进展从二十一世纪初纳米药物的概念提出至今，纳米药物的技术领域不断创新，其内涵范围也逐渐为医药工作者所接受。

在药剂学领域，一般将制剂中纳米粒子的尺寸界定在1～1000纳米范围，主要包括纳米载体与纳米颗粒两个方面。

纳米载体是指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米乳（微乳及亚微乳）、聚合物纳米粒（纳米囊或纳米球）、脂质纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束、树状大分子、无机纳米材料载体等；纳米颗粒（纳米结晶或纳米混悬）则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。

目前纳米技术应用最活跃的药物领域主要集中在抗肿瘤药物、抗病毒药物、激素药物、抗炎药物和生物大分子药物等领域。

随着世界范围的各国家政府、大型制药公司的不断投入和新技术、新辅料的突破，纳米药物上市已经越来越多。

据美国的project on Emerging Nanotechnologies统计[]，2006年时美国已实现商业化纳米药物共有13个，另有130个纳米药物和递送系统，125个采用了纳米技术的生物医学设备处于预临床、临床和商业化发展阶段，其中的70%是从2005年开始的。

2006年，共有77个与癌症有关的药物和56个药物递送系统向FDA 提交了申请[2]，表明美国纳米药物开发进入新阶段。

1、纳米颗粒药物[]纳米药物经典的概念是在表面活性剂和水等附加剂存在下直接将药物粉碎加工成纳米微粒，可以提高药物的溶解度和吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药，能增加溶出度，提高生物利用度。

其实纳米微粒药物的生产方法有很多种，包括自上而下的处理或者从下往上的处理，前者依靠粉碎，后者主要基于分子的沉积。

从下往上的处理方法有冷冻喷淋式液化法（SFL）、液态气体溶液快速膨胀法（RESS）以及气体抗溶解重结晶法（GAS），等等。

其中RESS和GAS是基于超临界液相技术开发的两个典型例子。

RESS 适用于在超临界液流中可溶的化合物。

阿瑞吡坦

阿瑞匹坦胶囊项目简介项目摘要：项目名称阿瑞匹坦胶囊注册类别 3.1+3.1或3.1+6国内外注册及上市情况国外：阿瑞匹坦（Aprepitant）由默克公司研制，FDA于2003年3月26日批准上市的第一个神经激肽-1（NK-1）受体阻滞剂，商品名是Emend，适应症为预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

国内：默沙东申请进口，2011年4月已报生产，目前国内有正大天晴，扬子江，合肥信风等几家正在审评中。

知识产权情况阿瑞匹坦化合物专利1994年12月13日CN94195008.5即将到期，主要的制备专利2005年11月3日CN200580038036.8和1998年7月1日晶型专利CN98806703.X以及2005年5月18日的制剂专利02827814.3可以规避。

项目优势阿瑞匹坦，NK-1受体阻滞剂，通过与NK-1受体（主要存在于中枢神经系统及其外围）结合达到阻滞P物质的作用。

本品可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。

项目风险本项目具有一定技术难度，需要技术合作团队较丰富的工作经验。

研究进展z原料药工艺已经达中试规模；z杂质的合成已经结束；z制剂工艺已完成小试；z质量研究正在进行；预计进度 z 临床前研究：待定；z 临床研究： z 申报：z 生产：立项建议 z 原料工艺成熟，具有技术竞争性。

z 项目研究基础扎实，确定生产厂家后可快速研究、报批程序。

z 制剂工艺已经规避原研专利阿瑞匹坦胶囊项目说明书一、项目基本1、项目名称：阿瑞匹坦英文名称：Aprepitant商品名称：Emend™化学名称：5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮结构式：分子式：C23H21F7N4O3分子量：534.43CAS号：170729-80-32、剂型及规格：胶囊剂：40mg、80mg、125mg3、注册分类：化药3.1类4、适应症：本品与其它止吐药联用预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐二、立题背景止吐药属于消化系统药物范畴在肿瘤辅助治疗领域占有很重要的地位。

【精编版】有机合成及其应用合成高分子化合物单元测试卷--高二化学鲁科版(2019)选择性必修3

第3章有机合成及其应用合成高分子化合物单元测试卷一、单选题1．有机物P是一种重要的药物合成中间体，可通过M和N在浓硫酸作用下合成，下列有关说法错误的是C H OA．有机物N的分子式为10142B．有机物M分子中所有原子可能处于同一平面KMnO溶液褪色C．M、N、P均能使酸性4D．1mol有机物P最多能与6mol氢气发生加成反应2．一种有机物结构简式如图，下列有关该有机物的说法正确的是C H OA．该有机物分子式为11107B．分子中最多有9个碳原子共平面C．该有机物能发生酯化反应，消去反应NaHCO、NaOH的物质的量分别为1mol、5molD．1mol该有机物最多可以消耗33．分枝酸可用于生化研究，其结构简式如图。

下列关于分枝酸的叙述错误的是A．该有机物分子中含酯基B．该有机物可发生取代反应、加成反应和氧化反应C ．1 mol 分枝酸可以和3 mol H 2发生加成反应D ．该有机物可使溴的四氯化碳、酸性高锰酸钾溶液褪色，褪色原理不同4．辅酶10Q 能提高心肌功能，有效治疗各种心肌病、心律失常、心绞痛、心力衰竭等疾病，其结构简式如下。

下列有关辅酶10Q 的说法正确的是A ．能与3Fe 发生显色反应B ．1mol 辅酶10Q 最多能与25mol H 发生加成反应C ．分子中的四个氧原子处于同一平面D ．核磁共振氢谱有8组吸收峰5．两种有机化合物的结构简式如图所示。

下列有关说法正确的是A ．a 能使溴的4CCl 溶液、酸性4KMnO 溶液褪色，褪色原理相同B ．b 的所有碳原子都处于同一平面内C ．a 和b 的一氯代物数目相同D ．a 、b 互为同分异构体6．中药黄芩中的黄芩苷的结构如图所示，下列说法错误的是A ．黄芩苷是芳香族化合物，其分子式为211811C H OB ．黄芩苷可发生取代、加成、氧化反应C ．黄芩苷分子中苯环上的一氯代物(不考虑立体异构)有3种D ．1mol 黄芩苷与足量钠反应，所得2H 的体积在标准状况下为67.2L7．有机物HFAC 常用作锂电池的溶剂，它的键线式如图所示。

纳米效应对难溶性药物阿瑞匹坦体内外性质的影响

纳米效应对难溶性药物阿瑞匹坦体内外性质的影响张晓燕1，李倩1，2，孙建绪1，曲昌海3，郑爱萍*，1（1.军事医学科学院毒物药物研究所药物制剂研究室北京100850；2.天津中医药大学天津300193；3.北京中医药大学北京10029）[摘要] 目的研制阿瑞匹坦口服纳米制剂，并通过对其体内外性质的评价，考察纳米效应对难溶性药物的影响。

方法介质研磨法制备粒径约为0.2 μm 和1 μm 的阿瑞匹坦，气流粉碎法制备粒径为20 μm 的阿瑞匹坦，粒度及表面电位分析仪测量粒径及zeta 电位；HPLC 法测定20 μm 和0.2 μm 阿瑞匹坦在水、pH1.2 盐酸溶液、pH4.5 醋酸盐缓冲液和pH6.8 磷酸盐缓冲液中的溶解度；采用溶出度测定第二法，对自制制剂与市售制剂进行了不同介质中的溶出度对比研究；以雄性SD 大鼠为实验动物，在空腹及进食的条件下，对20 μm、1 μm 和0.2 μm 三种粒径阿瑞匹坦的口服生物利用度进行了对比研究，并比较了自制制剂与市售制剂的体内行为。

结果制备的纳米晶体粒径均一，平均粒径为224.5 nm，zeta 电位-22.1 mV；0.2 μm 和20 μm 的阿瑞匹坦在pH1.2、pH4.5、pH6.8 的介质和水中的溶解度比值分别为3.30、70.77、48.25 和110.44，表明水难溶性药物阿瑞匹坦纳米化后溶解度显著提高；自制与上市制剂在四种介质中的溶出度相似因子f2 均＞50，即自制纳米制剂与市售纳米制剂的体外溶出行为基本一致；禁食条件下，0.2 μm 粒径的纳米晶体混悬液生物利用度较20 μm 和1 μm 粒径分别提高了2.05 倍和1.43 倍；进食条件下20 μm 和1 μm 粒径的生物利用度为禁食条件下1.79 倍和1.21 倍，而0.2 μm 粒径为0.95 倍，说明阿瑞匹坦纳米化后可以消除食物效应；自制与市售纳米混悬液在SD 大鼠体内具有生物等效性。

药物分析中的杂质到底从哪来

为了保证APIs及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。

法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。

今天咱们就根据具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。

Part 1、杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。

往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。

产量、物理特性、化学纯度是API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。

作为新药申请的一部分，申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。

如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。

杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。

杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联。

简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。

杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。

2、杂质的各种来源1、起始物料•用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。

•制定恰当的质量标准来保证API的质量。

•起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。

•起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。

•起始物料可表征，稳定性被充分理解。

•起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。

由于起始物料对API质量的潜在影响，所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API，越应该对其进行严格的控制。

例如，氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。

如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt] 1.07)。

2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。

纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展

中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈ枷ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）ｉ综述与专论≥７．ｆ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘・纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展朱建芬，，吴祥根：木（１．青岛市食品药品监督管理局，山东青岛２６６００１；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）摘要：纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度，改变药物的体内动力学特征，提高安全性和有效性。

综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展。

关键词：纳米混悬剂；难溶性药物；粒径；溶解度；综述中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８２５５（２００６）０３一叭９６—０５近ｌＯ年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。

据统计，目前至少有４０％的药物因溶解度问题使用受到限制［．｜。

提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。

虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。

近年来国外研究者对纳米混悬剂（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）给予了高度重视。

该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系［ｚ叫］。

而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与纳米混悬剂的概念有别。

此外，对纳米级药物进行表面修饰（如ＰＥＧ化）后所得的粒子也属于纳米混悬剂的范畴［３］。

本文综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中的应用。

１纳米混悬剂的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等［ｓｑｊ。

为得到稳定的纳米混悬剂，制备过程中需加入一些稳定剂，如泊洛沙姆、吐温．８０、聚维酮、卵磷脂等。

稳定剂可单用，也可多种配合使用。

纳米混悬剂制备过程中还需加入缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂，进一步优化处方。

对易发生化学降解、光降解等的不稳定药物，可将纳米混悬剂制成冻干粉末，避光保存。