2018ESC新型口服抗凝药使用指南

近日，欧洲心律协会（EHRA）对其旧版的房颤患者新型口服抗凝药指南进行了第二次更新。非维生素K 拮抗剂口服抗凝药，国内习惯称之为新型口服抗凝药（NOACs），在临床上的应用日益广泛，但在特殊情况下如何更为优化地使用仍是临床的一大难题。本指南基于最新证据对相关热点问题进行探讨，力求拨云见日！

NOACs 特点

NOACs 目前有四种代表性药物，分别为达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。NOACs 的有效性及安全性均高于传统的维生素K 拮抗剂，并且不需要常规检测凝血功能，以及较少的药物-食物相互反应。本文将从12 大方面系统进行要点总结。

1. NOACs 的适应证和禁忌证

NOACs 可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中。在房颤患者管理当中，「非瓣膜性房颤」这个术语容易给人一头雾水，本指南予以弃用。与之相对应的，此次我们将其分为EHRA I 型和II 型房颤（表1）。

表1 NOACs 用于房颤的选择性适应证和禁忌证

2. 如何随访

为了保证患者的用药的安全性和用药的有效性，建议按照以下流程进行常规随访（图1）。

图1 房颤患者随访操作流程

表2 为随访过程中推荐使用的随访项目清单。表2 房颤患者随访项目清单

3. 抗凝药转换

抗凝药之间的转换是一门艺术。VKA 向NOACs 转换，若INR ≤2.0，可立即开始NOAC 治疗；INR 在2.0～2.5，可立即或次日开始NOAC 治疗；若INR>2.5，需考虑实际INR 值及VKA 半衰期（醋硝香豆素8-24 h；华法林36-48 h；苯丙香豆素120-200 h，6 天左右），评估INR 值回落至正常区间的时间。INR ≤2.0，可考虑使用阿哌沙班和达比加群；INR ≤2.5，可考虑依度沙班；INR ≤3，可考虑用利伐沙班。

从NOACs 向VKA 转换，需要注意卒中风险。由于VKA 的需要5-10 天才能达到治疗范围，因此在这过程当中，NOACs 和VKA 是同时服用的。因此在这一个月内，INR 达到稳定之前，需要连续加强监测（图2）。

图2 抗凝药转换方法图

4. NOACs 的药代动力学

在代谢过程中，CYP3A4 和P-糖蛋白（P-gp）的抑制剂均会影响NOACs 的血药浓度，用药过程中需予以注意。表3 总结了四种NOACs 的吸收和代谢。表3 不同NOAC 的药代动力学

5. 用药错误处理

漏服：漏服药物再服应长于实际用药间隔时长的一半。如果一日两次的用药方案，距离下次用药时间＞6 小时，可以再次服用。如果是高卒中和低出血风险的患者，即使＜6 小时，也可以补服。类似的如果是一日一次的服药，距离下次用药时间＞12 小时，可补服；如果＜12 小时，该次用药可以跳过。高卒中风险患者可以不受12 小时固定间隔的约束。

双倍剂量：如果是一日两次的用药剂量，由于一次误服了双倍剂量，那么当天无需第二次用药，误服24 小时后按之前剂量正常服用即可。如果是一日一次的剂量双倍误服，次日无需停药，改回正常剂量即可。

不确定服用剂量：一日两次的用药，如果忘记当天某次是否用药，从安全角度来讲，不再建议再次用药，可12 小时间隔后再次服药。若是一日一次的方案，当栓塞风险（CHA2DS2-VASc ≥3）较高时，可以加服；栓塞风险较低时（CHA2DS2-VASc ≤2）时，可以直接跳到第二日服用即可。

6. 出血事件处理

服用NOACs 若发生出血事件，除了常规止血措施外，对于达比加群治疗患者，可考虑静注 5 g idarucizumab；X 因子抑制剂治疗患者，考虑使用Andexanetα。否则，考虑凝血酶原复合物（PCC）和活化凝血酶原复合物（aPCC）。具体方案表4 和图3。

表4 服用NOACs 可采取的止血干预措施

图3 服用NOAC 期间发生出血事件处理流程

7. 非计划手术患者的处理方案

如果服用NOACs 的患者需要急诊手术，NOAC 理论上需要立即停止。具体操作方法根据手术的紧急程度决定（图4）。

图4 服用NOAC 期间非计划手术处理流程

8. 择期PCI 或ACS 患者的管理

房颤患者服用NOAC 期间，需要择期PCI 或发生ACS，均需要先停用NOAC，改用替代治疗。术后根据患者状态选择合适抗凝药，然后逐步撤药（图5、6）。

图5 服用NOAC 的房颤患者择期PCI 和发生ACS 管理

图6 房颤患者血运重建出院后管理

9. 需要复律的房颤患者管理

房颤患者服用NOACs 期间需要电复律时，可按照如下流程进行（图7）。复律前经食道超声（TOE）来判断有无左房或左心耳血栓非常重要。

图7 需要复律的房颤患者管理

10. 卒中患者的管理

短暂性脑缺血发作（TIA）或急性缺血性卒中（图8），以及合并颅内出血（图9）的患者可根据病人病情程度决定是否使用抗凝药物。

图8 缺血性卒中患者抗凝管理流程

图9 颅内出血患者抗凝应用流程

11. 肝功能不全患者的管理

肝功能不全患者的抗凝治疗可根据Child-Pugh 评分来进行调整药物剂量和种类调整（表5）。

表5 肝功能不全患者NOAC 用药管理

12. 肾功能不全患者的管理

肾功能不全患者的用药可根据患者肌酐清除率进行抗凝用药管理（图10）。图10 肾功能不全抗凝用药管理