符合GLP规范毒性病理学全面研究体系

GLP的基本介绍

GLP的基本介绍一,GLP的基本概念GLP(Good Laboratory Practice,即良好实验室操作规范),广义上是指严格实验室管理(包括实验室建设,设备和人员条件,各种管理制度和操作规程,以及实验室及其出证资格的认可等)的一整套规章制度.包括对实验设计,操作,记录,报告,监督等整个环节和实验室的规范要求. GLP的概念GLP最早起源于药品研究.与GCP(药品临床试验规范)和GMP(药品良好生产过程)相对应,药品GLP是指药品非临床(或临床前)研究的质量管理规范.药品的非临床(临床前)研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理,药效学评价(包括药代动力学和毒代动力学研究),故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范.其后,GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质(如农药,环境和食品污染物,工业毒物,射线等)的实验室安全性评价,以及各类健康相关产品(食品和保健食品,化妆品,涉水产品,消毒产品等)的实验室评价(包括安全性和功效学评价),甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理.因此,可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作,并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势.二,国内外GLP的发展历史和现状发达国家在二十世纪六,七十年代即开始正式发展和实施GLP.如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP.日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP,经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布.目前已实施GLP制度的有美,日,英,德,荷兰,瑞典和瑞士等国家.我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品,毒物的GLP研究和实施工作.1993年12月以国家科委主任令形式发布《药品非临床研究管理规定(试行)》,经几年试用和修订后于1999年10月由国家药品监督管理局第14号令发布《药品非临床研究质量管理规范》(试行).近期将颁布GLP实施指南,并已开展对全国GLP实验室的认证工作.卫生部十分重视健康相关产品检验和化学物毒性评价的GLP管理工作.1999年3月发布了《卫生部健康相关产品检验机构工作制度》和《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法》;2000年1 月发布《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范》.2000年11月卫生部发布《化学品毒性鉴定管理规范》(包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则,即GLP);2001年6月发布《化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序》和《化学品毒性鉴定机构资质认证标准》.三,GLP的基本内容对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP,其内容和要求亦不完全相同,但GLP的基本原则,要求与内容是相似的.实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量,确保实验数据和结果的真实性和可靠性.一般而言,GLP通常包括以下几个主要部分1. 对组织机构和人员的要求2. 对实验设施,仪器设备和实验材料的要求3. 标准操作规程(SOP)4. 对研究工作实施过程的要求5. 对档案及其管理工作的要求6. 实验室资格认证及监督检查四,GLP的若干要点详述(一)标准操作规程(SOP—Standard Operating Procedures)编写和使用SOP的主要目的是保证操作的重现性和保证结果数据的可信性.接受过教育和培训的人员按SOP进行试验时,其试验操作及操作结果的重现性较好.亦即在同一研究机构或实验室内,由不同的人按SOP进行操作和试验,可保证能够达到较一致的结果.编写和建立一套合乎GLP要求且合乎本研究机构实际情况的标准操作规程(SOP)是GLP软件建设的主要内容.在SOP的建设方面,人的作用是主要的,而经费是次要的.因此,在进行GLP 实验室建设时,先从制定SOP开始是通常的做法.SOP需在实践中不断加以完善和修订.必须注意的是,SOP应有良好的可操作性,而不能将其视为一种形式.一套合格的,可操作性强的SOP,必须经过实践—修订—再实践—再修订的长期反复过程才能逐渐形成.另外还应强调,SOP的编写,修订和管理过程本身也应有相应的SOP来加以规范.一般而言,下列工作都需要制定相应的SOP1. SOP的编写,修订和管理.2. 动物房及实验室的准备及环境因素的调控;实验设施及仪器设备的维护,保养,校正,使用和管理;计算机系统的操作和管理.3. 受试物和对照物的接收,标识,保存,处理,配制,领用及取样分析.4. 实验动物的运输,检疫,编号,分配,搬运及饲养管理;实验动物的观察记录及实验操作;动物的尸检以及组织病理学检查;濒死或已死亡动物的检查处理.5. 各种实验和分析样品,标本的采集,编号;指标的检查,测定和检验等操作技术.6. 各种实验数据的统计处理与计算.7. 质量保证工作制度与措施.8. 实验操作人员的防护和保护措施;废弃物处理和防止污染环境的措施;实验室工作人员的健康检查制度等.除上述各类工作外,研究机构或实验室认为有必要制定SOP的其它工作也应制定相应的SOP. SOP必须经质量保证部门签字确认并经机构负责人批准方为有效.失效的SOP应留一份存档, 其余应及时销毁.SOP的制定,修改,生效日期及分发,销毁情况应记入档案并妥善保存.SOP的存放应以方便使用为原则.研究或检验过程中任何偏离或违反SOP的操作,不论问题大小,都应及时向项目负责人报告或经项目负责人批准,并在原始资料中加以清楚的记录.SOP 原则上不能复印.SOP的重大改动,应经质量保证部门确认,并经研究机构或实验室负责人书面批准二)质量保证部门(QAU—Quality Assurance Unit)QAU指检验机构内负责保证其各项工作符合GLP规范要求的部门或组织.QAU是GLP建设的关键.有了良好的实验方案和各种具体操作的SOP,并不一定能保证有高质量的试验结果.在试验方案的制定和试验进行的各个环节中,由于人为的疏忽,或由于个人的习惯或惰性等因素,难免会发生一些错误,遗漏或执行不当之处.例如,所制定的试验方案不一定完全符合GLP的要求,某些实验操作不一定完全能够准确地执行相应的SOP,以及原始记录,统计计算的错误和检验报告的书写或打印错误等.如果没有一套行之有效的质量保证体系,则无法保证试验结果的真实可靠性.为了能够保证各种试验工作的质量和客观性,可靠性,并使其能够严格地达到GLP的有关要求,各国的GLP中都明确规定,检验机构必须建立独立的QAU,对试验的全过程进行审察和检查,以确保试验设施,设备,人员,各种实验操作和业务管理等符合GLP的规定.因此,建立QAU和培养QA人员,是贯彻执行GLP和确保试验质量的关键环节.QAU的主要职责如下1. 对各种试验和检验过程的核查:包括对实验操作现场(实验条件,实验方案和主要操作环节)的核查,以及对原始记录,数据,报告书和档案的审核等.对每项研究或检验实施检查和监督时,应根据其内容和持续时间制定检查和审核计划,并详细记录检查的内容,存在的问题,采取的措施等.同时应在记录上签名并妥善保存以备查.2.一般性检查及报告:包括对实验室和动物饲养设施,设备,仪器和试剂管理状态的检查;对原始数据,资料档案管理情况的检查;对检验人员的检查及考核;对有关组织和系统的运行情况及其记录的检查等.此类检查应包括定期检查及不定期抽查.检查后应及时向机构负责人和项目负责人报告检查发现的问题,提出解决问题的建议,并写出检查报告.3.保存本机构的各类工作计划表,实验方案和总结报告的副本;4.参与SOP的制定,并保存SOP的副本.5.参与机构认证,评估和上级有关部门检查的准备工作.QAU应有专门的负责人,其职责是:①指定每一试验项目的质量保证责任人(必须是不参加该试验项目的人员,即能够以"第三者"的身份和客观的立场进行审查);②制定QAU的工作计划并检查其实施情况;③确认项目负责人和质量保证责任人是否称职,以及试验是否严格按GLP和SOP进行; GLP的若干要点详述④确认本机构中进行的各类工作符合GLP的要求及最终报告的正确性;⑤SOP,总体工作计划,实验方案,试验设施相关资料复印件等重要资料的保存.(三)项目负责人(SD—Study Director,即研究指导者)SD指负责组织实施某项研究或检验工作的人员.但根据各国GLP中对SD职责的规定,GLP 实验室中的SD亦即我们通常所称的项目负责人或课题负责人.SD是由GLP机构或实验室的负责人聘任,任命或指定的.试验开始前,SD应通过各种途径了解受试物的化学结构特点,药理作用和其它有关资料,并根据有关试验的国家标准,规范和GLP的规定,制定试验方案(或接受委托单位提供的实验方案),送交QAU审察和实验室负责人审批.然后将整个试验的日程安排分送给与各试验有关的业务部门,同时必须检查已有的SOP是否适用于该项试验,是否需要修改和补充.试验过程中,SD要检查各业务部门执行实验方案和SOP的情况,检查实验工作记录,存在和可能出现的问题及采取的处理措施并及时记录备查.试验结束后,SD要收集各业务部门的有关试验记录,进行统计处理,利用生理学,药理学,毒理学,病理学和生物化学等有关知识,进行去粗取精,去伪存真,实事求是的分析,并撰写出总结报告.然后将实验方案,各种原始记录,各种标本及总结报告等按GLP的规定送档案室保管.由此可见,SD是检验机构中具体组织管理的核心人物.SD必须具备较坚实的相关学科的理论基础和较广博的知识结构,还必须有较丰富的具体工作经验.因此,SD的培养和素质对GLP实验室来说是至关重要的.一些国家已明确规定,博士毕业后要参加安全性试验工作四年后才有资格担任SD.SD的主要职责是:1. 全面负责该项研究工作的运行管理;2. 制定实验方案(试验计划书),提出修订或补充相应SOP的建议,分析研究结果,撰写总结报告;3. 严格执行实验方案的规定,若有修改,应经本机构或实验室负责人批准;4. 确保参与该项研究的全体人员明确各自所承担的工作,并掌握相应的SOP;5. 掌握研究工作进展;检查各种实验记录,确保其及时,直接(原始),准确和清楚;6. 详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施,以及影响试验质量的不可预测因素及其处理措施;7. 实验结束后, 将实验方案,原始资料,标本,各种有关记录文件和总结报告等, 送资料档案室保存;8. 确保研究工作各环节符合GLP的要求,并按照QAU的指导和建议进行相应的改进和完善.(四)动物饲养设施在GLP所要求的硬件设施中,以实验动物的饲养及其配套设施最为重要.这一方面是由于受试物各种生理,药理和毒性作用的评价主要是根据动物试验的资料,另一方面则因为实验动物有较大的个体差异并处于不断变化的状态,饲养环境条件稍有变化即可导致实验结果的偏差.动物饲养设施应包括:1. 不同种属动物和不同实验用动物的饲养和管理设施;2. 动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施;3. 收集和处置试验废弃物和动物尸体的设施;4. 清洗和消毒设施;5. 受试物和对照品含有挥发性,放射性和生物危害性等物质时,应有相应的饲养和管理设施;6. 饲料,垫料,笼具及其它动物用品的存放设施.以上各类设施的配置应合理,防止与实验系统相互污染.易腐败变质的物品应有适当的保管措施.动物饲养环境使用的清洁剂,消毒剂及杀虫剂等,不应影响实验结果, 并应详细记录其名称,浓度,使用方法及使用的时间等.动物的饲料和饮水应定期检验, 确保其符合营养标准以及影响实验结果的污染因素低于规定的限度, 检验结果应作为原始资料保存.(五)实验方案与实施,原始记录和总结报告项目负责人应制定书面的实验方案,签名盖章后交QAU审查, 报机构负责人批准后方可执行.接受他人委托的研究, 实验方案应经委托单位审查认可.实验方案应包括:1. 研究专题的名称或代号及研究目的;2. 检验机构和委托单位的名称及地址;3. 项目负责人和参加实验的工作人员姓名;4. 受试物和对照品的名称,缩写名,代号,批号,有关理化性质及生物特性;5. 实验系统及选择理由;6. 实验动物的种,系,数量,年龄,性别,体重范围,来源和等级;7. 实验动物的识别方法;8. 实验动物饲养管理的环境条件;9. 饲料名称或代号;10. 实验用的溶媒,乳化剂及其它介质;11. 受试物和对照品的给药途径,方法,剂量,频率和用药期限及选择的理由;12. 所用方法的国家标准,规范或指南等文件的名称;13. 各种指标的检测频率和方法;14. 数据统计处理方法;15. 实验资料的保存地点.研究过程中需要修改实验方案时, 应经QAU审查,机构负责人批准.变更的内容,理由及日期,应记入档案, 并与原实验方案一起保存.专题负责人全面负责研究专题的运行管理.参加实验的工作人员,应严格按照相应的SOP执行实验方案,发现异常现象时应及时向专题负责人报告.研究工作结束后, 专题负责人应及时写出总结报告,签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见, 机构负责人批准.总结报告应包括1. 研究专题的名称或代号及研究目的;2. 检验机构和委托单位的名称和地址;3. 研究起止日期;4. 受试物和对照品的名称,缩写名,代号, 批号,稳定性,含量,浓度,纯度,组分及其它特性;5. 实验动物的种,系,数量,年龄,性别,体重范围,来源,动物合格证号及发证单位,接收日期和饲养条件;6. 受试物和对照品的给药途径,剂量,方法,频率和给药期限;7. 受试物和对照品的剂量设计依据;8. 影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况;9. 各种指标检测的频率和方法;10. 专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作;11. 分析数据所用的统计方法;12. 实验结果和结论;13. 原始资料和标本的贮存处.总结报告经机构负责人签字后,需要修改或补充时, 有关人员应详细说明修改或补充的内容,理由和日期, 经专题负责人认可,并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准.(六)实验室资格认证与监督检查为确保GLP得到准确的贯彻执行,各国都规定了对GLP机构或实验室的资格认定,检查和监督措施.检查和评价的标准各国有所不同,但检查的内容一般都很广,通常包括:组织管理体系;各类工作人员的文化层次,专业工作经历及培训记录;SOP的制订和管理,是否与所进行的试验工作相适应,实验室内是否随手可得到相应的SOP;质量保证部门的工作;各类试验工作的运行和管理,档案室及其档案管理是否规范;仪器设备的维修,保管和使用记录,环境调控的实施记录是否完整;动物房及其配套设施是否合理,各种运行路线是否能明确地分开;实验方案及实验总结是否符合GLP的规定;原始记录的质量等等.检查的方式包括评阅GLP机构或实验室按检查要求提供的材料,询问实验室有关人员,查阅有关资料,试验现场检查等.程序举例为：1. 实验室向有关主管部门提出申请.2. 主管部门向申请GLP检查的实验室发放检查资料编写纲要.3. 实验室按要求提交检查资料.4. 检查组从该实验室完成的试验一览表中随机选择10个左右的试验,要求提供有关的原始资料.5. 检查组对该实验室的原始资料进行审核.6. 检查组对实验室进行GLP检查(通常5天).7. 检查组完成GLP检查报告并作出评价.8. 主管部门认可检查组的评价报告,颁发GLP 合格证书._全球经济合作暨开发组织（Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD）就公布了一部GLP汇编，OECD的十六个成员国就将GLP收录到各自的法规当中。

GLP(药物非临床研究质量管理规范认证管理办法)

药物非临床研究质量管理规范认证管理办法第一章总则第一条为加强药物非临床研究的监督管理，规范药物非临床研究质量管理规范（以下简称GLP）认证管理工作，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》及有关规定，制定本办法。

第二条GLP认证是指国家食品药品监督管理局对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。

第三条国家食品药品监督管理局主管全国GLP认证管理工作，省级药品监督管理部门负责本行政区域内药物非临床安全性评价研究机构的日常监督管理工作。

第二章申请与受理第四条拟申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构可根据本机构的研究条件，申请单项或多项药物安全性评价试验项目的认证。

申请GLP认证的机构，应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上,并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究。

第五条申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构，应向国家食品药品监督管理局报送《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》、申请资料（附件1、2)和电子版本.申请资料中有关证明文件的复印件应加盖申请机构公章。

第六条国家食品药品监督管理局在收到申请资料之日起5个工作日内做出是否受理的决定，并书面告知申请机构和申请机构所在地省级药品监督管理部门。

第三章资料审查与现场检查第七条国家食品药品监督管理局自受理之日起20个工作日内完成对申请资料的审查.第八条资料审查符合要求的，在20个工作日内制订检查方案，组织实施现场检查.资料审查不符合要求的，发给申请机构不予行政许可的通知，书面说明原因;需要补充资料的,应当一次性告知申请机构要求补充的全部内容.申请机构须在2个月内按要求一次性完成补充资料的报送，逾期未报的，视为自动放弃认证申请。

第九条实施现场检查前，国家食品药品监督管理局提前5个工作日通知被检查机构和所在地省级药品监督管理部门现场检查安排。

GLP的基本概念与主要内容

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GLP的概念
其后，GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物、射线等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品和保健食品、化妆品、涉水产品、消毒产品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。
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GLP的概念
因此，可以说目前 GLP 的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。
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二、国内外GLP的发展历史和现状
发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在 1979年即制定并发布了第一部药品GLP。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。
可编检疫、编号、分配、搬运及饲养管理；实验动物的观察记录及实验操作；动物的尸检以及组织病理学检查；濒死或已死亡动物的检查处理。
GLP的基本概念与主要内容
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提纲
一、GLP的基本概念二、国内外GLP的发展历史和现状三、GLP的基本内容四、GLP的若干要点详述
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一、GLP的基本概念
GLP（Good Laboratory Practice，即良好实验室操作规范），广义上是指严格实验室管理（包括实验室建设、设备和人员条件、各种管理制度和操作规程，以及实验室及其出证资格的认可等）的一整套规章制度。包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。
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GLP的基本概念与主要内容

SOP的重大改动，应经质量保证部门确认，并经研究机构或实验室负责人书面批准。
GLP的若干要点详述
（二）质量保证部门（ QAU—Quality Assurance Unit）
QAU指检验机构内负责保证其各项工作符合
GLP规范要求的部门或组织。
QAU是GLP建设的关键。有了良好的实验方案
因此，可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。
二、国内外GLP的发展历史和现状
发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在 1979年即制定并发布了第一部药品GLP。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。
GLP的若干要点详述
为了能够保证各种试验工作的质量和客观性、可靠性，并使其能够严格地达到GLP的有关要求，
各国的GLP中都明确规定，检验机构必须建立独立
的QAU，对试验的全过程进行审察和检查，以确保试验设施、设备、人员、各种实验操作和业务管理等符合GLP的规定。因此，建立QAU和培养QA人员，是贯彻执行
和各种具体操作的SOP，并不一定能保证有高质量的试验结果。
GLP的若干要点详述
在试验方案的制定和试验进行的各个环节中，由于人为的疏忽，或由于个人的习惯或惰性等因素，难免会发生一些错误、遗漏或执行不当之处。
例如，所制定的试验方案不一定完全符合GLP 的要求，某些实验操作不一定完全能够准确地执行相应的SOP，以及原始记录、统计计算的错误和检验报告的书写或打印错误等。如果没有一套行之有效的质量保证体系，则无法保证试验结果的真实可靠性。

药物重复给药毒性研究技术指导原则

药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放臵时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

药物毒理学1176

单项选择题1、阿霉素引起心脏毒性作用的机制是（）抑制钠通道抑制钙通道氧化应激抑制钾通道缺血缺氧2、下列哪个指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现MLDNOAELMTDALDLD503、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是（）庆大霉素奈替米星新霉素链霉素卡那霉素4、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致（）肺纤维化肺炎肺癌肺出血肺栓塞5、终毒物与靶分子的反应有（）氢键吸引共价键结合非共价键结合以上全是电子转移6、典型的自身免疫综合征是（）哮喘类系统性红斑狼疮免疫性肝炎荨麻疹免疫性溶血7、四环素储存于（）肝脏血浆蛋白脂肪肾脏骨8、下述药物中，治疗指数最大的药物是（）D药LD50=50mg， ED50=10 mgE药LD50=100mg，ED50=50 mgC药LD50=300mg，ED50=100mgB药LD99=100 mg，ED1=50mgA药LD95=200 mg，ED5=100mg9、下列可引起原发性刺激性皮炎的是（）保泰松链霉素来苏水氯丙嗪安乃近10、主要参与碱基切除修复的酶是（）DNA糖基酶DNA 聚合酶核酸外切酶甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶光裂合酶11、毒物最有效的排泄器官是（）乳腺肾脏肝脏皮肤肺脏12、下列哪种神经结构损伤的后果最为严重（）D. 胶质细胞髓鞘神经元胞体突触轴索13、已被证实对人类肯定致癌的药物是（）顺铂齐多夫定环磷酰胺己内酰胺咖啡因14、药物通过与DNA形成加合物启动致癌作用的是（）硫唑嘌呤氯贝丁酯苯巴比妥环磷酰胺苯巴比妥钠15、常见的肾毒性药物不包括（）青霉素对乙酰氨基酚妥布霉素头孢噻吩庆大霉素16、观察受试物给药后引起的全身过敏反应的是（）溶血性试验热原试验全身主动过敏试验刺激性试验皮肤被动过敏试验17、具有严重生殖发育毒性的药物是（）F. 红霉素以上都不是沙利度胺注射用青霉素钠去甲肾上腺素18、分泌雄激素的细胞是（）支持细胞生精细胞间质细胞精原细胞精子细胞19、下列不属于GLP 实验室建设的基本要求是（）质量保证部门严密的组织管理体系一批高素质的研究人员完善的标准操作规程适宜的工作环境20、1937年美国发生的造成107人肾功能衰竭死亡的药害事件是由（）制剂引起的丙二醇磺胺酏剂西立伐他汀钠片二甘醇磺胺酏剂乙醇磺胺酏剂庆大霉素注射液21、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的（）镇痛剂肾病急性肾小球肾炎急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾间质性肾炎22、对已批准的药品是否符合安全、有效、经济合理等原则做出科学的评价叫（）非预期药物作用上市后药品的再审查药物警戒药物临床评价上市后药品的再评价23、心脏毒性常表现为尖端扭转型室性心动过速（）钠通道阻滞药β受体阻滞药儿茶酚胺类药非甾体抗炎药强心苷24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害（C）区带2区带3区带1中央静脉门三联体25、研究药物过敏性最理想的动物是（）小鼠家兔大鼠豚鼠家犬26、引起梗阻性急性肾功能衰竭最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素中药关木通氨基糖苷类抗生素普鲁卡因胺磺胺类药物27、药物对肾脏最常见的毒性反应是（）慢性肾功能衰竭急性肾功能衰竭肾间质性肾炎急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎28、关于生理依赖性，下列哪项表述不正确（）中断用药后一般不出现躯体戒断症状中断用药后使人非常痛苦甚至有生命威胁中断用药后精神和躯体出现一系列特有的症状中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害中断用药后出现戒断综合征29、心脏毒性常表现为心率加快、心肌耗氧增加（）非甾体抗炎药钠通道阻滞药强心苷儿茶酚胺类药β受体阻滞药30、能够引起急性间质性肾炎最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素喹诺酮类抗生素两性霉素B磺胺类抗生素环孢素31、GLP 实验室由 SFDA实行定期检查，通常检查的间隔时间为（）4年3年2年5年1年32、急性肝细胞损伤中能够反映损伤程度的血清学指标是（）天冬氨酸氨基转移酶（AST)血清白蛋白（ALB)直接胆红素（DBIL)丙氨酸氨基转移酶（ALT)甲胎蛋白（AFP)33、光超敏反应属于（）IV型超敏反应I型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应以上均不是34、下列哪项不是药源性肺疾患（）C. 肺炎肺纤维化肺栓塞肺气肿肺扩张35、下列关于安全药理学说法错误的是（）观察药物对中枢神经系统的影响研究药物在治疗范围内的不良影响观察药物对呼吸系统的影响观察药物对心血管系统的影响研究药物治疗范围以上的不良影响36、氯霉素引起再生障碍性贫血的可能机制是（）维生素B12缺乏阻断受体抑制DNA复制抑制蛋白质合成影响激素水平37、“反应停”事件，是一个典型的药物导致胎儿畸形的例子，其涉及的药物是（）环磷酰胺苯妥英钠沙利度胺己烯雌酚地西泮38、下列哪项不是药源性哮喘的发病机制（）抑制环氧化酶免疫反应（超敏反应）呼吸道黏膜局部刺激减少白三烯β-受体阻断作用39、整个精子发生过程均是在（）围成的微环境中进行的支持细胞间质细胞精子细胞生精细胞精原细胞40、以下哪项不属于药源性呼吸系统慢性反应（）哮喘肺血管血栓呼吸抑制肺动脉高压肺气肿41、控制和保证GLP实验质量的关键与基础是什么（）管理报告检查监督法规42、以下哪个方法不是急性毒性试验常用的方法（）过敏性实验法近似致死剂量法半数致死量法固定剂量法最大给药量法43、光敏反应与药物本身的结构有关系的是（）喹诺酮类抗生素药吩噻嗪类药物利尿药水杨酸类药物四环素类抗菌药44、下列发现较早的DNA损伤修复机制是（）切除修复复制后修复光复活烷基转移误配修复45、用于评价眼刺激作用的标准方法是（）Jordan 法基于细胞功能的试验Draize 法鸡胚绒毛膜尿囊膜试验离体器官模型46、下列可影响肾上腺髓质功能的药物是（）螺内酯米托坦氨鲁米特利血平酮康唑47、把主动致敏动物的血清注入正常动物的皮内完成被动致敏的过程是（）皮肤被动过敏试验刺激性试验光毒性试验全身主动过敏试验溶血性试验48、影响卵母细胞发育成熟的药物主要有（）多柔比星、博来霉素和丝裂霉素烷化剂，如环磷酰胺、白消安和苯丁酸氮芥等利血平等降压药非甾体类抗炎药，如吲哚美辛（消炎痛）、双氯芬酸、萘普生等非类固醇激素克罗米酚49、下列哪种酶缺乏可引起高铁血红蛋白血症（）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶二氢叶酸还原酶丙氨酸氨基转移酶拓扑异构酶NA合成酶50、中毒剂量的对乙酰氨基酚形成的活性中间代谢物是（）SODCYP2E1NAPQIGSHMDA多项选择题51、顺铂致肾损伤的常见部位是（）集合管肾间质远端小管近端小管肾小球52、我国《新药审批办法》中推荐用于鼠伤寒沙门菌回复突变试验的菌株包括（）TA98菌株TA100菌株TA102 菌株TA99 菌株TA97 菌株53、药物对皮肤的毒性试验包括（）皮肤超敏试验皮肤刺激试验皮肤急性毒性试验皮肤长期毒性试验皮肤光敏试验54、急性毒性实验获得的主要参数有（）ED50MTDNOAELLD50MLD55、光敏试验中可选择的照射光源有（）混合光源单纯紫外光源石英灯能斯特灯氙灯56、药物与血浆蛋白结合（）暂时不能跨膜转运这种结合是不可逆的暂时不能进行代谢与排泄反应可认为是一个药物储存库暂时失去药理（毒理）活性57、评价肾脏损伤的功能性指标包括（）肾小球滤过率肾脏重量尿蛋白含量肾血流量排泄比58、如果怀疑某人对哌替啶成瘾，可用（）加以确诊烯丙吗啡吗啡纳洛酮大麻可待因59、急性毒性试验方法有哪些（）固定剂量法半数致死量法近似致死剂量法序贯法最大给药量法判断题60、蒽环类药物的慢性心脏毒性表现为心律失常。

药品非临床研究质量管理规定(试行)(GLP)

药品非临床研究质量管理规定〔试行〕(GLP)药品非临床研究质量管理规定〔试行〕(GLP)〔1993年12月11日国家科学技术委员会发布〕第一章总那么第一条为了提高药品非临床研究的质量，保证实验资料的真实性、可靠性，保障人民群众的用药平安，制定本规定。

第二条本规定适用于诊断和防治人体疾病的各种药品，在申报审批前所进行的非临床平安性研究。

第三条进行药品非临床平安性研究，应当遵循严肃认真、确保质量、造福人民的原那么。

第四条国家科学技术委员会主管全国药品非临床平安性研究质量的监督检查工作。

卫生部和国家医药管理局在各自的职责范围内对药品非临床平安性研究进行指导和管理。

第二章组织机构和工作人员第五条从事药品非临床平安性研究工作的单位〔以下简称研究单位〕，应当根据本规定的要求建立平安性研究机构，并保障机构建设和运行所需要的各项条件。

未建有平安性研究机构的单位需要对其研究开发的药品进行非临床平安性研究的，应当委托建有平安性研究机构的单位或者独立的平安性研究机构进行，但应当与接受委托的单位订立书面合同。

第六条研究单位应当聘任熟悉本规定并具有药品非临床平安性研究知识，经验丰富、工作认真细致的人员，组成质量保证部门。

质量保证部门应当根据本规定的要求，对各项研究工作进行质量保证。

第七条平安性研究机构应当确定每项研究工作的专题负责人，由专题负责人全面负责该项研究工作的开展。

第八条研究单位、平安性研究机构、质量保证部门和专题负责人在药品非临床平安性研究中的具体职责，由标准操作规程规定。

第九条平安性研究机构应当根据研究工作的需要，配备合格的工作人员，并建立和保存反映工作人员学历、专业培训及从事专业工作经历的档案材料。

第十条从事药品非临床平安性研究的工作人员，应当符合以下条件：〔一〕经过专业培训，具备完成任务所需要的学历、工作经验和业务能力；〔二〕熟悉本规定的根本内容，熟练掌握与所承担业务工作有关的标准操作规程；〔三〕具备严格的科学作风，能及时、准确和清楚地做实验观察记录；〔四〕遵守个人卫生和健康预防规定，确保供试品、对照品和实验模型不受污染。

GLP概述

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GLP
2．SOP的起草：
（1）在开始SOP文件起草前，通常需要成立一个专门的组织机构负责协调工作。该组织通常QA人员，其职责是：
1）建立SOP文件总目录； 2）建立SOP设计与编码系统； 3）确定各部门参与文件协调的人员； 4）文件审查，保证文件的准确性、完整性、可操作性
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GLP
2．SOP的起草
设施、标本、原始数据
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GLP
专题负责人
（1）医药本科以上学历，业务素质和工作能力；（2）制定实验方案，提出修订或补充相应的标准操作规程的建议，分析研究结果，撰写总结报告；（3）严格执行实验方案，若有修改，应经QA确认，机构负责人批准；（4）确保工作人员明确所承担的工作，掌握标准操作规程（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录及时、直接、准确、清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理质量保证部门提出的问题。
（2） SOP 文件架构确立后，将SOP 条目分派至各相关部门组织编写。 “写我所做，做我所写”。“按照写的做，照着做的写，书面化，程序化”。对编写人员的要求：经GLP学习和培训，熟悉本专业的技术和业务，掌握SOP文件撰写的基本要求。（3）SOP的审核批准：文件起草后，编写小组组织对样稿进行广泛的讨论和审查。初稿确立后经质量保证部门签字确认和机构负责人批准后生效。（4）SOP的颁发： QA部门和档案室各保留一份原件备查，“按需要份数印刷，按涉及范围发放。”
QC
监查
monitor
视查
inspection
记录

OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读_吕建军

OECD组织病理学同行评议GLP要求指导原则解读吕建军1，屈哲1，霍桂桃1，林志1，杨艳伟1，张頔1，张硕1，李波2*（1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室，北京100176；2.中国食品药品检定研究院，北京100050）基金项目：科技部“十二五”重大新药创制专项（编号 2012ZX09302001）“重大新药创制”科技重大专项课题（编号2015ZX09501007-004）作者简介：吕建军，副主任药师，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作；Tel:（010）67872233-8210；E-mail: lujianjun@ 。

共同第一作者：屈哲，助理研究员，从事临床前药物安全性评价毒性病理学诊断工作； Tel:（010）67872233-8210；E-mail: quzhe82q7@通信作者：李波，研究员，教授，从事临床前药物安全性评价工作；E-mail：libo@CHINESE PHARMACEUTICAL AFFAIRSzhgysh毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是非临床安全性评价工作中最基本的环节，病理学评估结果对毒性研究结论至关重要。

组织病理学同行评议是一个可确保病理学评估和报告质量的重要步骤。

自20世纪70年代以来，美国国家毒理项目（national toxicology program, NTP）已经开展病理同行评议，美国毒性病理学会（society of toxicologic pathology, STP）及欧洲毒性病理学会（European society of toxicologic pathology, ESTP）的病理专家陆续发表文章强调开展组织病理同行评议的意义和重要性[1-7]。

但是，组织病理同行评议的程序和方法多年来尚未统一。

2010年Morton 等[8]人发表在《毒性病理学》（toxicologic pathology）杂志的文章奠定了组织病理同行评议工作的基础, 该文章目的是进一步协调和建立有效的组织病理同行评议策略和操作。

新药安全性评价与GLP规范化管理

新药安全性评价与GLP规范化管理新药的研发和上市需要进行严格的安全性评价，以确保药物的使用安全可靠。

为了保证评价结果的可靠性和实施过程的规范化，国际上普遍采用“良好实验室规范”(Good Laboratory Practice，GLP)进行管理。

本文将从GLP的定义、目的、实施管理等方面进行探讨，并介绍其在新药安全性评价中的重要性。

首先，GLP是一种药物、农药和化学品等相关研究的质量保证体系，旨在保证研究结果的可靠性和规范性。

它包括实验室设施、仪器设备、试剂物质、研究人员、实验方法和数据处理等方面的规范要求，确保药物研发过程中的实验操作、数据记录和研究报告等环节严谨可靠。

GLP的目的在于确保试验数据准确可靠，并提供科学依据来评估药物的安全性和有效性。

通过遵守GLP规范，可以控制试验的质量，提高研究人员的素质和责任意识，减少操作失误和随意性，提高试验数据的可靠性和重复性。

GLP的实施管理主要包括实验室设施管理、仪器设备管理、试剂物质管理、人员管理和实验方法管理等方面。

实验室设施应具备良好的环境条件，如通风、温度、湿度等符合要求；仪器设备应定期校验和维护，确保其准确性和可靠性；试剂物质应来自合格供应商并保存在恰当的条件下；研究人员应受过专业培训，具备相关技能和知识，且要遵守实验室的规章制度；实验方法应经过验证并符合GLP要求。

GLP在新药安全性评价中的重要性不可忽视。

药物的安全性评价是一项复杂而严谨的工作，需要充分的实验数据支持。

只有通过GLP的规范化管理，才能确保实验数据的可靠性和可复制性。

此外，药物的研发是一个连续性的过程，合格实验数据是药物进入下一阶段研究的基础，也是药物上市审批的必要条件。

只有通过GLP规范，才能保证研究数据的真实性和可信度。

总结起来，新药的安全性评价是一项重要的工作，它需要严格的实验过程和可靠的数据支持。

GLP作为一种规范化管理体系，确保了实验环境、设备、试剂和研究人员等各个方面的质量，使得实验数据能够得到广泛认可和接受。

GLP的基本介绍

GLP的基本介绍一,GLP的基本概念GLP(Good Laboratory Practice,即良好实验室操作规范),广义上是指严格实验室管理(包括实验室建设,设备和人员条件,各种管理制度和操作规程,以及实验室及其出证资格的认可等)的一整套规章制度.包括对实验设计,操作,记录,报告,监督等整个环节和实验室的规范要求. GLP的概念GLP最早起源于药品研究.与GCP(药品临床试验规范)和GMP(药品良好生产过程)相对应,药品GLP是指药品非临床(或临床前)研究的质量管理规范.药品的非临床(临床前)研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理,药效学评价(包括药代动力学和毒代动力学研究),故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范.其后,GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质(如农药,环境和食品污染物,工业毒物,射线等)的实验室安全性评价,以及各类健康相关产品(食品和保健食品,化妆品,涉水产品,消毒产品等)的实验室评价(包括安全性和功效学评价),甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理.因此,可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作,并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势.二,国内外GLP的发展历史和现状发达国家在二十世纪六,七十年代即开始正式发展和实施GLP.如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP.日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP,经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布.目前已实施GLP制度的有美,日,英,德,荷兰,瑞典和瑞士等国家.我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品,毒物的GLP研究和实施工作.1993年12月以国家科委主任令形式发布《药品非临床研究管理规定(试行)》,经几年试用和修订后于1999年10月由国家药品监督管理局第14号令发布《药品非临床研究质量管理规范》(试行).近期将颁布GLP实施指南,并已开展对全国GLP实验室的认证工作.卫生部十分重视健康相关产品检验和化学物毒性评价的GLP管理工作.1999年3月发布了《卫生部健康相关产品检验机构工作制度》和《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法》;2000年1 月发布《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范》.2000年11月卫生部发布《化学品毒性鉴定管理规范》(包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则,即GLP);2001年6月发布《化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序》和《化学品毒性鉴定机构资质认证标准》.三,GLP的基本内容对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP,其内容和要求亦不完全相同,但GLP的基本原则,要求与内容是相似的.实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量,确保实验数据和结果的真实性和可靠性.一般而言,GLP通常包括以下几个主要部分1. 对组织机构和人员的要求2. 对实验设施,仪器设备和实验材料的要求3. 标准操作规程(SOP)4. 对研究工作实施过程的要求5. 对档案及其管理工作的要求6. 实验室资格认证及监督检查四,GLP的若干要点详述(一)标准操作规程(SOP—Standard Operating Procedures)编写和使用SOP的主要目的是保证操作的重现性和保证结果数据的可信性.接受过教育和培训的人员按SOP进行试验时,其试验操作及操作结果的重现性较好.亦即在同一研究机构或实验室内,由不同的人按SOP进行操作和试验,可保证能够达到较一致的结果.编写和建立一套合乎GLP要求且合乎本研究机构实际情况的标准操作规程(SOP)是GLP软件建设的主要内容.在SOP的建设方面,人的作用是主要的,而经费是次要的.因此,在进行GLP 实验室建设时,先从制定SOP开始是通常的做法.SOP需在实践中不断加以完善和修订.必须注意的是,SOP应有良好的可操作性,而不能将其视为一种形式.一套合格的,可操作性强的SOP,必须经过实践—修订—再实践—再修订的长期反复过程才能逐渐形成.另外还应强调,SOP的编写,修订和管理过程本身也应有相应的SOP来加以规范.一般而言,下列工作都需要制定相应的SOP1. SOP的编写,修订和管理.2. 动物房及实验室的准备及环境因素的调控;实验设施及仪器设备的维护,保养,校正,使用和管理;计算机系统的操作和管理.3. 受试物和对照物的接收,标识,保存,处理,配制,领用及取样分析.4. 实验动物的运输,检疫,编号,分配,搬运及饲养管理;实验动物的观察记录及实验操作;动物的尸检以及组织病理学检查;濒死或已死亡动物的检查处理.5. 各种实验和分析样品,标本的采集,编号;指标的检查,测定和检验等操作技术.6. 各种实验数据的统计处理与计算.7. 质量保证工作制度与措施.8. 实验操作人员的防护和保护措施;废弃物处理和防止污染环境的措施;实验室工作人员的健康检查制度等.除上述各类工作外,研究机构或实验室认为有必要制定SOP的其它工作也应制定相应的SOP. SOP必须经质量保证部门签字确认并经机构负责人批准方为有效.失效的SOP应留一份存档, 其余应及时销毁.SOP的制定,修改,生效日期及分发,销毁情况应记入档案并妥善保存.SOP的存放应以方便使用为原则.研究或检验过程中任何偏离或违反SOP的操作,不论问题大小,都应及时向项目负责人报告或经项目负责人批准,并在原始资料中加以清楚的记录.SOP 原则上不能复印.SOP的重大改动,应经质量保证部门确认,并经研究机构或实验室负责人书面批准二)质量保证部门(QAU—Quality Assurance Unit)QAU指检验机构内负责保证其各项工作符合GLP规范要求的部门或组织.QAU是GLP建设的关键.有了良好的实验方案和各种具体操作的SOP,并不一定能保证有高质量的试验结果.在试验方案的制定和试验进行的各个环节中,由于人为的疏忽,或由于个人的习惯或惰性等因素,难免会发生一些错误,遗漏或执行不当之处.例如,所制定的试验方案不一定完全符合GLP的要求,某些实验操作不一定完全能够准确地执行相应的SOP,以及原始记录,统计计算的错误和检验报告的书写或打印错误等.如果没有一套行之有效的质量保证体系,则无法保证试验结果的真实可靠性.为了能够保证各种试验工作的质量和客观性,可靠性,并使其能够严格地达到GLP的有关要求,各国的GLP中都明确规定,检验机构必须建立独立的QAU,对试验的全过程进行审察和检查,以确保试验设施,设备,人员,各种实验操作和业务管理等符合GLP的规定.因此,建立QAU和培养QA人员,是贯彻执行GLP和确保试验质量的关键环节.QAU的主要职责如下1. 对各种试验和检验过程的核查:包括对实验操作现场(实验条件,实验方案和主要操作环节)的核查,以及对原始记录,数据,报告书和档案的审核等.对每项研究或检验实施检查和监督时,应根据其内容和持续时间制定检查和审核计划,并详细记录检查的内容,存在的问题,采取的措施等.同时应在记录上签名并妥善保存以备查.2.一般性检查及报告:包括对实验室和动物饲养设施,设备,仪器和试剂管理状态的检查;对原始数据,资料档案管理情况的检查;对检验人员的检查及考核;对有关组织和系统的运行情况及其记录的检查等.此类检查应包括定期检查及不定期抽查.检查后应及时向机构负责人和项目负责人报告检查发现的问题,提出解决问题的建议,并写出检查报告.3.保存本机构的各类工作计划表,实验方案和总结报告的副本;4.参与SOP的制定,并保存SOP的副本.5.参与机构认证,评估和上级有关部门检查的准备工作.QAU应有专门的负责人,其职责是:①指定每一试验项目的质量保证责任人(必须是不参加该试验项目的人员,即能够以"第三者"的身份和客观的立场进行审查);②制定QAU的工作计划并检查其实施情况;③确认项目负责人和质量保证责任人是否称职,以及试验是否严格按GLP和SOP进行; GLP的若干要点详述④确认本机构中进行的各类工作符合GLP的要求及最终报告的正确性;⑤SOP,总体工作计划,实验方案,试验设施相关资料复印件等重要资料的保存.(三)项目负责人(SD—Study Director,即研究指导者)SD指负责组织实施某项研究或检验工作的人员.但根据各国GLP中对SD职责的规定,GLP 实验室中的SD亦即我们通常所称的项目负责人或课题负责人.SD是由GLP机构或实验室的负责人聘任,任命或指定的.试验开始前,SD应通过各种途径了解受试物的化学结构特点,药理作用和其它有关资料,并根据有关试验的国家标准,规范和GLP的规定,制定试验方案(或接受委托单位提供的实验方案),送交QAU审察和实验室负责人审批.然后将整个试验的日程安排分送给与各试验有关的业务部门,同时必须检查已有的SOP是否适用于该项试验,是否需要修改和补充.试验过程中,SD要检查各业务部门执行实验方案和SOP的情况,检查实验工作记录,存在和可能出现的问题及采取的处理措施并及时记录备查.试验结束后,SD要收集各业务部门的有关试验记录,进行统计处理,利用生理学,药理学,毒理学,病理学和生物化学等有关知识,进行去粗取精,去伪存真,实事求是的分析,并撰写出总结报告.然后将实验方案,各种原始记录,各种标本及总结报告等按GLP的规定送档案室保管.由此可见,SD是检验机构中具体组织管理的核心人物.SD必须具备较坚实的相关学科的理论基础和较广博的知识结构,还必须有较丰富的具体工作经验.因此,SD的培养和素质对GLP实验室来说是至关重要的.一些国家已明确规定,博士毕业后要参加安全性试验工作四年后才有资格担任SD.SD的主要职责是:1. 全面负责该项研究工作的运行管理;2. 制定实验方案(试验计划书),提出修订或补充相应SOP的建议,分析研究结果,撰写总结报告;3. 严格执行实验方案的规定,若有修改,应经本机构或实验室负责人批准;4. 确保参与该项研究的全体人员明确各自所承担的工作,并掌握相应的SOP;5. 掌握研究工作进展;检查各种实验记录,确保其及时,直接(原始),准确和清楚;6. 详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施,以及影响试验质量的不可预测因素及其处理措施;7. 实验结束后, 将实验方案,原始资料,标本,各种有关记录文件和总结报告等, 送资料档案室保存;8. 确保研究工作各环节符合GLP的要求,并按照QAU的指导和建议进行相应的改进和完善.(四)动物饲养设施在GLP所要求的硬件设施中,以实验动物的饲养及其配套设施最为重要.这一方面是由于受试物各种生理,药理和毒性作用的评价主要是根据动物试验的资料,另一方面则因为实验动物有较大的个体差异并处于不断变化的状态,饲养环境条件稍有变化即可导致实验结果的偏差.动物饲养设施应包括:1. 不同种属动物和不同实验用动物的饲养和管理设施;2. 动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施;3. 收集和处置试验废弃物和动物尸体的设施;4. 清洗和消毒设施;5. 受试物和对照品含有挥发性,放射性和生物危害性等物质时,应有相应的饲养和管理设施;6. 饲料,垫料,笼具及其它动物用品的存放设施.以上各类设施的配置应合理,防止与实验系统相互污染.易腐败变质的物品应有适当的保管措施.动物饲养环境使用的清洁剂,消毒剂及杀虫剂等,不应影响实验结果, 并应详细记录其名称,浓度,使用方法及使用的时间等.动物的饲料和饮水应定期检验, 确保其符合营养标准以及影响实验结果的污染因素低于规定的限度, 检验结果应作为原始资料保存.(五)实验方案与实施,原始记录和总结报告项目负责人应制定书面的实验方案,签名盖章后交QAU审查, 报机构负责人批准后方可执行.接受他人委托的研究, 实验方案应经委托单位审查认可.实验方案应包括:1. 研究专题的名称或代号及研究目的;2. 检验机构和委托单位的名称及地址;3. 项目负责人和参加实验的工作人员姓名;4. 受试物和对照品的名称,缩写名,代号,批号,有关理化性质及生物特性;5. 实验系统及选择理由;6. 实验动物的种,系,数量,年龄,性别,体重范围,来源和等级;7. 实验动物的识别方法;8. 实验动物饲养管理的环境条件;9. 饲料名称或代号;10. 实验用的溶媒,乳化剂及其它介质;11. 受试物和对照品的给药途径,方法,剂量,频率和用药期限及选择的理由;12. 所用方法的国家标准,规范或指南等文件的名称;13. 各种指标的检测频率和方法;14. 数据统计处理方法;15. 实验资料的保存地点.研究过程中需要修改实验方案时, 应经QAU审查,机构负责人批准.变更的内容,理由及日期,应记入档案, 并与原实验方案一起保存.专题负责人全面负责研究专题的运行管理.参加实验的工作人员,应严格按照相应的SOP执行实验方案,发现异常现象时应及时向专题负责人报告.研究工作结束后, 专题负责人应及时写出总结报告,签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见, 机构负责人批准.总结报告应包括1. 研究专题的名称或代号及研究目的;2. 检验机构和委托单位的名称和地址;3. 研究起止日期;4. 受试物和对照品的名称,缩写名,代号, 批号,稳定性,含量,浓度,纯度,组分及其它特性;5. 实验动物的种,系,数量,年龄,性别,体重范围,来源,动物合格证号及发证单位,接收日期和饲养条件;6. 受试物和对照品的给药途径,剂量,方法,频率和给药期限;7. 受试物和对照品的剂量设计依据;8. 影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况;9. 各种指标检测的频率和方法;10. 专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作;11. 分析数据所用的统计方法;12. 实验结果和结论;13. 原始资料和标本的贮存处.总结报告经机构负责人签字后,需要修改或补充时, 有关人员应详细说明修改或补充的内容,理由和日期, 经专题负责人认可,并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准.(六)实验室资格认证与监督检查为确保GLP得到准确的贯彻执行,各国都规定了对GLP机构或实验室的资格认定,检查和监督措施.检查和评价的标准各国有所不同,但检查的内容一般都很广,通常包括:组织管理体系;各类工作人员的文化层次,专业工作经历及培训记录;SOP的制订和管理,是否与所进行的试验工作相适应,实验室内是否随手可得到相应的SOP;质量保证部门的工作;各类试验工作的运行和管理,档案室及其档案管理是否规范;仪器设备的维修,保管和使用记录,环境调控的实施记录是否完整;动物房及其配套设施是否合理,各种运行路线是否能明确地分开;实验方案及实验总结是否符合GLP的规定;原始记录的质量等等.检查的方式包括评阅GLP机构或实验室按检查要求提供的材料,询问实验室有关人员,查阅有关资料,试验现场检查等.程序举例为：1. 实验室向有关主管部门提出申请.2. 主管部门向申请GLP检查的实验室发放检查资料编写纲要.3. 实验室按要求提交检查资料.4. 检查组从该实验室完成的试验一览表中随机选择10个左右的试验,要求提供有关的原始资料.5. 检查组对该实验室的原始资料进行审核.6. 检查组对实验室进行GLP检查(通常5天).7. 检查组完成GLP检查报告并作出评价.8. 主管部门认可检查组的评价报告,颁发GLP 合格证书._全球经济合作暨开发组织（Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD）就公布了一部GLP汇编，OECD的十六个成员国就将GLP收录到各自的法规当中。

现代毒理学概论

物质本身不是并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。
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外源化学物(xenobiotics)
也称为外来化合物或外来生物活性物质, 指存在于外界环境中,可能与机体接触并进入机体，
在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
毒物 (toxicant, poison, toxic agent)
二、产业革命前由于社会上中毒、毒杀、误服－-法医毒理化学药物的合成－-药物毒理
毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus 奠定基础.
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三、工业革命后(19世纪)
职业中毒－工业毒理学，现代毒理学开始形成
毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila 奠定基础，发表了第一本专著(1815年)
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贯穿预防为主的思想，是预防医学的一门学科
对象
目的
治疗医学
有明显症状和体征的病人(个体)
治愈病人
预防医学
无明显症状和体征的人群(群体)
预防疾病
失去功能
恢复功能
康复医学患慢性病(个体) 缓减病痛
和残疾者
பைடு நூலகம்延长寿命
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毒理学的研究内容
毒理学的两个基本功能
检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能) 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)
实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别。
有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致
毒理学实验所用动物数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量动物中难以发现。
实验动物都是实验室培育的品系，一般选用成年健康动物，反应较单一，而接触人群可以是不同的人种、种族，而且包括年老体弱及患病的个体，在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异。

GLP的基本概念与主要内容

GLP的若干要点详述
（二）质量保证部门（ QAU—Quality Assurance Unit）
QAU指检验机构内负责保证其各项工作符合 GLP规范要求的部门或组织。
QAU是GLP建设的关键。有了良好的实验方案和各种具体操作的SOP，并不一定能保证有高质量的试验结果。
GLP的若干要点详述
GLP的若干要点详述
试验过程中，SD要检查各业务部门执行实验方案和SOP的情况，检查实验工作记录、存在和可能出现的问题及采取的处理措施并及时记录备查。
试验结束后，SD要收集各业务部门的有关试验记录，进行统计处理，利用生理学、药理学、毒理学、病理学和生物化学等有关知识，进行去粗取精、去伪存真、实事求是的分析，并撰写出总结报告。然后将实验方案、各种原始记录、各种标本及总结报告等按 GLP的规定送档案室保管。
GLP的若干要点详述
5. 掌握研究工作进展；检查各种实验记录，确保其及时、直接（原始）、准确和清楚；
6. 详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施，以及影响试验质量的不可预测因素及其处理措施；
7. 实验结束后, 将实验方案、原始资料、标本、各种有关记录文件和总结报告等, 送资料档案室保存；
glp的概念其后glp的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质如农药环境和食品污染物工业毒物射线等的实验室安全性评价以及各类健康相关产品食品和保健食品化妆品涉水产品消毒产品等的实验室评价包括安全性和功效学评价甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理
GLP的基本概念与主要内容
提纲
一、GLP的基本概念二、国内外GLP的发展历史和现状三、GLP的基本内容四、GLP的若干要点详述
GLP的概念
GLP最早起源于药品研究。与GCP（药品临床试验规范）和GMP（药品良好生产过程）相对应，药品GLP是指药品非临床（或临床前）研究的质量管理规范。

glp历史和现状曹彩北京glp

o 整改后复查
SFDA
GLP认证程序
• SFDA受理服务中心受理 • 认证中心技术审查 • 现场检查 • 提交审核报告 • SFDA审批 • 公告发证
SFDA
GLP首次认证 • 对申报机构软硬件条件的全面检查 • 作出全面的评价 • 资格准入
SFDA
定期检查 • 三年来的机构管理运行情况，重要的变更情况，
项目稽查情况。 • 项目稽查内容
o 对GLP依从性 o 对试验方案的依从性 o 对SOP的依从性
SFDA
首次认证VS定期检查的区别 • 检查重点不同
• 检查要求不同
• 首次：基本条件 • 定期：执行力
SFDA
随机检查 • 对GLP检查中发现问题的整改结果进行检查 • 认定后对GLP依从性的检查
SFDA
• GLP 是用于规范与人类健康和环境有关的非临床安全性研究的一整套组织管理体系，包括试验计划、试验实施过程、试验的监督、记录、档案和报告的管理。其目的是规范组织和管理科学技术人员的研究行为，促进科研人员提高实验数据的质量和有效性，从而帮助科研人员避免出现假阴性或假阳性结果，促进实验数据的国际间相互认可，避免重复性实验，减少资源浪费，保障实验结果的可靠性、完整性和可重复性。
SFDA
• GLP的适用范围主要包括与人类健康或环境安全有关的人用药品、农药、化妆品、兽药、食品添加剂、饲料添加剂、医疗器械和工业化学品领域。由于各国管理当局对上述领域的组织管理结构不同，有的国家分别颁布不同领域的GLP管理规范，有的国家则不同领域共同执行一个GLP规范。
SFDA
• 美国食品药品管理局（FDA）和环境保护局（
GLP法规相似 • 1978年12月22日美国公布了作为联邦法规的GLP

GLP(药物非临床研究质量管理规范认证管理办法)

药物非临床研究质量管理规范认证管理办法第一章总则第一条为加强药物非临床研究的监督管理，规范药物非临床研究质量管理规范（以下简称GLP）认证管理工作，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》及有关规定，制定本办法。

第二条GLP认证是指国家食品药品监督管理局对药物非临床安全性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、试验项目的运行与管理等进行检查，并对其是否符合GLP作出评定。

第三条国家食品药品监督管理局主管全国GLP认证管理工作，省级药品监督管理部门负责本行政区域内药物非临床安全性评价研究机构的日常监督管理工作。

第二章申请与受理第四条拟申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构可根据本机构的研究条件，申请单项或多项药物安全性评价试验项目的认证。

申请GLP认证的机构，应在申请前按照GLP的要求运行12个月以上，并按照GLP的要求完成申请试验项目的药物安全性评价研究。

第五条申请GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构，应向国家食品药品监督管理局报送《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》、申请资料（附件1、2）和电子版本。

申请资料中有关证明文件的复印件应加盖申请机构公章。

第六条国家食品药品监督管理局在收到申请资料之日起5个工作日内做出是否受理的决定，并书面告知申请机构和申请机构所在地省级药品监督管理部门。

第三章资料审查与现场检查第七条国家食品药品监督管理局自受理之日起20个工作日内完成对申请资料的审查。

第八条资料审查符合要求的，在20个工作日内制订检查方案，组织实施现场检查。

资料审查不符合要求的，发给申请机构不予行政许可的通知，书面说明原因；需要补充资料的，应当一次性告知申请机构要求补充的全部内容。

申请机构须在2个月内按要求一次性完成补充资料的报送，逾期未报的，视为自动放弃认证申请。

第九条实施现场检查前，国家食品药品监督管理局提前5个工作日通知被检查机构和所在地省级药品监督管理部门现场检查安排。

组织病理学同行评议的GLP要求及关注点探讨

ｒｅｖｉｅｗｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓａｎｄｓｔｕｄｙｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ，ａｎｉｍａｌｎｕｍｂｅｒｓｔｏｂｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｄｏｃｕｍｅｎｔｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｏｂｅａｒｃｈｉｖｅｄ
，ｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔａｔｅｍｅｎｔ，ａｓｗｅｌｌａｓｕｔｉｌｉｚｉｎｇｗｈｏｌｅｓｌｉｄｅｉｍａｇｅｓ（ＷＳｌｓ）ｆｏｒｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗ
京市重点实
摘要目的：探讨组织病理学同行评议的ＧＬＰ要求及关注点。方法：简要介绍药物非临床安全性评价领域组织病理学同行评议的指导原则、目的、ＧＬＰ要求、ＧＬＰ符合性要求、种类、地点、病理工作组、同行评议病理学家和专题病理学家的职责、动物数量的选择、建议归档文件、同行评议声明以及使用数字扫描全切片图像进行同行评议等内容。结果：组织病理学同行评议可核实并提高病理诊断和病理解释的准确性、一致性及完整性，提高病理报告的质量；同时，可作为毒性病理学家继续教育的重要组成部分。结论：本文探讨组织病理学同行评议的ＧＬＰ要求及关注点，以期为我国药物非临床安全性评价领域更好地开展符合ＧＬＰ的组织病理学同行评议提供一些参考。
中国药事２０１８年４月第３２卷第４期
ｅｄｕｃａｔｉｏｎｏｆｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ。Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：劢ＧＬＰｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗｏｆｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｗｅｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｉｍｔ０ｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｂｅｔｔｅｒｃｏｍｐｌｙｉｎｇｗｉｔｈＧＬＰｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗｏｆｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄｉｎＣｈｉｎａ，Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｇｏｏｄｌａｂｏｒａｔｏｒｙｐｒａｃｔｉｃｅ；ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃｐａｔｈｏｌｏ霉ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ；ｐｅｅｒｒｅｖｉｅｗ；ｇｕｉｄａｎｃｅ；ｐａｔｈｏｌｏｇｙｗｏｒｋｉｎｇｇｒｏｕｐｓ