抗凝药物比较

2012年ACCP-9抗栓治疗指南 3
缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗口服抗凝药适用时，推荐达比加群 （150mg BID）优于维生素K拮抗剂（推荐级别：2B）
ACCF: 美国心脏病学会基金会、AHA: 美国心脏学会、HRS: 美国心律协会；SC: 欧洲心脏病学会；ACCP: 美国胸内科医师学会
1. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76.
肠外抗凝 ✓ 达比加群末次给药12小时后开始
达比加群
✓ 下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯 ✓ （持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯
达比加群酯安全性
1 出血率
2 肝酶
3 优势
4 劣势
大出血事件发 生率与依诺肝 素相当
与依诺肝素无 显著性差异
口服，无需监 测，药物相互 作用少，线性 药代动力学， 药效可预测
前体，直接抑 制IIa因子
12小时 约11h
不需要 不需要
几乎原形从肾 排泄
肝代、肾排。 可透过胎盘
2/3代谢为无活 性物通过肝肾 排泄，1/3以原 型从肾排泄
CYP3A4/5代谢， 肝肾共排
主要以原形通 过肾排泄
达比加群酯（泰必全，75mg 110mg 150mg）
推 荐 220mg, 每 日 一 次 ， 75 岁 以 上 150mg 每 日
预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。 1、先前有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。2、 左心室射血分数<40%。3、伴有症状的心衰，心功能 >2级，年龄>75岁
作用 机制
适应 症
疗效
规格
前体，在体内水 解为活性成份， 直接抑制凝血酶 （IIa因子），阻 止纤维蛋白产生 和血栓形成
ESC 及 AHA 列 为 预 防 房 颤 患 者 脑 座中发生药物。与华法林比较， 达比加群酯两个剂量组（220mg， 300mg）的出血性卒中、颅内出 血、威胁生命的出血和总体出血 的发生率均显著降低，达比加群 酯150mg还显著降低缺血性卒中 和血管性死亡风险
2、RELY-ABLE试验：在服用达比加群酯1~3年后预防脑卒中及全身栓塞的风 险150mg bid /110mg bid分别为1.46% 与 1.60% （RR=0.91; 95% CI:0.69-1.20），出血年发生率0.13%及0.14%
1. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009; 157: 805–10. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 3. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 4. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6.
药物临床研究：
1、RE-LY试验：与华法林相比，达比加群酯150mg bid 可显著降低房颤患者 脑卒中及全身栓塞的风险（1.11%/年vs 1.69%/年，P<0.001 ），而大出血风 险与华法林相当（3.11%/年 vs 3.36%/年，P=0.31)
达比加群酯110mg bid 可显著降低房颤患者 脑卒中及全身栓塞的风险（1.53%/年vs 1.69%/年，P<0.001 ），而大出血风 险低于华法林（2.71%/年 vs 3.36%/年，P=0.003)
阿哌沙班（艾乐妥）中美上海施贵宝制药
2.5mg/片 每日二次2.5mg， 不受进餐影响。
作用 机制
1、2011年3月欧盟批准用于择期行髋 膝关节置换术的成年患者，预防静脉血 栓 栓 塞 事 件 的 发 生 。 2012 年 12 月 FDA 批准用于非瓣膜性房颤卒中和全身性栓 塞的预防。
适应 症
疗效
20mg QD
利伐沙班 15mg QD
10mg QD
研究名称 RE-LY ®
RE-LY ® ROCKET-AF ROCKET-AF
患者数量 6076人
CFDA批准
CFDA：中国国家食品药品监督管理局
6015人
5637人
1474人
1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465 4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):883–91
指南推荐达比加群 作为预防房颤相关卒中的重要手段
2014年AHA/ACC/HRS房颤指南 1
对于具有卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或CHA2DS2-VASc评分≥2 的非瓣膜性房颤患者，推荐口服抗凝药物治疗（如达比加群）（推 荐级别：I；证据水平：B）
2012年ESC房颤管理指南 2
口服抗凝要适用时，基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获益， 推荐给予新型口服抗凝药物（如达比加群）（推荐级别：I；证据 水平：A）
规格
直接抑制 Xa因子， 以抑制凝 血酶的产 生和血栓 形成
主要终点事件发生率低于华法林， 严重出血发生率、出血性卒中发 生率以及任何原因死亡率均低于 华法林组
药物相互作用：
1、阿哌沙班与氯吡格雷（75mg，每日一次）合用，或与氯吡格雷（75mg，每 日一次）及乙酰水杨酸（162mg，每日一次）合用时，与仅用抗血小板药比较， 未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数（PT、INR、APTT）的相应增加。
2018
抗凝药物的比较
前言
抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的 可防止其进一步发展的药物。抗凝治疗能够给房颤、高血压、糖尿病、 冠心病、心脏瓣膜置换术后患者，特别是卒中高危因素的患者带来益 处。伴随着科学技术的发展，抗凝药物的种类越来越多。本文对现有 抗凝药物的作用特点进行对比介绍。
凝血过程分为三个阶段： 1、凝血酶原激活物形成 2、凝血酶形成 3、纤维蛋白形成
凝血酶原激活物形成： 根据因子X被激活过程的不 同： 1、内源性凝血途径 2、外源性凝血途径
内源性凝血过程：参与凝血 的全部因子均来自于血浆。
外源性凝血过程：由来自于 血液之外的组织因子暴露无 遗于血液而启动的凝血过程。
生物利用度较 低，胃肠道不 适发生率及停 药率显著高于 华法林
利伐沙班（拜瑞妥）
10mg/片 每 日 一 次 10mg ， 可在进餐时服用， 或单独服用。
1、治疗成人深静脉血栓形成DVT,降低复发风险。 2、用于具有一种或多种危险因素（充血性心衰、高 血压病、年龄大于75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺 血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中 和全身性栓塞的风险。 3、用于择期行髋关节或膝关节置换手术成年患者， 预防静脉血栓形成。
同义名
抗血友病因子
血浆凝血激酶
斯图亚特因子 血浆凝血激酶前
质 接触因子 纤维蛋白稳定因
子
血液和组织中参与血液凝固的化学物质统称为凝血因子。
凝血因子生理作用：血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的 漏口，产生凝血过程。基本成分为蛋白质，大多数以无活性的酶原形式存在于血 浆中，需要激活成酶的形式才能发挥作用。
传统抗凝药
肝素类
维生素K拮抗剂
未分组肝素 （UFH）
低分子量肝素 （LMWH）
华法林（VKA）
磺达肝癸钠
新型抗凝药
凝血酶抑制剂 X因子抑制剂
阿加曲班 水蛭素
比伐卢定
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群酯
药物名称
肝素
低分子肝素 旧
磺达肝癸钠 华法林 利伐沙班
新 阿哌沙班 达比加群酯
作用靶点
半衰期
结合并激活抗 凝血酶III，增强 对Xa因子和IIa 因子的抑制
2-4小时
是否需要监测
监测血小板计 数
代谢，排泄途 径
单核-巨噬系统 摄取至肝内分 解为尿肝素， 通过肾排泄
为肝素的2-4倍
主要作用Xa因 子
17小时
源自文库
抑制II、VII、IX、 约37h X羧基化
直接抑制Xa因 子
青年：5-9h 老年：11-13h
不需要（监测 血小板计数） 不需要
需要
不需要
直接抑制Xa因 子
阿哌沙班的优劣势
血液凝固是一系列凝血因子相续被激活的过程，其中最终结果是形成凝血酶和纤 维蛋白。
编号
按国际命名法编号 的凝血因子
编号 因子I 因子II 因子III 因子IV 因子V 因子VII
同义名 纤维蛋白原
凝血酶原 组织凝血酶
钙离子 前加速素 前转变素
编号 因子VIII 因子IX 因子X 因子XI 因子XII 因子XIII
止血功能 防止血凝 凝血系统 抗凝系统
正常生理状态下：凝血系统和抗凝血系统处 于动态平衡状态。
病理情况下：凝血系统异常会导致血栓形成， 抗凝血系统异常会导致出血。
血栓形成 发生出血
正常止血过程：1、小血管受伤后立即收缩。2、血管内膜损伤，激活凝血系统， 血小板粘附并聚集成松软的止血栓以填塞伤口。3、局部血浆中可溶的纤维蛋白 原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，牢固的血栓有效制止出血。同时：血浆中 出现生理性抗凝血活动以及纤维蛋白溶解能力的激活，防止血凝块不断增大和过 度漫延。
• 地高辛 • 质子泵抑制剂 • H2受体抑制剂
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
VKAs
达比加群
达比加群 肠外抗凝
达比加群 ✓ 停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
VKAs
✓ CrCl≥50 ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 ✓ 30ml/min≤CrCl＜50 ml/min时，达比加群停药2天前给予 华法林 ✓二者合用时，INR > 2时，停用达比加群 ✓转换后的最初一个月，严密监测INR
2、阿哌沙班（20mg，每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次）， 对地高辛的AUC（药时曲线下面积）或Cmax（血浆药峰浓度）无影响。因此， 阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。
3、同时单剂服用阿哌沙班（10mg）与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔 （100mg），未改变阿替洛尔药代动力学。
作用 机制
适应 症
疗效
规格
直接抑制Xa因子， 以抑制凝血酶的产 生和血栓形成
疗效均优于依诺肝素钠。降低症 状性静脉血栓形成发生率达66%。 降 低 全 因 死 亡 发 生 率 56% 。 利 伐 沙班是第一个与依诺肝素相比， 降低症状性静脉血栓发生率的抗 凝药。
药物相互作用：
1、将利伐沙班与咪达唑仑 (CYP3A4底物) 、地高辛 (P-gp底物) 或阿托伐他汀 (CYP3A4和P-gp底物) 合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相 互作用。
3、氯吡格雷 (300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量) 并未显示出药代动力学相 互作用。
利伐沙班的优势
1 唯一
2 第一个
3 可口服
4 不受影响
髋膝关节置换 术后疗效均优 于依诺肝素 （欧洲、北美 方案）
与依诺肝素相 比，显著降低 症状性静脉血 栓形成的抗凝 药
无需注射、无 需监测、剂量 固定
不受食物影响、 无肝素诱导的 血小板减少症
2、从华法林（INR 2.0-3.0）换为利伐沙班（20mg）或者从利伐沙班(20mg)转 换为华法林(INR2.0-3.0)治疗时，凝血酶原时时间/INR( Ncoplast)的延长情况超 过叠加效应（可能观察到个体INR值高达12），而对活化部分凝血活酶时问 (aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力( ETP)的抑制作用具 有叠加效应。
12
药物相互作用
➢ 达比加群不通过细胞色素P450代谢 ➢ 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用
禁忌合用
需要注意
无显著影响
增加血药浓度 • 全身性酮康唑 • 决奈达隆 • 依曲康唑、环孢菌素
血药浓度增加 • 胺碘酮，奎尼丁，维
拉帕米和克拉霉素 血药浓度下降 • 利福平、卡马西平或
苯妥英 增加出血风险 • 非甾体消炎药
2. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47.
3. You JY, et al. Chest. 2012; 141: e531S–e575S
11
CFDA批准NOAC用于房颤卒中预防的用法用量
达比加群酯（泰毕全） 用法用量 150mg BID 110mg BID