氟苯尼考的研究进展及临床应用

Advance in the Research and Clinical Application of Florfenicol
PAN Hong－yan，GONG Zhi－yong （College of Food Science and Engineering， Wuhan Polytechnic University， Wuhan 430023，China）
氟苯 尼 考 （Florfenicol） 又 称 氟 甲 砜 霉 素 （Thiamphenicol）， 是一种新型的氯霉素类广谱抗生素， 属于美国 FDA 认证通过的 4 种抗菌剂之一。 其化学 名称为 D（＋）－苏－1－对甲砜基苯基－2－二氯乙酰氨－ 3－氟丙醇， 是氯霉素类广谱抗菌药中甲砜霉素的 3 位氟衍生物。 其化学结构 式 ［1］ 见图 1， 分子 式为 C12H14Cl2FNO4S，分子量为 358．22。 氟 苯 尼 考 为 白 色 或类似白色的结晶状粉末，无臭。 在二甲基甲酰胺 中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水 或 氯 仿 中 极 微 溶 解 ［2］， 其 0．5％水 溶 液 的 pH 值 为 4．5～6．5。 其在动物体内的代谢产物有氟苯尼考胺、 氟苯尼考醇、 氟苯尼考草氨酸和单氯氟苯尼考等， 其中，氟苯尼考胺是在动物肝脏中存在时间最长的 代谢物， 而且氟苯尼考的所有代谢物在 100℃下、6 mol ／ L 盐酸溶液中水解 2 h 后， 都可以转变成氟苯 尼考胺。 因此，一般将氟苯尼考胺作为动物源食品 中 氟 苯 尼 考 的 指 示 性 残 留 物 之 一 ［3］。
张 收 元 等 ［16］在 对 鲫 体 内 的 药 物 代 谢 动 力 学 研 究发现，以 10 mg ／ （kg·d）剂量的氟苯尼考对鲫进行 口服，得出氟苯尼考在鲫血浆中的药物代谢动力学 符合一室模型、一级速率吸收、一级速率消除。 其消 除半衰期为 9．7 h，表观分布容积为 2．49 L ／ kg，总体 清 除 率 为 0．18 L ／ （kg·h）， 最 大 血 药 浓 度 为 2．99 μg/mL，达峰时间为 4．1 h。
Abstract： Florfenicol is a broad－spectrum antimicrobial which was widely used in aquaculture and livestock． It belonged to Chloramphenicol class． With the expanding usage， it had been widely studied on pharmacodynamics and pharmacokinetics． The main content in this article involved the physical and chemical properties ， antibacterial mechanism， pharmacodynamics， pharmacokinetics and joint resistance of florfenicol， its common detection methods and the application for animals． Key words： Florfenicol； research review； clinical application
通 讯 作 者 ，宫 智 勇 ，副 教 授 ，博 士 ，研 究 方 向 为 食 品 毒 理 学 ，（电 子 信 箱 ）zhiyong－gong＠yahoo．com．cn 。
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湖 北 农 业 科学
2011 年
疾病，商品名为 Nuflor，继而拉开了氟苯尼考在欧洲 及世界范围广泛上市的帷幕。 我国于 1999 年批准 氟苯尼考为国家二类新兽药，用于在水产养殖方面 治疗鳗鲡爱德华氏病和赤磷病。
1 氟苯尼考药效学
1．1 抗菌机理 氟苯尼考的作用机理及抗菌谱同氯霉素和甲
砜 霉 素 ，能 抑 制 细 菌 70S 核 糖 体 ，可 与 50S 亚 基 结 合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，干扰 蛋白质的合成［4］。 细菌对氯霉素的耐药机制主要与 耐药基因 cat 和 cmlA 有关，2 个耐药基因均位于质 粒上， 与 细 菌 对 氟 苯 尼 考 的 耐 药 性 无 直 接 关 系 ［5］。 Maren 等［6］在对氟苯尼考治 疗猪大肠杆 菌病的药效 分析时， 发 现一种 floR 基 因 的 承 载 质 粒 ， 命 名 为 Pmbsf1。 此质粒是目前分离的携带 floR 基因的最小 质粒，它的 floR 区域与从牛大肠杆菌中分离的不同。 1．2 抗菌活性
李静云等 用 ［14］ 高效液相色 谱法研究了 静注、肌 注和口服氟苯尼考在中国明对虾体内的药物代谢 动力学特征，结果表明，3 种给药方式的血药经时过 程均符合二室开放模型，符合一级吸收二项指数方 程。 试验以 15 mg ／ kg 的剂量，血窦内注射给药达峰 时间为 5 min，肌肉注射达峰时间为 15 min；以 13．56 mg ／ kg 药饵投喂达峰时间为 0．6 h。
其在药效学和药物代谢动力学方面已有了广泛研究。 该文主要介绍了氟苯尼考的理化性质、抗菌机理、
药效学、药物代谢动力学及联合抗药性，概括了氟苯尼考的常用检测方法和在常见动物体内的应用。
关键词：氟苯尼考；研究现状；临床应用
中 图 分 类 号 ：S859．79＋6
文 献 标 识 码 ：B
文 章 编 号 ：0439－8114 （2011）02－0229-03
收 稿 日 期 ：2010－07－16 基 金 项 目 ：国 家 “十 一 五 ”科 技 支 撑 计 划 项 目 （2007BAD37B05 ）；武 汉 工 业 学 院 研 究 生 创 新 基 金 项 目 （09CX014 ） 作 者 简 介 ：潘 红 艳 （1986－ ），女 ，山 东 临 沂 人 ，硕 士 研 究 生 ，研 究 方 向 为 食 品 安 全 ，（电 话 ）15972222004 （电 子 信 箱 ）sdtcphy＠163．com ；
图 1 来自百度文库苯尼考的化学结构
氟苯尼考是一类专门用于动物新型抗革兰氏 阳性菌、革兰氏阴性菌及甲砜霉素耐药性细菌的广 谱抗生素。 氟苯尼考可用作饲料添加剂，治疗鱼类、 牛、猪等的细菌性疾病。 其最大特点是抗菌谱广、吸 收良好、体内分布广泛，在体内无残留或残留较低， 特别是无潜在性致再生障碍性贫血发生的作用。 它 是由美国先灵－保雅（Schefing－Plough）公司在 20 世 纪 80 年代末研制开发的，1990 年首次在日本上市， 主要应用于水产养殖业 ；1993 年在挪威以 Aquatlor 的商品名称上市， 用于治疗大西洋鲑鱼疖病；1995 年法国首先上市用氟苯尼考注射剂治疗牛呼吸道
当浓度大于或等于 4×MIC 时，呈协同作用。 江丽等 采 ［12］ 用棋盘法进行恩诺沙星、TPM、多西
环素分别与氟苯尼考联合应用、对大肠杆菌与药敏 试验。 结果表明，4 种 抗菌药物都 有较强的 抑菌能 力 ，氟 苯 尼 考 的 MIC 为 4 μg ／ mL，恩 诺 沙 星 的 MIC 为 0．1 μg ／ mL，TPM 的 MIC 为 16 μg ／ mL， 多西环素 的 MIC 为 4 μg ／ mL。 氟苯尼考与恩诺沙星联合应用 得到的分级抑菌浓度（FIC）指数为 2，表现为无关作 用；与 TPM 联合应用得 到的 FIC 为 0．47，表 现为协 同作用；与多西环素联合应用得到的 FIC 为 1，表现 为累加作用。
为了避免单一用药引起抗药菌株的产生以及 增强药物疗效、降低成本等，经常会考虑到将氟苯 尼考与其他药物联用，以考察药物治疗的效果。
胡 功 政 等 ［11］对 氟 苯 尼 考 与 多 西 环 素 联 合 应 用 的体外抗菌活性做了研究，结果表明，氟苯尼考对 鸡 大 肠 杆 菌 等 9 种 标 准 菌 株 的 MIC 为 0．2 ～1．6 μg ／ mL， 与氯霉素相似或略低一些， 比甲砜霉素低 1 ／ 2～1 ／ 80；对耐氯霉素、甲砜霉素的鸡大肠杆菌、鸡 白痢沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分离株仍有较强 的抗菌作用。 棋盘法测得氟苯尼考与多西环素联合 应用对鸡大肠杆菌、鸡白痢沙门氏菌、猪链球菌和 金黄色葡萄球菌均无关联作用，对前 3 种菌的部分 抑制浓度指数为 1．5， 联合应用时的氟苯尼考 MIC 值 比其单独使 用时减小了 1 ／ 2。 如氟苯尼考 以 1∶2 与多西环素联合使用时，对鸡大肠杆菌和金黄色葡 萄球菌的杀菌速率与氟苯尼考单药相比均有增加，
第 50 卷第 2 期 201第1 年2 期1 月
湖北农业科学 Hubei Agricultural Sciences
Vol． 50 No.2 Jan．，2011
氟苯尼考的研究进展及临床应用
潘红艳，宫智勇 （武汉工业学院食品科学与工程学院，武汉 430023）
摘要：氟苯尼考是氯霉素类广谱抗菌药，广泛应用于畜牧业和水产养殖业生产上，随着使用范围的扩大，
时书宁等 对 ［17］ 猪的药物代 谢动力学研 究表明， 氟苯尼考混悬液在猪体内具有吸收慢、 消除慢、生 物利用度高、 有效血药浓度时间长及缓释的特点。
第2期
潘红艳等：氟苯尼考的研究进展及临床应用
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肌肉注射氟苯尼考混悬液及普通注射液后的药时 数据分别符合一室、二室开放模型。
3 氟苯尼考检测方法
氟苯尼考易溶于甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等 有机溶剂， 常用样品提取步骤为用乙酸乙酯萃取， 萃取液浓缩后以水溶解， 用正己烷进行液－液分配 脱 脂 ，水 相 过 C18 柱 ，用 甲 醇 洗 脱 ， 再 进 行 后 续 测 定；或用正己烷进行液－液分配脱脂，除去正己烷后 用乙酸乙酯把氯霉素类残留从水相中反萃取出来，
氟苯尼考具有极广的抗菌谱，可用于预防和治 疗各种细菌性疾病，对耐氯霉素和甲砜霉素的细菌 仍然敏感，如沙门氏菌、大肠杆菌、志贺氏菌、金黄 色葡萄球菌、变形杆菌、嗜血杆菌等。 研究表明，氟 苯 尼 考 对 各 种 细 菌 的 最 小 抑 菌 浓 度 （MIC） 分 别 是 大 肠杆菌 3．1 μg ／ mL、 金黄色葡萄球菌 3．1 μg ／ mL、产 气荚膜梭菌 16 μg ／ mL、禽多杀性巴氏杆菌 0．5 μg ／ mL、 嗜水气单胞菌 1 μg ／ mL、副溶血 弧菌 0．5 μg ／ mL、溶 藻弧菌 2 μg ／ mL、 鱼类链球菌 4 μg ／ mL、 志贺氏菌 3．1 μg ／ mL、 猪传染性胸膜肺炎放线杆菌 0．20～1．56 μg ／ mL、牛呼吸道疾病的病原菌 0．5 μg ／ mL 。 ［1，7－10］ 1．3 氟苯尼考的联合抗药性
王春华等 通 ［13］ 过 用 氟 苯 尼 考 与 TMP 配 伍 应 用 组（配伍比例为 5∶1）、氟苯尼考组、恩诺沙星组进行 对比治疗，发现氟苯尼考与 TMP 配伍应用对鸡大肠 杆菌病的疗效显著，无论从治愈率、有效率、增重率 上均优于氟苯尼考组、恩诺沙星组。
2 氟苯尼考药物代谢动力学
目前在氟苯尼考的药物代谢动力学方面的研 究已经比较广泛。 研究发现，氟苯尼考经口服和注 射后，在动物组织体内均呈现良好分布，吸收速度 快、利用率高。
吴 先 爱 等 ［15］通 过 给 健 康 鸡 和 感 染 鸡 同 时 注 射 氟苯尼考进行比较发现， 鸡感染大肠杆菌之后，氟 苯尼考仍表现出分布迅速、 广泛和消除快的特点。 内服给药氟苯尼考在感染鸡体内同样具有吸收迅 速、 消除 较快及最大 血药浓度较 高等特点。 按 30 mg ／ kg 给感染鸡内服氟苯尼考以后， 系统生物利用 度为 70．94％±1．09％。
氟苯尼考的检测方法主要有液相色谱法、电位 法、旋光法、紫外分光光度计法。 目前氯霉素类药品 残留的主要检测方法是高效液相色谱法和气相色 谱法。 但伴随着灵敏度和特异性要求的提高，免疫 分析法成为食品中氯霉素类残留测定的主要筛选 方法，而 GC－MS、LC－MS 成为测定氯霉素类常用的 定量和确证方法 。 ［18］