CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床引言药物治疗能够有效地帮助人们控制和预防各种疾病和症状。
然而，在药物治疗过程中，不同个体间的药物代谢差异可能会导致治疗效果不同和副作用的发生。
近年来，基因多态性检测已经成为了个体化药物治疗的重要手段。
本文将介绍氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及其在临床实践中的应用。
氯吡格雷代谢相关基因氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于预防和治疗血栓性疾病。
目前认为，氯吡格雷的代谢是通过CYP2C19酶完成的。
CYP2C19是一种细胞色素P450酶，在人体内负责代谢多种药物和内源性化合物。
CYP2C19的活性和表达受基因多态性的影响，从而导致不同个体之间的药物代谢差异。
近年来，研究发现，CYP2C19的基因多态性和氯吡格雷的治疗效果、耐受性以及副作用有密切关系。
由于CYP2C19酶的不同等级对药物代谢能力的影响不同，因此，人类的CYP2C19等级可以分为五个等级：极速代谢型（EM）、快速代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、普通代谢型（NM）和低代谢型（UM）。
研究表明，患者CYP2C19的基因型与药物耐受性和毒副作用的发生密切相关。
华法林代谢相关基因华法林是一种口服抗凝药物，广泛应用于静脉血栓栓塞症、心房颤动、人工心脏瓣膜置换和深静脉血栓等临床情况。
然而，华法林的剂量需要个体化调整，以达到最佳的治疗效果。
华法林的代谢涉及到多个基因的共同作用。
其中，最重要的基因是CYP2C9和VKORC1基因。
CYP2C9是细胞色素P450酶之一，负责华法林的代谢。
CYP2C9的基因多态性也导致了华法林治疗效果的差异。
CYP2C9基因多态性分为三个等级：1、2和3，其中CYP2C91是正常基因，CYP2C92和CYP2C93是变异基因。
研究表明，CYP2C92和CYP2C93是华法林剂量减少和出血风险增加的主要风险因素。
VKORC1基因编码维生素K受体复合物1，是华法林的作用靶点。
VKORC1基因也存在多态性。
CYP2C19临床检测意义
CYP2C19临床检测意义首先，CYP2C19的多态性在患者之间存在显著的差异。
不同的CYP2C19基因型会导致该酶活性的变化，从而对药物代谢和疗效产生不同的影响。
其中最常见的CYP2C19多态性基因型是CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17、CYP2C19*2和CYP2C19*3是一种非功能性基因型，其对CYP2C19酶的活性具有抑制作用，使得有这些基因型的患者代谢药物的速度较慢。
而CYP2C19*17是一种增功能基因型，其对CYP2C19酶的活性具有增强作用，使得有这个基因型的患者代谢药物的速度较快。
因此，通过CYP2C19基因型检测，可以确定患者对一些药物代谢的速度，从而更好地个体化用药。
其次，CYP2C19的多态性与一些药物的药物动力学和药物疗效之间存在着密切的关联。
一些药物，如氯氮平和克唑吡啶，通过CYP2C19酶的代谢来产生活性代谢产物。
在代谢较慢的CYP2C19变异体患者中，这些药物的代谢会减慢，导致药物在体内的浓度增加，从而增加药物的不良反应的风险。
而在代谢较快的CYP2C19变异体患者中，这些药物的代谢会加速，导致药物的疗效降低。
因此，对于这些药物的使用，如果事先进行CYP2C19基因型检测，可以根据患者的基因型选择合适的药物剂量，更好地预测患者的药物疗效和不良反应的风险。
此外，CYP2C19的多态性与抗血小板药物如氯吡格雷的疗效也有关联。
氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，用于防治心血管疾病。
然而，由于CYP2C19酶对氯吡格雷的代谢具有重要的作用，CYP2C19变异体患者中氯吡格雷的疗效会明显降低。
多项临床研究表明，具有CYP2C19*2基因型的患者与敏感基因型相比，其持续使用氯吡格雷后心血管事件的风险显著增加。
再添加CYP2C19*17基因型后，氯吡格雷的疗效则会增加，与正常代谢者相比有更好的抗血小板效应。
因此，通过CYP2C19基因型检测，可以更好地指导氯吡格雷的个体化用药。
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【摘要】目的探索一步实时荧光PCR检测CYP2C19基因分型的方法. 方法采用人类CYP2C19基因分型检测试剂盒(PCR-荧光探针法)对全血或人基因组进行一步法实时荧光PCR检测,同时采用焦磷酸测序和试剂盒进行对比. 结果一步法检测结果准确性为100%.重复性检测显示,该法对各个基因型Ct值进行变异系数(CV值)的统计学分析,CV值均小于5%,对已知基因型的浓度的检测范围为0.2~125 ng,对杂合突变型基因组DNA(1 ng)和血液样本(十倍稀释)进行7次检测,变异系数(CV 值)均小于5%,对特异性样品、EDTA抗凝样本、枸橼酸钠抗凝样本、乳糜血样本、血红素污染样本的基因型都有较好的检测效果. 结论一步法检测方法准确性高,检测范围宽,重复性、特异性和灵敏度均能达到人基因组DNA样本的检测的水平,满足临床对人CYP2C19基因分型检测的目的.【期刊名称】《中南医学科学杂志》【年(卷),期】2017(045)004【总页数】4页(P419-421,426)【关键词】CYP2C19基因分型;氯吡格雷;一步法实时荧光PCR;个体化用药【作者】李响;刘宁;肖乐东;张伟;李清;李智;杨坤;谭志荣【作者单位】卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医学检验所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;中南大学湘雅医院临床药理研究所;卡尤迪生物科技有限公司,北京,100081;中南大学湘雅医院临床药理研究所【正文语种】中文【中图分类】R96近年来随着人类基因组学(genomics)的发展，药物基因组学(pharmacogenomics)领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗(individualized treatment)的前提。
CYP2C19基因多态性检测
CYP2C19基因多态性检测项目简介：CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，在肝脏中有很多表达。
CYP2C19基因座位于染色体区10q24.2上，由9个外显子构成。
CYP2C19具有很多SNP位点，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。
CYP2C19*2会导致转录蛋白的剪切突变失活，而CYP2C19*3能构成一个终止子，破坏转录蛋白的活性。
据统计，CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点能解释几乎100%的东亚人和85%的高加索人种的相关弱代谢遗传缺陷，而其他两种等位基因CYP2C19*4和CYP2C19*5主要在高加索人种中分布。
大量证据证实，不同人种在CYP2C19的底物的代谢能力有很大差异；2–5%高加索人是弱代谢者，而13–23%的亚洲人是弱代谢者。
这是由于在亚洲人口中CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的高频率造成的。
通过CYP2C19基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用方案的制定，实现个体化用药治疗。
临床上常用的经由CYP2C19酶代谢的药物：1、治疗胃酸相关性疾病：如质子泵抑制剂：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、 雷贝拉唑（rabeprazole）、埃索美拉唑 （Esomeprazole）。
2、治疗心血管疾病：Clopidogrel、氯吡格雷、抗凝血药物。
3、抗真菌药物：Voriconazole、伏立康唑、广谱抗真菌药物。
4、神经类药物：①S-美芬妥英mephenytoin为乙内酰脲类抗癫痫药，在体内的羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导，由羟化酶CYP2C19氧化生成4’-羟基美芬妥英；②地西泮diazepam，一种长效的镇静、安眠药；③丙米嗪imipramine ，抗抑郁药，N-去甲基化和2-羟化；④苯巴比妥phenobarbital，传统的抗癫痫药；⑤抗心律失常药,抗抑郁药,抗精神病药，β受体阻断剂,抗高血压药和止痛剂。
CYP2C9和VKORC1在华法林治疗中的作用及CYP2C19在抗聚药物中的作用
QUESTION 2
• 推荐： • increased risk of bleeding complications • show out-of-range INRs • suffer adverse events
• 不推荐： • patients who have reached a stable INR
CYP2C19基因型检测，从而确定患者是否为慢代
谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血 小板药物或增加用药剂量。 • 但FDA同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢 代谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围 尚在临床试验阶段。
TEG
Mechanism
Pattern
R+K 血样放在TEG 分析 正常为10~12min 仪内到第一块纤维 1. 从R时间终点至描记图幅度达20mm所需的时间； 蛋白凝块形成之间 2. 评估血凝块强度达到某一水平的速率； 的一段潜伏期，正 常6~8min 3. 影响血小板功能及纤维蛋白原的抗凝剂能延长K
QUESTION 3
/S ource/Home.aspx
Importance
“
Pharmacogenetic -guided dosing should not replace regular INR monitoring.
CYP2C19基因多态性对氯 吡格雷的影响
不敏感 <20%
焦娇
Clinical Practice Recommendations on Genetic Testing of CYP2C9 and VKORC1 Variants in Warfarin Therapy
焦娇
Warfarin
R-Warfarin
1
CYP2C9和VKORC1在华法林治疗中的作用及CYP2C19在抗聚药物中的作用讲课讲稿
1. AA %抑制率: 看Aspi程r度in阿斯匹林类抑药制率物（AA%或ADP%)
2.ADP%抑不敏制感率： 检测
<20%
Clopidogrel (Plavix)波立维 Dipyri起d效amol (Persantine)潘>50生% 丁
GPAIgIgbr较/a好Is抑It制Iaat,抑I制nt剂egr(iRleionP)ro>7,5%
CYP2C19
CYP2C19最常见的变异型：
CYP2C19*2 CYP2C19*3
蛋白质转录提前终止
与氯吡格雷、奥美拉唑、地西泮等代谢相关
氯吡格雷经过CYP2C19代谢→活性物质
奥美拉唑+氯吡格雷→氯吡格雷抗聚↑
CYP2C19
FDA建议医生在给患者使用氯吡格雷前进行 CYP2C19基因型检测，从而确定患者是否为慢代 谢型。对于氯吡格雷慢代谢型患者采用其他抗血 小板药物或增加用药剂量。
但FDA同时也指出虽然增加用药剂量确能改善慢代 谢型患者的抗血小板效果，但合适的剂量范围尚 在临床试验阶段。
TEG
Mechanism
Pattern
血样放在TERG分+析K正常为10~12min
仪内到第一块1.纤从维R时间终点至描记图幅度达20mm所需的时间；
蛋白凝块形成之间
的一段潜伏期2.，评正估血凝块强度达到某一水平的速率； 常6~8mi3n. 影响血小板功能及纤维蛋白原的抗凝剂能延长K
QUESTION 3
warfarindosing.or g/Source/Home.asp
x
Importance
“
Pharmacogenetic -guided dosing should not replace regular INR monitoring.
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究摘要目的评价细胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）多态性对郑州地区进行华法林初始抗凝疗效的影响。
方法200例初次服用华法林的患者，随机分成基因组和对照组，各100例。
基因组根据CYP2C9和VKORC1基因检测结果推荐剂量范围，从低推荐剂量开始服药，对照组按照常规方式给药。
计算服用华法林后国际标准化比值（INR）达2～2.5时两组所需的时间及INR首次达标时华法林日平均剂量等指标。
结果基因组INR首次达标时所需时间少于对照组（P＜0.05）。
基因组VKORC1-1639AG或GG患者INR达标时华法林日平均剂量比AA型多（P ＜0.05）。
INR达标时华法林日平均剂量与基因检测推荐范围相近。
结论VKORC1和CYP2C9基因检测指导可以缩短INR达标时间，对华法林日均剂量的确定有一定作用，对指导初始抗凝个体化应用华法林有一定的临床意义。
关键词华法林；基因多态性；细胞色素P450酶2C9基因；维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因；初始抗凝华法林是目前临床常用的口服抗凝药，广泛用于深静脉血栓、慢性房颤、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后的治疗。
由于其安全治疗量范围窄、个体差异大及剂量过高引起的出血风险，华法林的应用受到极大限制，尤其是在华法林抗凝治疗初期。
国内外已有不少学者发表了以CYP2C9和VKORC1基因多态性为依据的华法林剂量预测数学模型，但仍需在临床实际应用中进一步确定临床效果及安全性[1-5]。
本研究通过CYP2C9和VKORC1基因的检测结果，计算出华法林个体的初始剂量，改变传统的药物治疗模式，采取以药物遗传学为基础实行华法林个体化治疗。
现报告如下。
1 资料与方法1. 1 一般资料选取2012年10月～2015年1月因各种疾病在本院住院需要并首次服用华法林抗凝的200例郑州地区中国汉族患者。
CYP2C19 基因检测对药物个体化治疗
提高检测准确 性：通过优化 检测方法提高 检测的准确性 减少误诊和漏
诊的可能性
技术进步：基因检测技术不断发展准确性和灵敏度不断提高
应用领域：从药物个体化治疗扩展到其他领域如疾病风险评估、遗传咨询 等
成本降低：随着技术的成熟和普及基因检测成本逐渐降低让更多人受益
法规完善：政府对基因检测的监管和法规不断完善保障检测结果的准确性 和隐私保护
CYP2C19基因 检测是药物个 体化治疗的重
要手段
CYP2C19基因 检测可以预测 药物代谢和疗
效
CYP2C19基因 检测有助于提 高药物治疗效 果和减少不良
反应
CYP2C19基因 检测在药物个 体化治疗中具 有广阔的应用
前景
研究方向：基因检测技术在药物 个体化治疗中的应用
展望：基因检测技术在药物个体 化治疗中的发展趋势
单击添加标题
案例二：患者B使用抗抑郁药物氟西汀通过CYP2C19基因检测发现其代 谢能力较强调整剂量后患者抑郁症状得到有效控制。
单击添加标题
案例三：患者C使用抗癫痫药物卡马西平通过CYP2C19基因检测发现其 代谢能力较弱调整剂量后患者癫痫发作频率降低。
单击添加标题
案例四：患者D使用抗高血压药物氯沙坦通过CYP2C19基因检测发现其 代谢能力较强调整剂量后患者血压得到有效控制。
检测结果可能受到其他因素 影响如饮食、生活习惯等
检测成本高难以普及
检测结果可能存在误差影响 治疗效果
检测结果可能无法准确预测 药物反应需要结合临床观察
和经验
提高检测灵敏 度：通过改进 检测方法提高 检测的灵敏度
和准确性
降低检测成本： 通过优化检测 流程降低检测 成本提高检测 的可行性和普
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测项目简介：CYP2C19基因是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶；CYP2C9能羟化代谢许多不同性质的药物，主要是酸性底物，据统计，目前约有16%的的临床药物由CYP2C9负责代谢。
VKORC1是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶。
华法林在体内是被不同的CYP同工酶羧基化而代谢成非活性产物的，目前已经证实在人的肝脏，抗凝作用更强的S-对映体85%以上经由CYP2C9代谢转化为无活性的6-与7-羧化产物；华法林作为维生素K拮抗剂通过阻断维生素K还原，使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及蛋白C和蛋白S停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段，从而起到抗凝作用；CYP2C9和VKORC1基因产生的蛋白活性影响华法林在人体内的抗凝疗效。
美国FDA推荐CYP2C9和VKORC1基因多态性检测指导华法林个体差异化用药，检测患者基因组DNA中CYP2C9和VKORC1基因多态性和患者基本信息，指导医生正确给出华法林用药剂量，大幅降低华法林用药风险，提高患者生活质量。
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用临床使用法华林现存在的问题：1、治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL。
2、个体化差异大：一般服用剂量：初始量，每日0.5—20mg，维持量，每日2.5—7.5mg。
3、药物起效和失效缓慢。
4、需要频繁调整药物剂量：应用凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）调整药物剂量时间过长，增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。
5、医生主观上不愿使用华法林治疗、患者依从性不好。
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测标本采集及出报告时间：病人抽静脉血2ml（用EDTA-K2抗凝）送检验科分子生物诊断室，4个工作日出报告。
电话：8801063 手机：余宗涛65327 高波 64444华法林剂量计算：国际华法林药物基因组学联合会(the International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium)通过大量数据，根据CYP2C9和VKORC1的检测结果和临床信息，制定个体华的华法林剂量方案，如下：基于基因型和临床信息的华法林剂量计算公式：未来临床用药剂量模式：临床意义：华法林的抗凝疗效一特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。
CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中应用
636
野生型
突变型 681
﹡1 ﹡1
CYP2C19不同等位基因类型
2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型
（中国人占 43.4%）
1. CYP2C19﹡1/﹡2 ： 636GG，681GA 2. CYP2C19﹡1/﹡3 ： 636GA，681GG
636
经由CYP2C19代谢的药物
• CYP2C 1 9参与几十种药物代谢 • 抗血小板药物：氯吡格雷 • 抗癫痫药：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸； • 质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑； • 抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普兰； • 镇静催眠药：地西泮、去甲地西泮； • 抗疟疾药：氯胍、氯二胍； • 降糖药：甲苯磺丁脲； • 抗真菌药：伏立康唑； • 抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺等
CYP2C19基因检测的其他 临床意义
• 西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原 形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规 给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。
• 突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产 生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量
• 突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经 CYP2C19酶代谢药物
亚单位1 ☆ CYP2C19酶可影响氯吡格雷代谢 ☆ CYP2C9/VKORC1酶可影响华法林代谢
CYP2C19
• CYP2C19酶，是 P450药物代谢酶家族中的重要 一员，存在于肝微粒体中
• CYP2C19野生型等位基因：CYP2C19﹡1 • 存在CYP2C19﹡2～CYP2C19﹡28等多种突变等
（150mg/d），之后改为
75mg/d
一步法人类CYP2C19基因分型检测在临床中的应用及其意义
ｐ ｉ ｎ ｇ ｋ ｉ ｔ （ Ｃ ｏ ｙ ｏ ｔ ｅ ｂ ｉ ｏ ）ｔ ｏ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｗ ｈ ｏ ｌ ｅ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｏ ｒ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｅ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｍｐ ａ ｒ ｅ ｄ ｔ ｌ ｌ ｔ ｈ ｅ ｐ ｙ ｒ ｏ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ａ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ｑ Ｐ Ｃ Ｒ ｋ ｉ ｔ ．
Ｌ Ｉ Ｘｉ ａ ｎ ｇ， ＬＩ Ｕ Ｎｉ ｎｇ， ＸＩ ＡＯ Ｌ ｅ ｄ ｏ ｎｇ， ｅ ｔ ａ ｌ
（ Ｃ ｏ ｙ ｏ ｔ ｅ Ｂ ｉ ｏ ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ Ｃ ｏ ， Ｌ ｔ ｄ ， Ｐ ｅ ｋ ｉ ｎ ｇ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ８ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
摘 要： 目的 探 索一 步实时荧光 Ｐ Ｃ Ｒ检测 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９基 因分型 的方法。 方法 采 用人类 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ １ ９基 因 一步法检 测结果准确性 为 １ ０ ０ ％。重复性检测显 示 ， 该 法对各 个基 因型 ｃ ｔ 值进 行 变异 系
分 型检 测试 剂盒（ Ｐ Ｃ Ｒ 一 荧光探 针法 ） 对全血 或人 基 因组进行 一步法 实时 荧光 Ｐ Ｃ Ｒ检测 。 同时采用 焦磷 酸 测序和试 剂盒进行对 比。 结果 数（ Ｃ Ｖ值 ） 的统计学分析 ， Ｃ Ｖ值均 小于 ５ ％， 对 已知 因型的浓度的检测 范 围为 Ｏ ． ２ ～１ ２ ５ ｎ ｇ 。 对杂合 突变型基 因组 Ｄ Ｎ Ａ（ １ ｎ ｇ ） 和血 液样本 （ 十倍稀释 ） 进行 ７次检 测 ， 变异 系数 （ Ｃ Ｖ值 ） 均 小于 ５ ％， 对特异性 样品 、 Ｅ Ｄ Ｔ Ａ抗凝样 本、 枸橼酸钠抗凝样本 、 乳糜血样本 、 血红素污染样本 的基 因型 都有较 好的检 测效 果。 结 论 一步 法检 测方 法准确
CYP2C9、CYP2C19基因多态性对抗凝药物华法林代谢及个体化用药影响研究
CYP2C9、CYP2C19基因多态性对抗凝药物华法林代谢及个体化用药影响研究发表时间：2016-06-21T09:41:54.620Z 来源：《心理医生》2015年24期作者：周专冯旭郑宝石黄柳柳鲁磊[导读] CYP2C9、CYP2C19酶属于细胞色素P450系统中两种非常重要的药物代谢酶，参与体内多种药物的代谢过程。
周专冯旭郑宝石黄柳柳鲁磊（广西医科大学广西南宁 530021）【摘要】目的：探讨CYP2C9、CYP2C19基因多态性对心脏瓣膜置换术后患者华法林代谢及个体化用药的影响。
方法：随机选取2012年1月～2015年1月期间我院收治的风湿性心脏病心脏瓣膜置换术后患者120例，均用PCR-荧光探针法对患者CYP2C9*3(A1075C)基因多态性进行检测，从而辅助临床指导患者个体化华法林的使用；检测CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）基因多态性，通过对患者基因分型检测，判定患者的华法林代谢速率类型，从而合理调整药物剂量，提高药物的有效性。
结果：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对华法林血药浓度具有影响；PM、M与EM标准血药浓度比较，差异明显（P＜0.05），具有统计学意义。
结论：CYP2C9、CYP2C19基因多态性对个体华法林代谢存在一定影响，为提高患者个体用药效果提供参考与借鉴。
【关键词】CYP2C9；CYP2C19；基因多态性；血药浓度【中图分类号】R3 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）24-0015-02当前，随着临床研究的不断深入，基因学不断发展，个体化治疗在临床治疗上得到了更多的重视。
研究认为，在患者个体化用药中，基因指导发挥着重要的作用，可降低甚至避免治疗失败或不良反应[1]。
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用抗凝药物华法林[2]，但华法林安全治疗窗窄，用药剂量上个体差异较大[3]，其中遗传因素是造成个体剂量差异的主要原因之一[4]。
CYP2C19临床检测意义经典实用
CYP2C19基因检测
CYP2C19临床检测意义
临床上主要经由CYP2C19代谢的药物
临床科室 消Biblioteka 科神经科血液科 心内科 肿瘤科
药物类型
质子泵抑制剂
抗抑郁药
抗癫痫药 抗真菌药 血小板聚集抑
制剂 抗肿瘤药 抗HIV病毒 抗疟疾药
名称
奥美拉唑（洛赛克），兰索拉唑，泮托 拉唑
4.给予常规剂量后，若强代谢者出现毒副作用或弱代谢者疗效不佳，均应考
虑换药。
•CYP2C19临床检测意义
CYP2C19与抗癫痫药（丙戊酸）临床疗效相关性
医保药乙类 适用症：可用于各种类型的癫痫，特别是大发作和肌阵 挛性癫痫，发热惊厥、顽固性呃逆、偏头痛、尤其是无 先兆的偏头痛、急性躁狂，大剂量时对恐慌、焦虑等或 戒断综合征有效。
（氯吡格雷）药物本身无效，CYP2C19代谢产物有效 1.给予常规剂量时，强代谢者可能出现毒副作用，应考虑减少剂量； 2.弱代谢者疗效可能不佳，应考虑增加剂量； 3.中等代谢者应考虑常规剂量，根据疗效小幅增，减剂量。
•CYP2C19临床检测意义
•CYP2C19临床检测意义
CYP2C19与抗抑郁药（氟西汀）临床疗效相关性
医保药乙类 适应症：主要适用于中度及重度抑郁症。
（氟西汀）药物本身有效，代谢产物也有效。 需考虑二者在疗效，半衰期，副作用方面的差异，综合确定强代谢者、中 代谢者或弱代谢者的给药剂量，只有差别不大时，才可忽略代谢速率的影 响，按常规剂量，按照小幅增，减剂量。
•CYP2C19临床检测意义
CYP2C19与氯吡格雷临床疗效相关性
医保药乙类
○ 目前临床使用最广泛的抗血小板药。 ○ 适用于：急性冠状动脉综合征、冠状动脉支
cyp2c19类型
cyp2c19类型【原创实用版】目录1.介绍 CYP2C19 类型2.CYP2C19 类型的作用3.CYP2C19 类型的重要性4.CYP2C19 类型的应用5.总结正文1.介绍 CYP2C19 类型CYP2C19 是一种酶，属于细胞色素 P450 酶家族的一员，主要在肝脏和肠道中表达。
CYP2C19 酶类型对于人体的药物代谢具有重要的作用，特别是对于一些临床常用药物的代谢。
2.CYP2C19 类型的作用CYP2C19 酶类型主要参与许多药物的代谢，包括一些抗抑郁药、抗癫痫药、抗肿瘤药等。
通过代谢这些药物，可以降低药物在体内的浓度，从而调整药物的疗效和副作用。
此外，CYP2C19 还参与一些内源性物质的代谢，如激素、胆汁酸等。
3.CYP2C19 类型的重要性由于 CYP2C19 酶类型参与许多药物的代谢，因此其基因多态性可能导致个体对药物的反应存在差异。
例如，CYP2C19 快代谢型个体可能需要更高的药物剂量才能达到治疗效果，而 CYP2C19 慢代谢型个体则可能因药物代谢缓慢而导致药物积累，增加副作用的风险。
因此，了解 CYP2C19 类型的重要性对于个体化用药和药物安全性评估具有重要意义。
4.CYP2C19 类型的应用在临床实践中，CYP2C19 类型的应用主要体现在以下几个方面：(1) 个体化用药：通过检测患者的 CYP2C19 基因型，可以为临床医生提供依据，调整药物剂量和给药方案，以提高治疗效果和减少副作用。
(2) 药物相互作用：CYP2C19 酶类型参与许多药物的代谢，因此了解药物之间的代谢途径和相互作用对于避免药物相互作用和降低药物治疗风险具有重要作用。
(3) 新药研发：在药物研发过程中，研究 CYP2C19 酶类型对药物代谢的影响，可以为药物设计和剂量选择提供参考。
5.总结CYP2C19 类型是一种重要的药物代谢酶，对于药物的疗效和安全性具有重要影响。
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究
CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的研究黄振勇;毛振敏;肖诚胤;陈素敏;陈清群;蔡凯;李介华【摘要】目的探讨CYP2C9和VKORC1基因多态性指导临床华法林初始抗凝的效果.方法 48例初次服用华法林的患者,按照随机分配原则分为对照组和研究组,各24例.对照组给予常规华法林方式治疗,研究组根据所检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性来控制华法林剂量进行治疗.对比两组患者的治疗效果、国际标准化比值(INR)首次达标时间和华法林日用剂量.结果研究组总有效率91.7％高于对照组的66.7％,差异具有统计学意义(P<0.05).研究组患者的INR首次达标时间短于对照组,华法林日用剂量少于对照组,差异均具有统计学意义(t=4.932、7.583,P<0.05).结论运用CYP2C9和VKORC1的基因多态性来指导临床使用华法林,具有良好的临床效果,对所用华法林的剂量有一定的确定作用,值得在临床上进一步推广使用.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2018(013)029【总页数】3页(P15-17)【关键词】CYP2C9基因;VKORC1基因;基因多态性;华法林;初始抗凝【作者】黄振勇;毛振敏;肖诚胤;陈素敏;陈清群;蔡凯;李介华【作者单位】511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院;511518 广州医科大学附属第六医院清远市人民医院【正文语种】中文华法林是抗凝剂的一种, 属于香豆素类, 该药的起效时间短、作用持久, 常用来预防和治疗血栓栓塞性、心肌梗死等疾病, 其治疗效果良好, 但是由于患者个体存在差异, 造成华法林所用剂量无法准确控制, 剂量太小, 则患者病情无法有效控制, 剂量太大, 又会引起抗凝过度甚至是出血的情况发生。
CYP2C19基因检测指导临床个性化用药
CYP2C19基因检测指导临床个性化用药
CYP2C19是一种药物代谢酶，主要存在于肝脏微粒体内。可催化体内包括氧化-还原作用，环氧作用，N-脱羟基作用，O-脱羟基作用，S-氧化和羟基化作用的多种反应。CYP2C19基因多态性是引起同一药物在不同个体间和种族间表现出不同代谢能力的主要原因之一。中国人群中较常见的等位基因型是*2、*3、*17，其中*2、*3可引起CYP2C19酶活降低；中国人群中的弱代谢者99%为*2、*3型等位基因；*17可引起CYP2C19酶活增强。
三维凝胶基因芯片法研究中国人群CYP2C9与CYP2C19基因多态性
三维凝胶基因芯片法研究中国人群CYP2C9与CYP2C19基因多态性马晶晶;李金恒;程璐【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》【年(卷),期】2009()9【摘要】目的:应用三维凝胶基因芯片方法研究中国人群CYP2C9与CYP2C19基因多态性,为临床合理用药提供新的技术手段与研究方法。
方法:提取207名男性健康志愿者基因组DNA,PCR分别扩增包含CYP2C9*3、*13与CYP2C19*2、*3多态位点目标片段,制备三维凝胶基因芯片,荧光标记探针杂交,芯片扫描并基因分型,用直接测序法对结果进行验证。
结果:207人中,11人为CYP2C9*1/*3基因型,1人为CYP2C9*1/*13基因型,1人为CYP2C9*3/*3基因型。
2C9*3、*13等位基因发生率分别为2.90%、0.24%,慢代谢型发生率为0.48%。
CYP2C19突变杂合子有97人,突变纯合子有26人,2C19*2、*3等位基因发生率分别为32.85%、3.62%,慢代谢型发生率为12.56%。
四种等位基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。
结论:三维凝胶基因芯片方法可为临床快速基因分型提供高效平台。
CYP2C9与CYP2C19基因在中国人群存在普遍多态性,检测其基因型可有效指导相关临床治疗药物应用,提高药效,降低不良反应。
【总页数】8页(P966-973)【关键词】CYP2C9;CYP2C19;基因多态性;三维凝胶基因芯片;DNA纯化【作者】马晶晶;李金恒;程璐【作者单位】南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院药理科;东南大学国家生物电子学重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R969【相关文献】1.双管单色荧光PCR法与基因芯片法检测CYP2C19基因多态性的比较研究 [J], 陈蕾;刘志忠;贾淑芬;方芳;康熙雄2.焦磷酸测序法和基因芯片法检测CYP2C19基因多态性的方法学比较 [J], 王谦;杜亚梅;张国军;马瑞敏;刘志忠;方芳;康熙雄3.CYP2C19和CYP2C9等位基因在中国人群中多态性分布 [J], 黄越;丁晖;王维治;陈彪4.温州地区汉族人群CYP2C19和CYP2C9基因多态性分析 [J], 周怀彬;王金丹;胡理怀;温超玮;吕建新5.中国人群癫痫患者CYP2C19、CYP2C9的基因型对丙戊酸清除率影响的研究[J], 白向荣;姜德春;王育琴;齐晓涟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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CYP2C9/VKORC1基因
快代谢CYP2C9 需更多华法林 VKORC1活性高 需更多华法林
华 法 林 的 作 用 机 制
VKORC1
CYP2C9/VKORC1基因的等位基因
CYP2C9基因：野生型为CYP2C9*1，存在很多多态位点，最常见的突变位 点是CYP2C9*2（430C→430T）和CYP2C9*3（359A →359C ）,构成6种 等位基因组合 VKORC1基因：只有一个多态性位点(-1639G>A)，构成AA、AG、GG 3种 基因型
CYP2C9/VKORC1基因多态性对华 法林抗凝作用的影响
• CYP2C9基因多态性可解释约12%(4%-20%)的华 法林剂量差异 • 这些个体基因差异使患者需要的华法林剂量、出 血风险和达到稳定INR所需的时间不同
CYP2C9/VKORC1基因检查结果
★黄种人CYP2C9/VKORC1基因多态性与白种人或黑种人差异较大
目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及 缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预uhl K, Gardner EE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Aug;90(2):328-32. Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Associatio endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41.
CYP2C19不同等位基因类型
CYP2C19﹡1/﹡1：636GG，681GG
636 野生型 突变型 681
1. 野生型纯合子：快代谢型（中国人占 42.4%）
﹡1 ﹡1
CYP2C19不同等位基因类型
2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型 （中国人占 43.4%）
1. CYP2C19﹡1/﹡2 ： 636GG，681GA 2. CYP2C19﹡1/﹡3 ： 636GA，681GG
基于基因型预测华法林每日剂量
★鉴于不同人种体重、目标INR、突变基因的构成比不同，该推荐剂量表剂量用于黄种人 需谨慎！
FDA approves updated warfarin(coumadin)prescribing information[DB/OL].[2007-10-08]. /bbs/topics/NEWS/2tXYT/NEW01684/htm1.
CYP2C19基因检测的其他 临床意义
• 西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原 形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规 给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。 突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产 生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量 突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经 CYP2C19酶代谢药物
636 野生型 636 681 ﹡3 ﹡ 3 636 突变型 681 ﹡ 2 ﹡3
681
﹡2 ﹡2 1
2
3
Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比， 氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32.4％，血小板抑制率降低约9％。 而在另一项临床试验中，发现同样为氯吡格雷治疗，携带CYP2C19突变等位基因者 与非携带者相比，因心脑血管事件死亡的相对风险增加53%（12.1% vs 8.0%），支 架内血栓形成的风险增加3倍。
636 636 野生型 突变型 681
681
﹡1 ﹡2 1
﹡1 ﹡3 2
CYP2C19不同等位基因类型
3、突变基因纯合子或杂合子：慢代谢型 （中国人占 14.2%）
1. CYP2C19﹡ 2／﹡2： 636GG，681AA 2. CYP2C19﹡ 3／﹡3： 636AA，681GG 3. CYP2C19﹡ 2／﹡3： 636GA，681GA
CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基 因多态性检测在临床中的应用
陈思洽 汕头大学医学院第一附属医院 神经内科
目录
1. CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因 介绍 2. CYP2C19不同等位基因类型及临床意 义 3. CYP2C9/VKORC1不同等位基因及临 床意义
CYP2C19和 CYP2C9/VKORC1基因
CYP2C19基因检查结果
CYP2C19基因检测指导氯吡格雷 用药建议
快代谢（﹡1/﹡1 42.4%） 中代谢（ ﹡1/﹡2、 ﹡1/﹡3 43.4% ） *CYP2C19基因对氯吡格 *高血栓风险病人可考虑 雷药效无影响 增加剂量 *ACS及PCI术后使用常规 *PCI术后一定时间内使用 氯吡格雷剂量（ 75mg/d ） 双倍氯吡格雷 （150mg/d），之后改为 75mg/d *换用替格瑞洛或普拉格 雷 慢代谢（ ﹡2/﹡2、 ﹡3/﹡3、 ﹡2/﹡3 14.2% ） *氯吡格雷无效风险大大增 加，易发生心脑血管事件 *优先考虑换用新药替格瑞 洛或普拉格雷 *PCI术后联用其他抗血小板 药物，如西洛他唑，两联变 三联抗血小板。
1. CYP2C19：细胞色素P450酶2C19 2. CYP2C9：细胞色素P450酶2C9 3. VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体 亚单位1 ☆ CYP2C19酶可影响氯吡格雷代谢 ☆ CYP2C9/VKORC1酶可影响华法林代谢
CYP2C19
• CYP2C19酶，是 P450药物代谢酶家族中的重要 一员，存在于肝微粒体中 • CYP2C19野生型等位基因：CYP2C19﹡1 • 存在CYP2C19﹡2～CYP2C19﹡28等多种突变等 位基因 • CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为 功能缺失的等位基因 • CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生G>A突 变（ 681G→ 681A ） • CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生G>A突 变（ 636G→ 636A ）
经由CYP2C19代谢的药物
• • • • • • • • • • CYP2C 1 9参与几十种药物代谢 抗血小板药物：氯吡格雷 抗癫痫药：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸； 质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑； 抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普兰； 镇静催眠药：地西泮、去甲地西泮； 抗疟疾药：氯胍、氯二胍； 降糖药：甲苯磺丁脲； 抗真菌药：伏立康唑； 抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺等