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癌基因、抑癌基因与生长因子
Bishop's and Varmus' discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes has had an extensive influence on the development of our knowledge about mechanisms for tumor development. Until now more than 40 different oncogenes have been demonstrated. The discovery has also widened our insight into the complicated signal systems which govern the normal growth of cells.
Cellular Oncogenes Discovered by the Use of Retrovirus
The term oncogene was introduced in the middle of the 1960s to denote special parts of the genetic material of certain viruses. It was believed that this part of the genetic material could direct the transformation of a normal cell into a tumor cell under the influence of other parts of the viral genetic material, alternatively via chemical or physical effects. The favourite theory of the time was that virus-mediated cell-to-cell transmittance of oncogenes was the origin of all forms of cancer. This view was later proven to be incorrect.
癌基因抑癌基因与生长因子
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一、病毒癌基因
病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 是一类存在于肿瘤病毒(多数是逆转录
病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。 根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒。
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病毒基因组结构
长末端 重复序列
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也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。
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癌基因的表示：
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➢一般用3个斜体小写字母表示：如ras、myc、src等。
➢病毒癌基因可加前缀v-,如v-src。 ➢细胞癌基因可加前缀c-,如c-src。
➢癌基因表达的蛋白用大写字母表示，如FOS、MYC、 RAS等。
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(4)sis家族：sis
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编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相 似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖。
(5)myb家族：myb、myb-ets
编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录 因子
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广义“癌基因”：
凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生 长信息传递分子以及与生长有关的转录调节因子 的基因均应归属癌基因的范畴。
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三、癌基因活化的机制
（一）获得启动子和（或）增强子
逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携 带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子 和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启 动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的 转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变 为表达，从而导致细胞发生癌变。
癌基因、抑癌基因、生长因子
癌基因、抑癌基因和生长因子肿瘤的发生是由于细胞的增殖与分化失常所导致的恶性生长现象。
在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。
细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终未分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数癌基因（oncogene）起这一作用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后调亡（apoptosis），抑癌基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）则在这方面发挥作用。
当这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确地调控。
当这两类基因中任何一种或它们共同的变化，即有可能引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。
癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂，分化过程。
这些生物学效应又与癌基因表达产物——类生长因子多肽及其受体有着极为密切的关系；癌基因可以编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。
由此可见，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因及生长因子三者的功能是密切相关的。
第一节癌基因癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。
它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto －oncogenes，pro－onc）或称细胞癌基因（Cellular－oncogene，c－onc）。
在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则可导致细胞癌变。
癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如 myc、 ras、 src等。
一、病毒癌基因肿瘤病毒是一类能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒（即逆转录病毒retrovirus）。
生物化学18章 癌基因抑癌基因与生长因子
中的能在体内诱发肿瘤，在体外引起细胞转化的 基因
它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没 有作用，但可以使细胞持续增殖。
病毒癌基因的发现
• 1911年 Reyton Rous 报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注 射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感 染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后 来被证实是逆转录病毒（RNA病毒）。
原 癌 基 因 的 易 位 激 活
9号染色体上
c-abl原癌基
因重排后插入 到22号染色体
bcr基因的启
动子之后，而 使其转录活性 增加，引起慢 性粒细胞性白 血病的发生。
（三）基因扩增 基因数量或拷贝数 目明显增加。
乳腺癌：erb B-2基因；
Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型
神经母细胞瘤：N-myc基因，
目前认为广义的“癌基因”应当是： 凡能编码生长因子、生长因子受体、细 胞内生长信息传递分子，及与生长有关 的转录调节因子的基因均应归属癌基因 的范畴。
三、癌基因活化机制
（一）点突变 （二）获得启动子与增强子 （三）原癌基因甲基化降低 （四）原癌基因扩增 （五）基因易位重排
癌基因被激活的结果
出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物
促进细胞生长增 殖,阻止分化
抑制增殖，促进分化 、 成熟、衰老和凋亡
正 调
细胞正常
负 调
信
信
号
号
------细胞癌基因
肿瘤抑制基因
------抑癌基因
衰老 退型性疾病等
肿瘤tumor 心血管疾病等
肿瘤tumor ：一群失去正常 生长调控机制，发生恶性转 化的自身细胞
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没 有作用，但可以使细胞持续增殖。
病毒癌基因的发现
• 1911年 Reyton Rous 报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注 射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感 染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后 来被证实是逆转录病毒（RNA病毒）。
原 癌 基 因 的 易 位 激 活
9号染色体上
c-abl原癌基
因重排后插入 到22号染色体
bcr基因的启
动子之后，而 使其转录活性 增加，引起慢 性粒细胞性白 血病的发生。
（三）基因扩增 基因数量或拷贝数 目明显增加。
乳腺癌：erb B-2基因；
Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型
神经母细胞瘤：N-myc基因，
目前认为广义的“癌基因”应当是： 凡能编码生长因子、生长因子受体、细 胞内生长信息传递分子，及与生长有关 的转录调节因子的基因均应归属癌基因 的范畴。
三、癌基因活化机制
（一）点突变 （二）获得启动子与增强子 （三）原癌基因甲基化降低 （四）原癌基因扩增 （五）基因易位重排
癌基因被激活的结果
出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物
促进细胞生长增 殖,阻止分化
抑制增殖，促进分化 、 成熟、衰老和凋亡
正 调
细胞正常
负 调
信
信
号
号
------细胞癌基因
肿瘤抑制基因
------抑癌基因
衰老 退型性疾病等
肿瘤tumor 心血管疾病等
肿瘤tumor ：一群失去正常 生长调控机制，发生恶性转 化的自身细胞
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
第23章 癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子-贺(1)
举例
类别
生长因子类 蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白
癌基因名称
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖 与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
目录
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因的 易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强 的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表 达增强，导致肿瘤的发生。 人Burkitt淋巴瘤细胞中，c-myc基因从8号 染色体移到14号染色体Ig重链基因的启动子 附近而被激活。
目录
（三）基因扩增
正调控
负调控
癌基因
产物
细胞生长 失 衡
抑癌基因
生长因子
癌变
目录
细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的
衰老 Senescence 凋亡
增殖
静止 分化
Apoptosis
目录
肿瘤: 细胞的非正常增殖!
细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的
衰老
增殖
凋亡
X X
X
分化
Quiescence
目录
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用
基
Oncogenes
因
目录
癌基因(oncogene)
基因组内正常存在的基因，其编码产物通 常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。
癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌
类别
生长因子类 蛋白酪氨酸激酶类生长因 子受体 膜结合的蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白酪氨酸激酶 细胞内蛋白丝/苏氨酸激 酶 与膜结合的GTP结合蛋白
癌基因名称
作用
PDGF-2 FGF同类物，促进细胞增殖 EGF受体，促进细胞增殖 EGF受体类似物，促进细胞增殖 M-CSF受体、SCF受体，促增殖 与受体结合转导信号 在细胞内转导信号 MAPK通路中的重要分子 MAPK通路中的重要分子 促进增殖相关基因表达 促进增殖相关基因表达
目录
（二）染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因的 易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强 的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表 达增强，导致肿瘤的发生。 人Burkitt淋巴瘤细胞中，c-myc基因从8号 染色体移到14号染色体Ig重链基因的启动子 附近而被激活。
目录
（三）基因扩增
正调控
负调控
癌基因
产物
细胞生长 失 衡
抑癌基因
生长因子
癌变
目录
细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的
衰老 Senescence 凋亡
增殖
静止 分化
Apoptosis
目录
肿瘤: 细胞的非正常增殖!
细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的
衰老
增殖
凋亡
X X
X
分化
Quiescence
目录
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用
基
Oncogenes
因
目录
癌基因(oncogene)
基因组内正常存在的基因，其编码产物通 常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。
癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌
《生物化学与分子生物学》第二十三章 癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子ppt课件
（三）基因扩增
原癌基因可通过基因扩增（gene amplification）使基因拷贝数可升高几十甚至 上千倍不等，发生扩增的机制目前尚不清楚。基 因扩增可致编码产物过量表达，细胞发生转化。
（四）点突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下， 发生单个碱基的替换——点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸 组成，造成蛋白质结构的变异。
癌基因
Oncogenes
n癌基因(oncogene) 基因组内正常存在的基因，其编码产物通
常作为正调控信号，促进细胞的增殖和生长。 癌基因的突变或表达异常是细胞恶性转化（癌 变）的重要原因。
一、癌基因的基本概念
癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被 鉴定。后来的研究发现，这些基因原本就存在 于大部分生物的正常基因组中，因而癌基因又 被称为细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。 存在于病毒中的被称为病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）。
（三）细胞内信号传导分子
原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成 员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的 信号由胞内传至核内，促进细胞生长。
n例如： 非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏
氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras) 及磷脂酶(crk产物)。
（四）核内转录因子
H-RAS中的GGC，在膀胱癌中突变为GTC，使得表达产物Ras的第12位甘 氨酸突变为缬氨酸，使其丧失GTP酶活性，Ras始终以GTP结合的活性形式 存在。
癌基因活化的4种机制示意图
三、原癌基因的产物与功能
（一）细胞外生长因子
肿瘤抑制基因与生长因子共62页文档
，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
癌基因抑癌基因与生长因子文稿演示
J. Michael Bishop
USA
University of California School Medicine San Francisco, CA, USA
B: 1936
Harold E. Varmus
USA
University of California School of Medicine San Francisco, CA, USA
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1966
Tumor-inducing viruses
Peyton Rous
USA
Rockefeller University New York, NY, USA
B: 1879 D:1970
鸡肉瘤病毒（RSV)基因组结构图
癌基因抑癌基因与生长因子文稿演示
细胞的正常生长与增殖由两大类基因调控：
• 正调节信号 — 促进细胞生长和增殖，并阻 止其发生终末分化。
• 负调控信号 — 抑制增殖, 促进分化、成熟 和衰老，最后凋亡。
• 这两类基因中任何一种或它们共同的变化， 即有可能引起细胞增殖失控导致肿瘤的发 生。
• 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因 表达调控及细胞分裂、分化。
B: 1938
Renato Dulbecco
USA
Imperial Cancer Research Fund Laboratory London, United Kingdom
B: 1914 (in Catanzaro, Italy)
Howard Martin Temin
USA
University of Wisconsin Madison, WI, USA
第癌基因抑癌基因与生长因子
抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形 成的基因。
细胞杂交试验
正常细胞 肿瘤细胞
杂交融合 非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞1 杂交融合
肿瘤细胞2
非肿瘤型杂交细胞
（二）跨膜的生长因子受体：
接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受
体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸 化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性， 促进生长信号在胞内的传递。
例如
• c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 • c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基
HBV
已发现的HBV整 合位点非常多
（二）肿瘤病毒可通过多种方式促进恶性转化
1．肿瘤病毒模拟信号分子起作用
病毒癌基因的产物为 蛋白激酶、G-蛋白、酪氨 酸蛋白激酶或受体等，从 而通过激活信号转导途径 促进细胞增殖及恶性转化。
逆（反）转录病毒的一些癌基因
癌基因 反转录病毒
来源 癌基因产物
亚细胞定位
• 生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒 及RNA肿瘤病毒。
• 肿瘤病毒的特点：
➢ 对人、动物有感染性。 ➢ DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。
➢ 某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，编 码的转化蛋白可使细胞癌变。
一些重要的肿瘤病毒
分类
成员
DNA病毒 乳头多瘤空泡病毒
DNA修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境因素
的敏感性不同。
举例：细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)
五、DNA修复缺陷和基因组不稳定性 在癌症的发病中至关重要
• 一些癌症是由于DNA修复缺陷导致的基因组不稳 定性、易发生断裂、重排等所致。
细胞杂交试验
正常细胞 肿瘤细胞
杂交融合 非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞1 杂交融合
肿瘤细胞2
非肿瘤型杂交细胞
（二）跨膜的生长因子受体：
接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受
体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸 化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性， 促进生长信号在胞内的传递。
例如
• c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。 • c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基
HBV
已发现的HBV整 合位点非常多
（二）肿瘤病毒可通过多种方式促进恶性转化
1．肿瘤病毒模拟信号分子起作用
病毒癌基因的产物为 蛋白激酶、G-蛋白、酪氨 酸蛋白激酶或受体等，从 而通过激活信号转导途径 促进细胞增殖及恶性转化。
逆（反）转录病毒的一些癌基因
癌基因 反转录病毒
来源 癌基因产物
亚细胞定位
• 生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒 及RNA肿瘤病毒。
• 肿瘤病毒的特点：
➢ 对人、动物有感染性。 ➢ DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。
➢ 某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，编 码的转化蛋白可使细胞癌变。
一些重要的肿瘤病毒
分类
成员
DNA病毒 乳头多瘤空泡病毒
DNA修复酶等活性差异，从而引起不同个体对环境因素
的敏感性不同。
举例：细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)
五、DNA修复缺陷和基因组不稳定性 在癌症的发病中至关重要
• 一些癌症是由于DNA修复缺陷导致的基因组不稳 定性、易发生断裂、重排等所致。