药代动力学版
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研究项目
? 血药浓度 -时间曲线 ? 吸收 ? 分布 ? 排泄 ? 与血浆蛋白的结合 ? 生物转化 ? 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度 -时间曲线
受试动物数：
? 血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于 5 个数据，最 好从同一动物个体多次取样。
? 如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线， 应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。
剂量选择
动物种属
小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫
猴 犬人
剂量折算系数K 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11
动物体型系数R
0.05 9
0.09
0.099
0.09 3
0.08 2
0.111
0.10 4
0.1
标准体重(kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2
4
12 70
? 对于其他血管外给药的药物及某些改变剂型的药物， 应根据立题目的，尽可能提供绝对生物利用度。
分布
? 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量 （一般以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、 脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织 的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。
药代动力学
PPT内容
药物选择
受试物：应提供受试物的名称、剂型、批号、 来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试物 及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附 研制单位的质检报告。
参比物：必须引用参比药品的资料，该药品已经 在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应 该对参比药品的选择说明理由。
以排除食物对药物吸收的影响。另外在试验中应注意 根据具体情况统一给药后禁食时间，以避免由此带来 的数据波动及食物的影响，一般可以在口服给药3-4 小时后就可以给水给粮。 ? 注射给药：饮食饮水对血液中药物影响不大。
血药浓度 -时间曲线
药代动力学参数
根据试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据，求 得受试物的主要药代动力学参数。静脉注射给药，应提供 t 1/2（消除半衰期）、Vd （表观分布容积）、AUC （血 药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血 管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax 和Tmax （达峰时间）等参数，以反映药物吸收的规律。另外，提 供统计矩参数，如: MRT （平均滞留时间）、AUC (0-t) 和AUC (0- ∞)等，对于描述药物药代动力学特征也是有意 义的。
血药浓度 -时间曲线
采样点
? 整个采样时间至少应持续到 3-5 个半衰期，或持续到 血药浓度为 Cmax 的 1/10-1/20 ；
? 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择 2-3 只 动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修 正原设计的采样点。
血药浓度 -时间曲线
? 口服给药：一般在给药前应禁食 12 小时以上，
药物选择
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场 获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上 市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最 初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验） 作为参比药品。
剂量选择
动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组， 其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动 物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量 范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线 性，以利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为 新药的进一步开发和研究提供信息。
血药浓度 -时间曲线
多次给药药代动力学研究
当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次 给药的药代动力学特征。根据研究目的，应考察药物 多次给药后的稳态浓度（Css ），药物谷、峰浓度的 波动系数（DF），是否存在药物蓄积作用和/或药酶 的诱导作用。
血药浓度 -时间曲线
单次给药
? 各个（和各组）受试动物的血药浓度-时间数据及曲 线和其平均值、标准差及曲线；
类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其 他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物 ； ? 经口给药不宜选用兔等食草类动物。
给药途径
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一 致。常用的给药途径有经口给药（口服、灌胃）、皮 下注射、腹腔注射和静脉注射。另外还有脑内给药、 直肠内给药、经皮肤给药等给药方法。
? 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的 性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药代动力学 的性别差异。对于单一性别用药，可选择与临床用药一 致的性别。
血药浓度 -时间曲线
采样点
? 给药前需要采血作为空白样品，观察血浆的基质效应； ? 为获得一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点
的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（峰浓度附近） 和消除相。一般在吸收相至少需要 2-3 个采样点， 对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个 点是峰浓度（Cmax ）；在Cmax 附近至少需要 3 个采样点；消除相需要 4-6 个采样点；
? 各个（和各组）受试动物的主要药代动力学参数及平 均值、标准差；
? 对受试物单次给药非临床药代动力学的规律和特点进 行讨论和评价。
血药浓度 -时间曲线
多次给药
? 各个（和各组）受试动物首次给药后的血药浓度-时间数 据及曲线和主要药代动力学参数；
? 各个（和各组）受试动物的 3 次稳态谷浓度数据及平均 值、标准差；
标准体重动物： DB ＝ DA×KB／KA
非标准体重动物：
DB
＝D 1／3
A×R
B
／RA
×（WA
／W
B）
试验动物
一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、 兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。
动物选择的一般原则如下:
? 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致； ? 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样； ? 创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿
? 各个（和各组）受试动物血药浓度达稳态后末次给药的 血药浓度-时间数据和曲线，及其平均值、标准差和曲线；
? 比较首次与末次给药的血药浓度-时间曲线和有关参数； ? 各个（和各组） 平均稳态血药浓度及标准差。
吸收
? 对于经口给药的新药，应进行整体动物试验，尽可能 同时进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。 如有必要，可进行在体或离体肠道吸收试验以阐述药 物吸收特性。
研究项目
? 血药浓度 -时间曲线 ? 吸收 ? 分布 ? 排泄 ? 与血浆蛋白的结合 ? 生物转化 ? 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度 -时间曲线
受试动物数：
? 血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于 5 个数据，最 好从同一动物个体多次取样。
? 如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线， 应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。
剂量选择
动物种属
小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫
猴 犬人
剂量折算系数K 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11
动物体型系数R
0.05 9
0.09
0.099
0.09 3
0.08 2
0.111
0.10 4
0.1
标准体重(kg) 0.02 0.2 0.4 1.5 2
4
12 70
? 对于其他血管外给药的药物及某些改变剂型的药物， 应根据立题目的，尽可能提供绝对生物利用度。
分布
? 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量 （一般以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、 脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织 的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织。
药代动力学
PPT内容
药物选择
受试物：应提供受试物的名称、剂型、批号、 来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试物 及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附 研制单位的质检报告。
参比物：必须引用参比药品的资料，该药品已经 在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应 该对参比药品的选择说明理由。
以排除食物对药物吸收的影响。另外在试验中应注意 根据具体情况统一给药后禁食时间，以避免由此带来 的数据波动及食物的影响，一般可以在口服给药3-4 小时后就可以给水给粮。 ? 注射给药：饮食饮水对血液中药物影响不大。
血药浓度 -时间曲线
药代动力学参数
根据试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据，求 得受试物的主要药代动力学参数。静脉注射给药，应提供 t 1/2（消除半衰期）、Vd （表观分布容积）、AUC （血 药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血 管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax 和Tmax （达峰时间）等参数，以反映药物吸收的规律。另外，提 供统计矩参数，如: MRT （平均滞留时间）、AUC (0-t) 和AUC (0- ∞)等，对于描述药物药代动力学特征也是有意 义的。
血药浓度 -时间曲线
采样点
? 整个采样时间至少应持续到 3-5 个半衰期，或持续到 血药浓度为 Cmax 的 1/10-1/20 ；
? 为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择 2-3 只 动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修 正原设计的采样点。
血药浓度 -时间曲线
? 口服给药：一般在给药前应禁食 12 小时以上，
药物选择
对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场 获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上 市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最 初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验） 作为参比药品。
剂量选择
动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组， 其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动 物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量 范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线 性，以利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为 新药的进一步开发和研究提供信息。
血药浓度 -时间曲线
多次给药药代动力学研究
当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次 给药的药代动力学特征。根据研究目的，应考察药物 多次给药后的稳态浓度（Css ），药物谷、峰浓度的 波动系数（DF），是否存在药物蓄积作用和/或药酶 的诱导作用。
血药浓度 -时间曲线
单次给药
? 各个（和各组）受试动物的血药浓度-时间数据及曲 线和其平均值、标准差及曲线；
类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其 他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物 ； ? 经口给药不宜选用兔等食草类动物。
给药途径
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一 致。常用的给药途径有经口给药（口服、灌胃）、皮 下注射、腹腔注射和静脉注射。另外还有脑内给药、 直肠内给药、经皮肤给药等给药方法。
? 建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的 性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药代动力学 的性别差异。对于单一性别用药，可选择与临床用药一 致的性别。
血药浓度 -时间曲线
采样点
? 给药前需要采血作为空白样品，观察血浆的基质效应； ? 为获得一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点
的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（峰浓度附近） 和消除相。一般在吸收相至少需要 2-3 个采样点， 对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个 点是峰浓度（Cmax ）；在Cmax 附近至少需要 3 个采样点；消除相需要 4-6 个采样点；
? 各个（和各组）受试动物的主要药代动力学参数及平 均值、标准差；
? 对受试物单次给药非临床药代动力学的规律和特点进 行讨论和评价。
血药浓度 -时间曲线
多次给药
? 各个（和各组）受试动物首次给药后的血药浓度-时间数 据及曲线和主要药代动力学参数；
? 各个（和各组）受试动物的 3 次稳态谷浓度数据及平均 值、标准差；
标准体重动物： DB ＝ DA×KB／KA
非标准体重动物：
DB
＝D 1／3
A×R
B
／RA
×（WA
／W
B）
试验动物
一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、 兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。
动物选择的一般原则如下:
? 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致； ? 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样； ? 创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿
? 各个（和各组）受试动物血药浓度达稳态后末次给药的 血药浓度-时间数据和曲线，及其平均值、标准差和曲线；
? 比较首次与末次给药的血药浓度-时间曲线和有关参数； ? 各个（和各组） 平均稳态血药浓度及标准差。
吸收
? 对于经口给药的新药，应进行整体动物试验，尽可能 同时进行血管内给药的试验，提供绝对生物利用度。 如有必要，可进行在体或离体肠道吸收试验以阐述药 物吸收特性。