第七章 合成抗菌药及抗病毒药

基本结构
5
3位羧基 4位酮基
O
3
O OH
2
R4 R3
X
8 1
N R2 R1
• 1,6,7,8可引入不同的取代基
发现与开发
• 喹诺酮类药物的问世是划时代的 • 喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发 现 • 对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性
Cl N
O
O OH
喹诺酮类药物的发展和分类
第一代 第二代 第三代 第四代
萘啶酸、吡咯 酸等，其抗菌 谱窄，易产生 耐药性，作用 时间短，中枢 副作用较大， 现已少用。
吡哌酸等 抗菌谱扩大 ，对变形杆 菌和绿脓杆 菌也有效, 副作用较少 。
诺氟沙星、环 丙沙星、氧氟 沙星等。抗菌 谱广，对G-菌 、G+菌作用强 ,对支原体、 衣原体、军团 菌及分支菌也 有效，耐药性 低，毒副作用 小。
O
O O
-
与酶结合部位
N R8 R1
• 自动组装区
不良反应
• 喹诺酮类药物通常的毒性是: • 与金属离子络合，3位-COOH 、4位-C=O 可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流 失，引起缺铁、贫血、缺锌。 • 光毒性 • 与药物的相互作用 • 少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏 毒性
诺氟沙星Norfloxacin
本章介绍药物 • • • • • 喹诺酮类抗菌药 磺胺类药物 抗结核病药 抗真菌药 抗病毒药
§第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents
一、简介
• 从1962年－1978年 • 合成了十多万个化合物 • 其中十几种成为常用的喹诺酮类药物
• 有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美
O F HN N N O OH
• 化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌 嗪基）-3-喹啉羧酸 • 又名氟哌酸
性质：
• (1)具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有 羧基和碱性的哌嗪基，既可溶于酸，又可 溶于碱，具有酸碱两性。 • (2)分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在 80～90℃反应，显红棕色。(吡哌酸呈深棕 色) • (3)本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素 氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合 物。
– 利尿药 – 降血糖药 – 甲亢药物
发现
• 磺胺(Sulfanilamide)早在1908年合成，但 当时只是作为合成偶氮染料的中间体， 并未注意到其医疗价值。
O O S NH2 H2N
NH2 NH2 N N O O S NH2
发现－百浪多息
• •
败血症（septicemia），是指细菌进入 血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒 素而引起的全身性严重感染。临床表现 一直到了1932年，药理学家Domagk发现百浪 为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝 脾肿大和白细胞数增高等。以抗生素治 多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。 疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施 1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起 为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。
羧酸基本结构。
R1 R2 7 R3 6
8
N1
5
4
O
1-位为乙基或乙基的生物电 子等排体。 3-位羧基和4-位氧是必须基 团。 2 5-位被氨基取代可使抗菌活 性显著增强。 3 COOH 6-位引入F原子可增效。 7-位引入哌嗪环可扩大抗菌 谱，增效。
药效基团
与DNA结合部位
R5
与 R6 酶 X 结 合 部 R7 位
• 1974年由大日本制药公司开发上市 • 结构中引入了碱性基团哌嗪基，使整个分 子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加
– 哌嗪基能与DNA促旋酶B亚基相互作用，增 加药物和促旋酶的亲和力
O HN N N N N O OH .3H O 2
发现－诺氟沙星
• 20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌 活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得 到了诺氟沙星
据研究，细菌要存活，其DNA必需保持高度卷 紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶 被药物抑制后，其DNA不能卷紧被容纳在细胞 壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。
电子等排体是指外层电子数目相等的原 子、离子、分子，以及具有相似立体和 电子构型的基团，例如，-COO-、-CO-、 -NH-、-CH2-等基团是电子等排体，-Cl、 本类药物为吡酮酸类衍 -Br、-CH3等也是电子等排体。 生物，具有4-吡啶酮-3电子等排体具有相似的物理及化学 性质的基团或取代基，会产生大致相似、 相关或相反的生物活性。
HN
N
Cl
N
发现－萘啶酸
• 1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘 啶酸，后发现吡咯酸
• 具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收 差，半衰期短和蛋白结合率高。
O
பைடு நூலகம்
O
O O OH N N
OH
N
N
N
N 吡咯酸 Piromidic acid
萘啶酸 Nalidixic acid
发现－吡哌酸
• 继续进行结构改造，得到了吡哌酸
莫西沙星、加 替沙星等，除 对革兰阴性菌 有强大的抗菌 作用，增强了 抗革兰阳性菌 、支原体、衣 原体、军团菌 以及分支杆菌 的活性。
按化学结构分类:
• 萘啶羧酸类: 萘啶酸 • 吡啶并嘧啶羧酸类: 吡哌酸 • 喹啉羧酸类: 环丙沙星等
二、作用机制及构效关系
本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内 部，抑制DNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物 质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。
NH2 F HN N F 斯帕沙星
O H2N N N 吉米沙星 N N
F H H N F N
O
O OH
N O
O
O OH
H
莫西沙星
N
F
O
O OH
• 自1962年发现萘啶酸至今，已开发的本类药物 约有50多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙 星、环丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌谱广、活 性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢 菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给 药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃 的领域之一。
• 3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧基甲烯丙二酸二乙酯 (EMME)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺 酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高， 成本较低。是我国目前采用的主要方法。
• 是最早用于临床的第三代喹诺酮类药物， 由于分子中引入了氟原子和哌嗪基团，使 该药具有良好的组织渗透性，抗菌谱广。 • 对G+菌和G-菌均有明显的抑制作用 • 尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉 素等氨基糖苷类抗生素强 • 临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感 染性疾病
• 1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠 明可治疗原虫感染后提出 • 1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当 时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物 感染性疾病的化学物质
抗菌药
• 指用抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫 及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的 疾病 • 包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等
一. 磺胺类抗菌药:
• 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元
• 使死亡率极高的细菌性感染得到了控制。
• 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短 短十几年的时间。 • 作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找 新药的途径。 • 对药物化学的发展起到了重要的作用。
从副作用发现新药
• 发现了具有磺胺结构的
大冢
大冢/Glanxo 辉瑞 辉瑞 拜耳 施贵宝 Toyama（日本） Daiichi 制药
1993
1997 1998 1998 1999 1999 2001 2002 2004
日本
德国 美国 美国 德国 美国 英国 日本 日本
Gemifloxacin LG Chemical（韩国）
§第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists
第七章 合成抗菌药及 抗病毒药
学习要求
重点难点 授课内容 学习小结
抗菌药是一类能抑制或 杀灭病原微生物的药物。 自从发现磺胺类药物和 青霉素以来，抗菌药得 到迅速发展。本章将讨 论喹诺酮类、磺胺类、 抗结核病药、抗真菌类、 其他抗菌药及抗病毒类 药物。
学习要求
掌握诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、异烟肼的化学结 构、理化性质及临床用途。熟练应用该类药物的结构
• 具有良好的组织渗透性，抗菌谱广 • 并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系
O F N O
F O O
OH
HN N N
OH
发现－环丙沙星
• 对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性 更强，抗菌谱更广的环丙沙星
O F HN N N O OH
O F HN N N
O
OH
进一步的结构改造
• • • • 1、保持对G-菌的高度活性 2、改善对G+菌的活性 3、增加对厌氧菌的活性 得到了更多活性更优的药物
Fleroxacin
Rufloxacin Sperfloxacin
罗氏/杏林
Mediolanum 大日本制药
1992
1992 1993
瑞士
意大利 日本
纳氟沙星
格帕沙星 曲伐沙星 阿拉曲伐沙星 莫喜沙星 佳替沙星 吉米沙星 帕珠沙星 西他沙星
Nadifloxacin
Grepafloxacin Trofloxacin Altrofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Pazufloxacin Sitafloxacin
• 外消旋体 • 用于G-菌感染、免疫损伤病人的预 防感染