生物标志物HE4优化卵巢癌诊疗管理
联合应用人附睾蛋白4与卵巢恶性肿瘤风险算法诊断卵巢癌的研究进展
联合应用人附睾蛋白4与卵巢恶性肿瘤风险算法诊断卵巢癌的研究进展肖林;郭梅;李凤焕;杜丽敏【摘要】Ovarian cancer is a common malignant tumor in women, and its incidence is increasing year by year. Because there is no specific clinical manifestation in the early stage of the disease, the early diagnosis of ovarian cancer needs the help of imaging and serological indicators. Human epididymis protein 4 (HE4) is a new type of serum tumor markersin recent years, compared with the traditional ovarian cancer tumor markers CA125, its sensitivity and specificity have a greater degree of improvement. However, due to the interference of many factors on theHE4 level, the concept of risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) was proposed through the inclusion of CA125, HE4 and other levels of the comprehensive assessment of early ovarian cancer. In this paper, the research progress of HE4 and ROMA in the diagnosis of ovarian cancer in recent years is reviewed.%卵巢癌是女性较为常见的一种恶性肿瘤,其发病率正呈现逐年升高的趋势。
我国公布本土肿瘤标志物HE4参考值
我国公布本土肿瘤标志物HE4参考值2014-12-09 08:28:57 | 来源:健康报 | 分享qq马路卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首。
在我国,新发卵巢癌的诊断率为5/10万。
由于卵巢癌的临床症状不明显,极易造成漏诊与误诊。
逾七成患者确诊时,已处于癌症晚期并已扩散到其他器官,错过最佳治疗时机。
人附睾蛋白4(HE4)的出现改善了这一情况。
近日,血清肿瘤标志物在卵巢癌诊疗中的临床应用专家研讨会在上海举行,国内妇科、肿瘤、检验领域的专家深入探讨并肯定了HE4作为一种新的血清肿瘤标志物在卵巢癌管理中的重要价值。
会上,解放军总医院田亚平教授也公布了为期两年的HE4中国人群参考值大型临床研究项目的研究结果,为HE4在中国的临床应用提供了辅助参考,并且将进一步提高HE4在疾病管理中的价值。
HE4助力卵巢癌早期诊断会议主席,上海交通大学医学院附属仁济医院狄文教授表示,若能实现卵巢癌及早诊断,病灶局限在卵巢内的患者5年生存率可达75%~95% ,且极有可能被治愈;若肿瘤发生转移,患者存活率则仅为10%~17%。
因此,卵巢癌的早期诊断对于疾病管理以及提高患者生存率至关重要。
目前,卵巢癌诊断主要有两种检测手段。
阴道超声检查(TVU)尽管应用较普遍,但是却不能准确检测出肿块是良性还是恶性,且检查结果的解读对临床技师的经验要求很高;另一种常规检测方法是检测糖链多肽抗原125(CA125),虽然这种方法是目前临床上最为常用的判断卵巢癌的参考指标,但CA125的特异性较低,容易出现假阳性。
近一半的卵巢癌I期患者并没有CA125水平升高的现象,患者极可能被漏诊。
同时,某些良性卵巢疾病也会导致CA125水平升高,造成假阳性。
HE4的高特异性能够有效改善上述问题。
HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测,使临床医生对检测结果更有信心。
一项关于 HE4在多种模式卵巢癌筛查的研究表明,对于CA125升高的患者,HE4水平显著高于其他标志物;对于CA125未检测到升高的患者,HE4水平高于正常值,其他肿瘤标志物并不存在显著统计学差异。
HE4在卵巢上皮性癌中表达的意义
HE4在卵巢上皮性癌中表达的意义摘要]目的:探讨HE4的表达与上皮性卵巢癌临床病理生物学行为的关系以及对患者预后的影响。
方法:应用免疫组化对80例EOC、10例交界性上皮性肿瘤及10例良性上皮性肿瘤组织进行HE4和MMP-9的检测。
结果:HE4表达阳性率在卵巢癌组均高于交界性及良性肿瘤组(P<0.05)。
其表达与EOC的组织学分级、腹腔脏器及淋巴结转移以及PTNM临床分期有关(P<0.05)。
结论: HE4表达促进EOC的浸润和转移,检测HE4的表达可能作为预测和评价患者预后的生物学指标。
[关键词]卵巢上皮性癌;人附睾蛋白4;免疫组织化学;卵巢癌是全球妇科恶性肿瘤中病死率最高的一种。
临床上由于缺乏有效的筛选方法, 70%的患者就诊时已属晚期,5年生存率仅30%左右,并且常出现复发和转移。
因此,寻找特异性的肿瘤标志物一直是卵巢癌研究的热点问题。
本研究通过对80例卵巢上皮性癌、10例卵巢交界性上皮性肿瘤以及10例良性上皮性肿瘤组织HE4表达水平进检测,以探讨其表达与卵巢癌侵袭、转移以及预后的关系。
1资料与方法1.1一般资料选择蚌埠医学院第一附属医院病理科2000年1月-2002年12月存档蜡块EOC组织标本80例(术前未行放、化疗),所有病例均有完整的临床、病理及随访资料,入选病例随访至患者死亡或截止2010年11月,随访时间为7-96个月。
根据UICC2002版PTNM病理分期标准进行分期,早期(FIGO Ⅰ、Ⅱ期)卵巢癌43例,晚期(FIGO Ⅲ、Ⅳ期)卵巢癌37例;浆液性癌63例,黏液性癌10例,子宫内膜样癌7例;有腹腔脏器及淋巴结转移者38例,有腹水者21例。
年龄19-76岁,中位年龄52.0岁,≥60岁33例,<60岁47例;肿瘤长径D≥6.0cm 48例,D<6.0cm 32例。
选择卵巢交界性上皮性肿瘤10例以及良性上皮性肿瘤10例作为对照组。
复阅上述患者的病理切片,选取存档标本石蜡块进行切片,厚度4μm。
HE4检测在妇科卵巢癌诊治中的应用
四川 绵 阳 6 2 1 0 0 0
a n d o t h e r r e s p i r a t o r y v i r a l i n f e c t i o n s [ J ] . C l i n E x p A y l l e r g ,2 0 0 3 ,1 3 1
结构域。从蛋 白结构 上讲 , 它是一种由乳清 酸陛蛋 白( WF DC)
基 因编码 的相对 分子质量为 3 x 1 0 3的分 泌型糖蛋 白,长 l 2 k b 左右 ,其基 因位 于染 色体 2 0 q 1 2 — 1 3 . 1 上 ,该 基因 由 5 个 外显子 和 4个 内含子组成 ,存在着 多种剪切方式 。K i r e h h o f
[ 4 1 ] H u l l J ,R o w l a n d s K,L o c k h a r t E,e t a 1 . Va r i a n t s O f t h e c h e m o k i n e
r e c e pt o r CCR5 a r e a s s o c i a t e d wi t h s e v e r e b r o c h i o l i t i s c a u s e d b y
综
述 Z o n g s h u 《 中 国 医 学 创 新》 第1 o 卷 第3 2 ( 总 第2 7 8 ) 2 0 1 3 年1 1 月
H E 4 检测在妇科 卵巢癌诊治 中的应用
余 大 海① 徐 鹏① 刘晓斌②
【 关键词 】 人附睾分泌蛋 白 4( H E 4 ) ; 糖类抗原 1 2 5( C A 1 2 5 ) ; 肿瘤标 志物 ; 卵巢癌
[ 3 5 ] 张明智 ,王立 波 ,陆爱 珍 ,等 . I F N^ v C A重复 序列 多态性 与呼 吸道 合胞病 毒毛 细支气 管炎 易感性 的关 系 【 J ] . 临床儿科 杂志 ,
HE4检测在妇科卵巢癌诊治中的应用
HE4检测在妇科卵巢癌诊治中的应用作者:余大海徐鹏刘晓斌来源:《中国医学创新》2013年第32期【关键词】人附睾分泌蛋白4(HE4);糖类抗原125(CA125);肿瘤标志物;卵巢癌卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer,EOC,简称卵巢癌)是常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中仅次于宫颈癌和宫体癌,死亡率却是第一位。
由于卵巢癌早期临床症状不明显,确诊时大多已至晚期,因而提高其早期诊断率是延长患者生存期的关键。
人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)是新近发现的卵巢癌肿瘤标志物,由于它在卵巢癌组织、癌旁组织、正常组织及良性肿瘤组织中表达水平高低不同,因而对HE4的检测,在卵巢恶性肿瘤的诊断、监测、疗效观察及风险评估中,均具有一定的临床价值。
因此,近年来HE4在妇科卵巢癌的诊治中得到越来越多的重视和运用。
现就HE4的生物学特性及在卵巢癌诊治中的相关临床运用综述如下。
1 HE4的生物学特性HE4又称核心表位蛋白(WFDC2),其蛋白质结构中含有4个二硫键核心区域和两个由8个半胱氨酸组成的WAP结构域。
从蛋白结构上讲,它是一种由乳清酸性蛋白(WFDC)基因编码的相对分子质量为3×103的分泌型糖蛋白,长12 kb左右,其基因位于染色体20q12-13.1上,该基因由5个外显子和4个内含子组成,存在着多种剪切方式。
Kirchhoff等[1]最早在人的附睾上皮细胞分离出了HE4基因的cDNA。
时至今日,通过越来越多的研究和临床实践,人们发现了更多的有关HE4的生物学特性功能。
研究发现,HE4在正常组织中不表达或低水平表达,在移行细胞癌、肺癌等多种肿瘤中有不同程度的表达,但在卵巢癌中却高度表达[2-5]。
2005年,Drapkin等[6]用免疫组织化学法,进一步发现HE4不仅在正常卵巢组织及卵巢黏液性癌中不表达,而且在不同组织类型卵巢癌中的表达情况也不尽相同,因此,这些都提示,HE4可能是一个与卵巢癌密切相关的基因,但并非是一种特异性的肿瘤相关蛋白。
HE4全新的卵巢癌标志物
I/II期卵巢癌检出灵敏度较低
临床需要寻找更加敏感、更加特异的标志物来 协助卵巢癌的早期诊断
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概要
卵巢癌流行病学
目前卵巢癌诊断的局限性
HE4--卵巢癌全新标志物
ROMA – 卵巢癌风险评估法则
总结
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HE4-- 卵巢癌中最有前途的标志物之一
HE4分泌蛋白 –活跃释放到体液中 卵巢中的表达限于肿瘤 –特异性高 在卵巢癌早期和晚期高度上调 – 疾病早期灵敏度高 表达与CA125无关 – HE4与CA125结合较单个标志物更有价值
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中国ROMA多中心验证试验
5个省市
– 浙江
2012-2013年间 684名女性入组
– 544 名绝经前
– 上海
– 江苏 – 武汉
– 140 名绝经后
– 福建
482 ( 70.4% )-良性 202 ( 29.6% )- 恶性
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试验方法
术前留取10ml 血液标本
有盆腔肿块的妇女
65岁妇女,有一个大的附件囊肿 CA125 = 55 U/mL HE4 = 125 pmol/L
测定CA125和HE4
确定有没有绝经,选择公式
PI = -8.09 + 1.04 x LN[HE4] + 0.732 x LN[CA125] (ROMA) = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100
Disease Benign EOC + LMP
Low Risk (N)
High Risk (N)
All (N)
Sensitivity (%)
型卵巢癌标记物HE4研究进展
随着生物技术的不断发展,HE4作为卵巢癌标记 物的应用逐渐受到重视,相关研究不断深入。
HE4与卵巢癌的关系
01
HE4基因在卵巢癌组织中高表达,而在正常卵巢组 织中表达较低。
02
HE4基因的表达水平与卵巢癌的恶性程度、转移和 预后密切相关。
03
HE4基因的表达水平可以作为评估卵巢癌治疗效果 和复发的指标。
型卵巢癌标记物HE4研究进 展
目录
• HE4标记物的发现与背景 • HE4的生物学特性 • HE4的临床应用 • HE4研究的挑战与展望 • 结论
01
HE4标记物的发现与背景
HE4的发现历程
20世纪90年代
科学家在研究卵巢癌细胞时发现了HE4基因,并 证实其在卵巢癌组织中高表达。
21世纪初
研究人员开始对HE4基因进行深入研究,并发现 其在卵巢癌早期诊断中的潜在价值。
HE4在卵巢癌诊断中的意义
01 HE4作为卵巢癌标记物,具有较高的特异性和敏 感性,有助于早期诊断卵巢癌。
02 通过检测HE4水平,可以监测卵巢癌的病情变化、 治疗效果和复发情况。
03 HE4与其他肿瘤标记物联合检测,可以提高卵巢 癌诊断的准确性和可靠性。
02
HE4的生物学特性
HE4的分子结构与性质
与其他标记物的联合应用
将HE4与其他卵巢癌标记物联合应用可以提高诊断的准确性和可靠性,为临床医生提供更全面的信息 。
03
HE4的临床应用
HE4在卵巢癌早期诊断中的应用
总结词
有助于提高早期诊断的准确性
详细描述
HE4是一种在卵巢癌中高表达的蛋白质,其在血液中的水平与卵巢癌的发生和发展密切相关。通过检测HE4的水 平,有助于在早期发现卵巢癌,提高早期诊断的准确性。
肿瘤标志物HE4、CA125、AFP、CEA联合检测对辅助诊断卵巢癌的研究
肿瘤标志物HE4、CA125、AFP、CEA联合检测对辅助诊断卵巢癌的研究摘要:目的:探究血清肿瘤标志物HE4、CA125、AFP、CEA在卵巢癌诊断中的临床意义,并进一步探究HE4、CA125、AFP、CEA联合检测对卵巢癌的诊断临床价值,从而进一步运用于临床。
方法:在2022年1月至12月期间,对于在福建省某医院确诊为卵巢癌的60例患者,我们选取为卵巢癌组,而对于健康组,我们则选取60名来医院体检的患者作为健康对照组。
采用化学免疫分析仪分别测定两个组HE4、CA125、AFP、CEA的血清浓度,比较单一肿瘤标志物和联合检测的特异度和敏感度,以此评估单一检测和联合检测在卵巢癌诊断中的价值。
结果:与正常对照组相比,全部卵巢癌患者的血清中肿瘤标记物的浓度均较高(P<0.05)。
联合测定的敏感性高于单一测定的各项指标(P<0.05),而联合监测的指标与单一检测的指标的特异度虽有一定差别,但并无直接统计的意义(P>0.05);结论:四种肿瘤标志物对于卵巢癌的诊断及发现有很大的帮助作用,而且它们的敏感性也很高,是一种很好的选择。
关键词:CEA CA125 AFP HE4 卵巢癌1.研究背景卵巢恶性肿瘤(卵巢癌)的发病率为2.4%-6.5%,仅次于宫颈癌、宫体癌,是女性生殖系统癌症的第三大杀手。
由于卵巢癌的发病比较隐蔽,很多病人在发现的时候都是中晚期,而且肿瘤会向盆腔和腹部扩散。
所以卵巢癌的早期诊断,对于疾病的治疗、病情的转归和患者的存活都有很大的帮助。
过去,临床上主要是依靠影像学、体格检查、病理学来进行诊断,但是这些诊断都有一些局限,比如:影像学对早期卵巢癌诊断、体格检查缺少特异性及敏感性、病理学是有创手段也不容易推广。
血清肿瘤标志物含量变化可反映人体生理及病理状态,有利于卵巢癌早期检出[1]。
CA125可作为一种较好的上皮性卵巢肿瘤标志物。
对于浆细胞型癌症,它的阳性检出率可以达到70%-90%。
卵巢癌新型标志物HE4的临床介绍
S
PD
105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
CA125 (U/mL)
HE4 (pM)
Architect CA125II (U/mL) HE4 EIA (pM)
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
3.2
3.6
•第6个月HE4开始升高,112 pmol/L •第8个月HE4水平达168.3 pmol/L, •第8.5个月迅速升高至993 pmol/L,临床症状明显恶化,进行联合化疗 •第10个月临床症状有所改善,HE4水平下降 •CA125也呈相应变化,但变化幅度不及HE4明显
卢仁泉等. 中华检验杂志,2009,第32卷,第12期
1 Bouchard 2
D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
HE4的临床研究结果
在良性疾病的浓度水平
妊娠妇女HE4 < 70 pmol/L 某些非妇科疾病,主要肺部疾病,偶见HE4> 140 pmol/L
1
2 Allard
Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408 WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21
HE4和CA125的联合检测
HE4: 分期较早卵巢癌的早期诊断
Architect CA125II (U/mL) HE4 EIA (pM)
人附睾蛋白测定(HE4) 项目简介
人附睾蛋白测定(HE4)项目简介
人附睾分泌蛋白4(HE4)是卵巢癌检测敏感性较高的肿瘤标志物,特别是早期无症状的I期卵巢癌,敏感性可达49%。
HE4基因在>90%浆液性卵巢癌中表达,在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达,但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义:
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
此外,HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔肿块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和肿块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况:
1、卵巢癌高危人群(癌症家族史等)检测
2、辅助判断盆腔肿块良恶性
3、卵巢癌病人检测,监测卵巢癌的疾病状态,疗效监测
标本采集要求:
用无菌干燥管采血后及时分离血清1.5ml,2-8℃保存,当天送检。
临床项目收费标准:。
血清HE4、CA125、CA15—3含量对卵巢癌诊断及预后评估的临床价值分析
血清HE4、CA125、CA15—3含量对卵巢癌诊断及预后评估的临床价值分析摘要目的分析血清人附睾上皮分泌蛋白4(HE4)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原15-3(CA15-3)含量对卵巢癌诊断以及患者治疗预后评估的临床价值。
方法55例卵巢癌患者作为A组,66例盆腔良性疾病患者作为B组,45例健康女性作为对照组,分析比较三组血清HE4、CA125、CA15-3水平,以及卵巢癌患者手术前后HE4、CA125、CA15-3水平。
结果A组HE4、CA125、CA15-3水平显著高于B组及对照组(P<0.05);B组CA125、CA15-3水平明显高于对照组(P<0.05)。
HE4+CA125+CA15-3联合检测的敏感性为92.73%、特异性为90.99%、阳性预测值为83.61%、阴性预测值为96.19%,均高于单一指标的检测方法。
本次36例卵巢癌患者接受手术治疗,患者手术后HE4、CA125、CA15-3水平均明显低于手术前(P<0.05)。
结论HE4是一种特异性较好的卵巢肿瘤标志物,与CA125、CA15-3联合检测能提高卵巢癌的诊断符合率,对于卵巢癌的预后评估也有较高的临床价值。
关键词卵巢癌;人附睾上皮分泌蛋白4;糖类抗原125;糖类抗原15-3【Abstract】Objective To analyze clinical value by serum human epididymis protein 4 (HE4),carbohydrate antigen 125 (CA125),carbohydrate antigen 15-3 (CA15-3)for diagnosis and prognosis evaluation of ovarian cancer. Methods There were 55 patients with ovarian cancer as group A,66 patients with benign pelvic disease as group B,and 45 healthy women as control group. Analysis and comparison were made on serum HE4,CA125 and CA15-3 levels in all groups,along with preoperative and postoperative serum HE4,CA125 and CA15-3 levels in ovarian cancer patients. Results Group A had obviously higher HE4,CA125 and CA15-3 levels than group B and control group (P<0.05),and group B had much higher CA125 and CA15-3 levels than control group (P<0.05). Combined detection of HE4+CA125+CA15-3 showed higher sensitivity as 92.73%,specificity as 90.99%,positive predictive value as 83.61% and negative predictive value as 96.19% than single index detection. There were 36 patients received surgical treatment,and they had all lower HE4,CA125 and CA15-3 levels after operation than those before operation (P<0.05). Conclusion As a ovarian tumor marker with high specificity,HE4 combining with CA125 and CA15-3 in detection can improve diagnostic accordance rate of ovarian cancer. This method contains highly clinical value for prognosis evaluation of ovarian cancer.【Key words】Ovarian cancer;Human epididymis protein 4;Carbohydrate antigen 125;Carbohydrate antigen 15-3卵巢癌是临床妇科较为常见的一种恶性肿瘤,但是早期患者并不会表现出明顯的临床症状,当前临床上尚未研究出比较成熟、科学的早期诊断方法,极易造成误诊、漏诊[1],导致发现时已多属晚期,增加治疗难度。
新肿瘤标志物HE4在卵巢癌诊断中的作用
新肿瘤标志物HE4在卵巢癌诊断中的作用卵巢癌具有临床发现晚、转移早、治疗效果差等特点,素有“沉默杀手”之称,多数患者就诊时已处于疾病的晚期阶段,预后不良,5年生存率仅15%左右。
HE4作为一个新型的标志物,相比于传统的肿瘤标志物CA125,HE4在癌症早期诊断以及区别一些良性疾病诊断方面具有明显的优势。
HE4作为卵巢癌、子宫内膜异位症和其他恶性肿瘤的标志物,正在临床发挥越来越重要的作用。
标签:卵巢癌;CA125;HE4卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,在女性生殖器官恶性肿瘤中其死亡率居首位。
卵巢癌发病于盆腔深部,早期症状不明显,获得诊断时往往已至晚期,故预后差且极易复发。
研究表明卵巢癌的5年生存率与临床分期密切相关,Ⅰ期卵巢癌可达80%,而Ⅳ期卵巢癌仅为2%。
目前,卵巢癌的肿瘤相关标志物较多,但唯一得到公认的是CA125,由于CA125在生理情况(月经期、妊娠期)和一些卵巢良性肿瘤中也有升高,在临床应用中尚有局限性,因此,临床上需要能够取代或互补CA125的肿瘤标志物。
人附睾蛋白4(human epi-didymis protein 4,HE4)作为一种新的肿瘤标志物,在正常卵巢组织和恶性组织中的表达具有差异性,后者高表达,且血清HE4在鉴别卵巢良、恶性病变中的特异性比CA125高[1]。
1 HE4的生物学特性人附睾蛋白4(HE4)属于乳清酸性4-二硫化中心(WFDC)蛋白家族,具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特性,由位于染色体20q12-13.1的HE4基因(又名WFDC2)编码,有14条同源基因,由5个外显子和4个内含子组成,HE4基因编码一段长度为13kD的蛋白[2]。
HE4首先在附睾远端的上皮中被发现,并且最初认为它是一种与精子成熟相关的蛋白酶抑制剂。
一直以来有报道认为HE4在多个正常组织(包括呼吸道和生殖道组织,以及卵巢癌组织)的上皮内均有所表达。
在一项关于卵巢癌患者与良性状态下的健康者的病例/对照对比性研究中,Hellstrm等发现HE4检测卵巢癌在特异性水平为96%时具有67%的敏感性。
HE4与ROMA在卵巢癌诊治中的研究分析
HE4与ROMA在卵巢癌诊治中的研究分析CA125是监测卵巢癌经典的肿瘤标记物,但因特异性及敏感度较低限制了其在卵巢癌诊断的应用。
新型肿瘤标志物人附睾蛋白4作为一种新型卵巢癌标志物,在特异度及敏感度的表现上均明显优于CA125。
同时将其与CA125联合使用并结合是否绝经得出的卵巢癌的预测风险评估模型作为系数指数具有更高的灵敏度和特异性,在卵巢癌诊断和治疗中有重要的应用。
标签:卵巢肿瘤;HE4;ROMA目前,CA125是检测卵巢癌经典的肿瘤标记物,但因其在宫颈癌、子宫内膜异位症、盆腔炎等多种肿瘤及非恶性疾病和生理情况中均可升高,有研究发现只有50%的早期患者CA125水平升高,特异度不高,容易受到良性疾病的干扰,敏感度较低无法早期判断卵巢癌,受绝经与否的影响等均限制了CA125在卵巢癌早期诊断的应用。
近年来,随着对卵巢癌发病机制的深入研究发现人附睾蛋白-4(HE4)作为一种新型卵巢癌标志物,在特异度及敏感度的表现上均明显高于CA125。
同时将其与CA125联合使用并结合是否绝经得出的卵巢癌的预测风险评估模型(ROMA)作为系数指数具有更高的灵敏度和特异性,在卵巢癌诊断和治疗中有重要的应用。
1 HE41.1 HE4结构及在组织中表达HE4基因是Karlan BY等在人附睾远端上皮细胞中提取的一种WFDC2基因的表达产物,其基因定位于人染色体20q12-q13.1,全长约12 kbp左右,由5个外显子和4个内含子组成,是一种乳酸型蛋白质。
HellstromI等[1]研究发现HE4编码的分泌蛋白质与细胞外蛋白质酶抑制剂有很高的同源性,且在男性生殖系统上皮细胞的内质网中合成,推测其可能在精子成熟的过程中有重要作用,可以插入到蛋白酶活性结构区而达到抑制蛋白酶的作用。
HE4生理情况下主要在人类附睾上皮及呼吸系统中表达,以气管和唾液腺中表达最高[1-2],正常卵巢组织和癌旁组织中不表达或低表达,其在卵巢癌中过度表达,尤其在浆液性卵巢癌和子宫内膜癌中高表达,被认为是诊断卵巢癌的血清学标志。
HE4、CEA和糖类抗原肿瘤标志物检测对卵巢癌的诊断价值分析
doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2018.14.018论著HE4㊁CEA和糖类抗原肿瘤标志物检测对卵巢癌的诊断价值分析蒋惠莉㊀张辉㊀赵莹㊀王莉㊀马维兰作者单位:810000㊀青海省西宁市第一人民医院检验科(蒋惠莉㊁张辉㊁赵莹㊁王莉)ꎻ青海省第四人民医院检验科(马维兰)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨人附睾蛋白4(HE4)㊁癌胚抗原(CEA)㊁糖类抗原(CA125㊁CA199)等肿瘤标志物对卵巢癌的诊断价值ꎮ方法㊀120例卵巢癌患者纳入卵巢癌组ꎬ选取同期收治的卵巢良性病变患者112例ꎬ纳入卵巢良性病变组ꎬ选取同期健康体检者108例作为对照组ꎮ比较3组的肿瘤标志物(HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199)水平ꎬ卵巢癌组不同分期上述指标水平差异ꎬ各指标的诊断价值ꎮ结果㊀3组受试者HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199的水差异有统计学意义(P<0.05)ꎮⅢ~Ⅳ期卵巢癌患者的HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199水平均显著高于Ⅰ~Ⅱ期(P<0.05)ꎮ联合检测的敏感度㊁约登指数和阴性预测值均高于各单一指标检测结果ꎬ分别为95.00%ꎬ0.70和96.51%ꎮ单一指标曲线下面积最高为HE4(0.912)ꎬ最低为CA199(0.681)ꎬ联合检测为0.951ꎮ结论㊀HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199能够辅助诊断早期卵巢癌ꎬ并且上述指标联合检测诊断价值高于单一检测价值ꎮʌ关键词ɔ㊀人附睾蛋白4ꎻ癌胚抗原(CEA)ꎻCA125㊁CA199ꎻ卵巢癌ꎻ早期诊断ʌ中图分类号ɔ㊀R737.31㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀1002-7386(2018)14-2155-04Thediagnosticvalueofdetectionofhumanepididymalprotein4ꎬcarcinoembryonicantigenꎬcarbohydrateantigensindiagnosisofovariancancer㊀JIANGHuiliꎬZHANGHuiꎬZHAOYingꎬetal.DepartmentofClinicalLaboratoryꎬTheFirstPeople sHospitalofXiningCityꎬQinghaiꎬXining810000ꎬChinaʌAbstractɔ㊀Objective㊀ToexploretheclinicalvalueoftumormarkersincludingHE4ꎬCEAꎬCA125andCA199inearlydiagnosisofovariancancer.Methods㊀Atotalof120patientswithovariancancerwereenrolledasovariancancergroupꎬ112patientswithbenignovarianlesionwereenrolledasbenignovarianlesiongroupꎬand108healthysubjectswhounderwent?physicalexaminees?wereservedascontrolgroup.Thelevelsoftumormarkersofthethreegroupsꎬthedifferenceoftheindexesatdifferentstageswereobservedandcomparedamongthethreegroups.Results㊀ThereweresignificantdifferencesinthelevelsofHE4ꎬCEAꎬCA125andCA199amongthethreegroups(P<0.05)ꎬinwhichꎬthelevelsofHE4ꎬCEAꎬCA125andCA199ofpatientswithovariancanceratstageⅢ~ⅣweresignificantlyhigherthanthoseatstageⅠ~Ⅱ(P<0.05).MoreoverꎬthesensitivityꎬJordenindexandnegativepredictivevalueofcombineddetectionwere95.00%ꎬ0.70ꎬ96.51%ꎬrespectivelyꎬwhichweresignificantlyhigherthanthosebysingleindexdetection.ThehighestAUCinsingleindexdetectionwasHE4(0.912)ꎬandthelowestonewasCA199(0.681).AUCofcombinationdetectionwas0.951.Conclusion㊀ThedetectionofHE4ꎬCEAꎬCA125andCA199ishelpfultodiagnoseearlyovariancancerꎬmoreoverꎬthecombinationdetectionoftheseindexesissuperiortothesingleindexdetection.ʌKeywordsɔ㊀humanepididymalprotein4ꎻcarcinoembryonicantigenꎻCA125ꎻCA199ꎻovariancancerꎻearlydiagnosis㊀㊀卵巢癌作为临床中常见的女性生殖系统恶性肿瘤ꎬ其发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌ꎬ具有早期诊断困难㊁预后差㊁发病率高㊁病死率高㊁5年存活率低㊁较易复发转移等特点ꎬ严重威胁患者的生命健康安全ꎬ影响生存质量[1]ꎮ流行病学调查显示ꎬ近年来我国卵巢癌的发病率逐年升高ꎬ并且呈现年轻化趋势[2]ꎮ卵巢癌的发病较为隐匿ꎬ病情发展迅速ꎬ早期症状缺乏典型性ꎬ加之临床中有效的早期筛查方法有限ꎬ大多数患者明确诊断时疾病已发展到中晚期ꎬ5年生存率为20%~40%[3]ꎮ如果对卵巢癌能早期明确诊断ꎬ患者的5年生存率可提升至70%[3ꎬ4]ꎬ因此ꎬ早期诊断并积极治疗对于改善卵巢癌患者的预后具有重要的临床意义ꎮ当前ꎬ临床中卵巢癌的诊断方法包括症状学㊁影像学㊁组织病理学等ꎬ但上述手段对卵巢癌的早期诊断尚不理想ꎮ肿瘤标志物检测已被广泛用于乳腺癌㊁子宫内膜癌等各类疾病中ꎬ具有操作简单㊁微创性㊁患者依从性好等优势[5]ꎮ因此ꎬ为了探讨敏感性㊁特异性较高的卵巢癌血清肿瘤标记物ꎬ提高该疾病的早期诊断准确率ꎬ改善患者的生存情况ꎬ本研究观察分析了人附睾蛋白4(HE4)㊁癌胚抗原(CEA)㊁糖类抗原(CA125㊁CA199)肿瘤标记物在卵巢癌早期筛查诊断中的临床价值ꎬ报道如下ꎮ1㊀资料与方法1.1㊀一般资料㊀选取2015年1月至2017年2月西宁市第一人民医院收治入院的卵巢癌患者120例ꎬ年龄40.0~73.0岁ꎬ平均年龄(53.4ʃ6.5)岁ꎻ组织学分类:黏液性囊腺癌29例ꎬ浆液性囊腺癌38例ꎬ子宫内膜样癌12例ꎬ未成熟畸胎瘤14例ꎬ内胚窦瘤11例ꎬ绒毛膜癌12例ꎬ无性细胞瘤4例ꎻ按照卵巢癌的FIGO分期标准(2014)[7]:Ⅰ期33例ꎬⅡ期38例ꎬⅢ期29例ꎬⅣ期20例ꎮ选取同期收治的卵巢良性病变患者112例ꎬ纳入卵巢良性病变组ꎬ年龄37.0~77.0岁ꎬ平均年龄(51.3ʃ7.2)岁ꎻ其中浆液性囊腺瘤47例ꎬ卵巢囊肿35例ꎬ成熟畸胎瘤22例ꎬ卵巢纤维瘤8例ꎮ另选取同期体检的健康女性108例作为对照组ꎬ年龄39.0~74.0岁ꎬ平均年龄(54.7ʃ7.8)岁ꎮ3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)ꎮ本研究经西宁市第一人民医院伦理委员会审核批准ꎬ所有研究对象签署知情同意书ꎮ1.2㊀纳入与排除标准1.2.1㊀纳入标准:①参照第七版«妇产科学»中卵巢肿瘤的诊断标准[6]ꎻ②经B超㊁CT和病理学检查等确诊ꎻ③初次发病ꎬ并均未接受过放疗㊁化疗治疗ꎮ1.2.2㊀排除标准:①肿瘤家族史ꎻ②心肝肾肺功能不全及合并免疫系统性疾病者ꎻ③不能遵医嘱治疗㊁复查与随访者ꎮ1.3㊀方法㊀在术前2d和体检当天ꎬ3组研究对象于晨起空腹抽取5ml静脉血ꎬ将试管在室温下静置30min后ꎬ再以3000r/min的转速离心15minꎬ分离血清置于-20ħ的冰箱内保存待测ꎮ采用电化学发光法检测HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199ꎬ检测仪器为罗氏601电化学发光免疫分析仪ꎮ检测指标的正常参考范围:HE4<140pmol/LꎬCEA<5ng/mlꎬCA125<35U/mlꎬCA199<37U/mlꎮ上述指标的检测水平超出参考范围时ꎬ表示检测结果为阳性ꎮ1.4㊀观察指标㊀(1)比较3组的HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199水平ꎻ(2)比较卵巢癌组中不同病理分期的肿瘤标志物水平ꎻ(3)比较4种肿瘤标志物的敏感度㊁特异性㊁约登指数㊁阳性预测值㊁阴性预测值[8]ꎮ1.5㊀统计学分析㊀应用SPSS20.0统计软件ꎬ正态分布的计量资料采用单因素方差分析ꎬ两两比较采用Holm ̄Sidak检验ꎬP<0.05为差异有统计学意义ꎮ2㊀结果2.1㊀3组患者血清肿瘤标志物的水平比较㊀3组受试者HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199的水平差异有统计学意义(P<0.05)ꎮ见表1ꎮ表1㊀3组患者血清肿瘤标志物水平比较 xʃs组别HE4(pmol/L)CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CA199(U/ml)卵巢癌组(n=120)㊀㊀㊀309.25ʃ57.7930.55ʃ18.28327.11ʃ72.50282.43ʃ55.48卵巢良性病变组(n=112)67.34ʃ12.49∗6.57ʃ1.35∗43.53ʃ19.64∗37.68ʃ12.35∗对照组(n=108)㊀㊀㊀㊀43.48ʃ18.50∗#2.99ʃ0.86∗#18.22ʃ6.10∗#20.43ʃ6.06∗#F值1876.26219.381713.992174.03P值<0.05<0.05<0.05<0.05㊀㊀注:与卵巢癌组比较ꎬ∗P<0.05ꎻ与卵巢良性病变组比较ꎬ#P<0.052.2㊀不同分期卵巢癌患者血清肿瘤标志物水平比较㊀Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的HE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199水平均显著高于Ⅰ~Ⅱ期各项指标(P<0.05)ꎮ见表2ꎮ表2㊀不同分期卵巢癌的肿瘤标志物水平比较 xʃs组别HE4(pmol/L)CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CA199(U/ml)Ⅰ~Ⅱ期(n=71)265.82ʃ100.5425.68ʃ8.91209.02ʃ60.21226.87ʃ60.12Ⅲ~Ⅳ期(n=49)510.12ʃ220.2258.99ʃ20.21421.23ʃ116.25397.86ʃ50.12t值8.2012.2813.0716.36P值<0.05<0.05<0.05<0.052.3㊀4种肿瘤标志物对卵巢癌的诊断价值㊀单一指标检测ꎬHE4的敏感度最高ꎬ为77.50%ꎻCA199的敏感度最低ꎬ为32.50%ꎬCEA的特异性最高ꎬ为93.64%ꎬCA125特异性最低ꎬ为63.18%ꎬHE4约登指数最高ꎬ为0.68ꎻCA199约登指数最低ꎬ为0.21ꎻ阳性预测值与阴性预测值最高指标均为HE4ꎬ分别为81.58%和88.05%ꎻ阳性预测值最低指标为CA125ꎬ为51.20%ꎬ阴性预测值最低指标均为CA199ꎬ为70.65%ꎮ联合检测的敏感度ꎬ约登指数和阴性预测值均高于各单一指标检测结果ꎬ分别为95.00%ꎬ0.70和96.51%ꎮ见表3ꎮ2.4㊀4种卵巢癌血清肿瘤标志物的ROC曲线下面积分析㊀单一指标曲线下面积最高为HE4ꎬ0.912ꎬ最低为CA199ꎬ0.681ꎬ联合检测为0.951ꎮ见表4ꎮ3㊀讨论㊀㊀卵巢癌的病因尚未完全阐明ꎬ与内分泌㊁免疫功能㊁遗传㊁不良生活方式及生物化学等因素有关ꎮ报道显示ꎬ卵巢癌的发病率位居女性生殖系统恶性肿瘤的表3㊀4种肿瘤标志物对卵巢癌的诊断价值%㊀项目敏感度特异性约登指数阳性预测值阴性预测值HE477.5090.450.6881.5888.05CEA37.5093.640.3176.2773.31CA12570.8363.180.3451.2079.89CA19932.5088.640.2160.9470.65联合检测95.0075.450.7068.6796.51表4㊀肿瘤标志物的ROC曲线下面积分析肿瘤标志物ASE95%CIHE40.9120.02670.826~0.973CEA0.7280.02690.682~0.773CA1250.8580.02610.824~0.896CA1990.6810.02830.614~0.728联合检测0.9510.02500.917~0.984第三位[9]ꎬ目前卵巢癌的全球发病率约为每年20万例左右ꎬ每年死亡例数约12万例[10]ꎬ其中以卵巢上皮癌的病死率最高ꎮ导致卵巢癌病死率较高的主要原因为早期诊断率低[11]ꎮ由于卵巢癌的发生发展过程中缺乏典型的临床症状ꎬ而临床中常用于确诊癌肿及与周边脏器粘连情况的B超㊁CT等影像学方法具有一定的局限性ꎬ因此仅用影像学手段早期诊断及判定是否并存转移灶的难度较大ꎬ多数进展期的卵巢癌患者最终死于该病[12]ꎮ此外ꎬ对于部分有症状的患者ꎬ当明确诊断时癌细胞已经发生了远端扩散㊁转移ꎬ严重影响了患者的预后ꎮ目前有多种肿瘤标志物用于卵巢癌的早期诊断ꎬ因此寻找敏感度㊁特异性较高的肿瘤标志物对患者的早期诊断㊁病情监测㊁疗效评价㊁预后评价等均有重要价值ꎮ㊀㊀HE4最早发现于人附睾上皮细胞ꎬ相对分子量为13ˑ103ꎬ是一种酸性㊁半胱酸丰富的分泌型糖蛋白ꎮHE4在卵巢癌组织中呈现高表达ꎬ而在其他正常组织中不表达或低表达ꎮHE4对卵巢癌的敏感度及特异性均非常高ꎬ能够用于癌症的早期诊断ꎬ并利于判断预后及复发㊁转移ꎬ国内学者侯娟娟等[8]对60例卵巢癌患者的肿瘤标志物的诊断效能进行分析ꎬ也得出了类似结论ꎬ即HE4单项检测卵巢癌的特异性㊁敏感性和准确度均较高ꎬ对于卵巢癌的早期筛查具有重要的临床价值ꎮCEA是一种酸性糖蛋白ꎬ分布于胚胎及一些恶性组织上皮中ꎮ其属于广谱的肿瘤标志物ꎬ肿瘤状态下CEA水平大幅升高ꎬ例如膀胱癌㊁肺癌㊁乳腺癌患者的血清CEA水平异常升高ꎮ然而ꎬCEA在女性生殖系统恶性肿瘤中表现的敏感度不同ꎬ尤其在上皮性卵巢恶性肿瘤中应用较好ꎮ国内学者伍雪梅等[11]研究认为ꎬ卵巢癌中CEA的敏感度较低而特异性较高ꎬ适合联合检测ꎮCA125是一种糖蛋白抗原ꎬ相对分子量为(2~10)ˑ105ꎬ主要存在于人间皮组织㊁米勒管上皮组织中ꎬ并在上皮性卵巢癌中呈高表达ꎮ多项研究表明ꎬCA125除了在妇科肿瘤领域发挥重要作用之外ꎬ在子宫内膜异位症㊁盆腔炎㊁子宫肌腺病㊁早孕及流产患者中均可能呈高表达[13-15]ꎮ报道显示ꎬ在卵巢癌的诊断中CA125与HE4联合检测的效果更佳[8]ꎮCA199属于糖类相关抗原ꎬ近年来已被用于卵巢恶性肿瘤的辅助诊断与预后监测ꎬ尤其对于黏液性癌和卵巢转移癌有重要意义ꎬ但其在临床应用中的敏感度不理想ꎬ适合联合检测ꎮ㊀㊀本研究结果显示ꎬ上述4种肿瘤标志物在卵巢癌组中的表达水平显著高于卵巢良性病变组和对照组(P<0.05)ꎬ提示肿瘤标志物水平升高能够辅助诊断卵巢癌ꎮ比较不同分期卵巢癌患者的肿瘤标志物水平ꎬ结果显示Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的5种肿瘤标记物水平表达明显高于Ⅰ~Ⅱ期者(P<0.05)ꎬ表明上述指标能够指导肿瘤分期及评估病情的严重程度ꎮ此外ꎬ单一指标检测显示ꎬHE4与CA125的敏感度较其他指标更高ꎬ分别为77.50%和70.83%ꎮ而CEA㊁HE4㊁CA199的特异性较高ꎬ分别为93.64%㊁90.45%㊁88.64%ꎮ阳性预测值与阴性预测值最高指标均为HE4ꎬ分别为81.58%和88.05%ꎻHE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199联合检测的敏感度ꎬ约登指数和阴性预测值均高于各单一指标检测结果ꎬ分别为95.00%ꎬ0.70和96.51%ꎬ表明四种标志物联合检测的敏感度㊁约登指数和阴性预测值均高于各单一指标检测结果(P<0.05)ꎬ提示联合检测较单一指标检测更有助于卵巢癌的早期诊断㊁预判ꎮ另外ꎬ上述肿瘤标志物的ROC曲线面积分析显示ꎬHE4的曲线下面积最大为0.912ꎬ4种标志物联合检测的曲线下面积最大为0.951ꎬ在卵巢癌的中显示出较高的诊断价值ꎻ其次CA125与CEA的曲线下面积>0.7ꎬ表明其诊断价值也尚可ꎻ而CA199的曲线面积为0.5~0.7ꎬ提示诊断价值较低ꎮ㊀㊀综上所述ꎬHE4㊁CEA㊁CA125㊁CA199在卵巢癌的早期诊断㊁鉴别诊断㊁分期判断㊁疗效评估中有着重要的临床价值ꎬ4种指标联合检测能够提升诊断的敏感度㊁约登指数和阴性预测值ꎬ优于单用一种肿瘤标志物ꎮ参考文献1㊀FoxEꎬMcCuaigJꎬDemskyRꎬetal.Thesoonerthebetter:Genetictestingfollowingovariancancerdiagnosis.GynecolOncolꎬ2015ꎬ137:423 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̄enhancedsonographicportographycombinedwithindigocarminedyeinjectionforanatomicliverresectioninhepatocellularcarcinoma.JournalofUltrasoundinMedicineOfficialJournaloftheAmericanInstituteofUltrasoundinMedicineꎬ2014ꎬ33:1287 ̄1291.25㊀漆洪波ꎬ李小木ꎬ胡丽娜ꎬ等.测定血清肌酸激酶诊断输卵管妊娠的价值.中华妇产科杂志ꎬ1998ꎬ33:243 ̄244.26㊀邢丽ꎬ袁婵娟ꎬ吴宁.预置球囊导管在凶险性前置胎盘伴胎盘植入剖宫产术中的护理.介入放射学杂志ꎬ2016ꎬ25:175 ̄177.27㊀孙江川ꎬ董晓静ꎬ刘建ꎬ等.胎盘植入产妇血清肌酸激酶的变化.实用妇产科杂志ꎬ2006ꎬ10:614 ̄615.28㊀BouvierAꎬSentilhesLꎬThouvenyFꎬetal.Plannedcaesareanintheinterventionalradiologycathlabtoenableimmediateuterinearteryembolizationfortheconservativetreatmentofplacentaaccreta.ClinRadiolꎬ2012ꎬ67:1089 ̄1094.29㊀马奔ꎬ曾北蓝ꎬ陈春林ꎬ等.子宫动脉栓塞术后闭经的影响因素分析.妇产与遗传(电子版)ꎬ2012ꎬ2:24 ̄27.30㊀唐雅兵ꎬ游一平ꎬ李青春ꎬ等.两种动脉球囊预置介入止血技术在凶险性前置胎盘合并胎盘植入病例剖宫产手术中的应用.医学临床研究ꎬ2016ꎬ33:2402 ̄2404.31㊀PatherSꎬStrockyiSꎬRichardsAꎬetal.Maternaloutcomeafterconservativemanagementofplacentapercretaatcaesareansection:areportofthreecasesandareviewoftheliterature.AustNZJObstetGynaecolꎬ2014ꎬ54:84 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人附睾蛋白4(HE4)
卢仁泉等. 《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期
反映卵巢癌手术的效果
25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化
20.00%
HE4 concentrate change rate
0.00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.
卵巢癌 HE4的临床意义 ROMA指数 竞争分析 项目基本信息
不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平
a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较, P<0.05, P<0.01 b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤,P<0.05
陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010
用于卵巢癌的监测
HE4与疾病状态序列配对研究 (100例患者)
10%的患者接受卵巢肿块切除手 术1
• 13 - 21% 肿块为恶性肿瘤 2
• 女性疑似卵巢癌的比例非常高
• 发病率为2-15/10万女性
• 发病率稳定持续上升
1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference
特异性= 95 % (绝经前和绝经后)
HE4联合超声评分对卵巢癌诊疗的意义
HE4联合超声评分对卵巢癌诊疗的意义卢施静;孟凡良【摘要】卵巢癌是主要的女性生殖系统恶性肿瘤之一,与宫颈癌和子宫内膜癌并称妇科三大常见恶性肿瘤.其起病隐匿、早期症状不典型,导致早期病变不易发现,而晚期病例因缺乏有效的治疗手段导致病死率极高,其致死率在妇科恶性肿瘤中位居第一.约70%的患者首次就诊时已属晚期,治疗效果差,复发率高达70%,五年生存率低.因此,寻找有效的诊断及随诊工具对卵巢癌的早期预测、疗效评估、预后及复发判断等有重要意义.人附睾蛋白4是一种新型肿瘤标志物,其在辅助诊断卵巢癌的敏感性及特异性均高于糖类抗原125,是现今临床应用中有重要诊断价值的卵巢肿瘤标志物之一.超声是卵巢癌早期诊断及疗效评估的重要且最常用的影像学手段.该文对人附睾蛋白4联合超声形态学评分在卵巢癌早期预测、治疗效果及预后中的相关研究进行综述.【期刊名称】《妇产与遗传(电子版)》【年(卷),期】2018(008)004【总页数】5页(P54-58)【关键词】卵巢癌;人附睾蛋白4;超声评分【作者】卢施静;孟凡良【作者单位】510515广州,南方医科大学第一临床医学院;南方医科大学南方医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R737.31卵巢癌是主要的女性生殖系统恶性肿瘤之一,致死率在妇科恶性肿瘤中位居第一。
2012年在全世界范围内,女性恶性肿瘤中卵巢癌的发病率居第7位,死亡率居第8位[1]。
2017年,美国约有22 440例新增的卵巢癌病例和约14 080例卵巢癌相关死亡,死亡率在女性恶性肿瘤中居第5位,居女性生殖系统肿瘤的第1位[2]。
在中国,卵巢癌的发病率在女性恶性肿瘤中居第9位,在女性生殖系统恶性肿瘤中居第3位[3]。
在过去十年,我国卵巢癌发病年龄越来越年轻,发病率增长30%,死亡率增长18%,而迄今尚未发现敏感性高且特异性强的肿瘤标志物。
人附睾蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)是1991年由Kirchhoff C等[4]在男性附睾远端的上皮细胞中发现的。
(最新整理)HE4(人附睾分泌蛋白4)
HE4监测卵巢癌的疾病状态,HE4水平反应治疗疗效并早期发现疾病复 发
多数卵巢癌HE4和CA125同时升高,但有些卵巢癌只出现一个肿瘤标志 物的升高,两者联合使用,可避免单一应用的阴性结果造成疾病复发监 测的漏诊。
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19
卵巢癌风险评估
两种不同的评估方法:RMI 和 ROMA
作为人附睾特异性蛋白得以确认
Kirchhoff et al 1991
在卵巢癌中表达丰富,但在癌旁组织中不表达
Schummer et al 1999
提示为卵巢癌生物标志物
Hellström et al. 2002
分泌型糖蛋白:天然N端糖基化蛋白(25 kDa)
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HE4
• 属乳清酸性蛋白家族,是一种蛋白酶抑制剂 • 结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥 • 新名称叫 WFDC2
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ROMA指数的性能
对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊 断
绝经后女性 绝经20前21女/7/性26
ROC-AUC (95% CI): 绝经前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962)
(ROC = 接受者操作特性曲线 AUC = 曲线下面积)
ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级
ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经,决定HE4和 CA125的权重
CA125在绝经前女性良性疾病常常升高
p-value AUC-ROC CA125 + HE4
0.0021 0.5953 0.0041 0.0004 <0.0001 <0.0001
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中 国肿 瘤 外 科 杂 志 2 0 1 5年 1 0月 第 7卷 第 5期
C h i n J S u r g O n c o ,O c t o b e r . 2 0 1 5 , V o 1 . 7 , N o . 5
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资
讯 ・
生物 标 志物 H E 4优 化 卵巢 癌诊 疗 管 理
C A 1 2 5检 测结 果 , 即可快速进行 R O MA风 险评 估 ,
为 临床工 作带 来 了更多便 利 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
对比不同病理组织分型的卵巢肿瘤 H F A水平发 现, H F A 可 以有效 辅 助鉴 别 卵巢 病理 组 织分 型。 H F A单 独 检 测 的 特 异 性 和 阳 性 预 测 值 较 高 , 联 合 C A 1 2 5检 测则具 有更好 的灵敏度 , 并 显著提 高阴性预 测值 和诊 断准确率 。一项 H F A 在多种 模式 卵巢 癌筛 查 中的研 究人组 了 1 1 2例 卵巢癌 患者 和 7 0 6例对 照 , 对所有 患者进行 C A 1 2 5和 H F A联合检测 以及其 他血 清标 志物检 测 , 结 果 显示 H F A是 二 线筛 查 性 能最 好 的标 志物 ; 在 C A1 2 5检 测水 平未 升 高 的患 者组 , H F A 水平也 高于对照组 , 其他 肿瘤标 志物则不 存在显 著统 计 学差异 。在一 线筛 查 中 , 当特异 性均 为 9 6 . 9 %时, C A 1 2 5联 合 H F A 检 测 的敏 感 性 均 高 于 阴 道 超 声 检 查, 提示 H F A作 为 卵巢 癌 一线 或 二 线筛 查 手段 都 是 必须 的 , 对发现早期 卵巢癌具有 显著价值 。
近 日, 在 中 国健 康 促 进 与 教育 协 会 主 办 的 “ 肿 大大 提高 诊 断准确 性 。此外 , H E 4联 合 C A 1 2 5可 帮 助更 好 的鉴别诊 断 子宫 内膜异 位症 , 更早 鉴别 I /1 1 期 卵巢 癌并减 少 由 于单 独 检 测 阴性 导 致 的 漏诊 率 , 更好 地监 测 卵巢癌 患者 的治疗 效果 和复 发 。
3 E l e c s y s @H E 4中国表观 健康 人群 参考值 研 究辅
助H E 4精 确规 范应 用 为 确定 中国人群 H E 4水平 参考 值 范 围 , 观察 卵
巢 癌 等 良恶 性 疾 病 受 试 者 的 H F A水 平 , 比较 观 察 H E 4对卵 巢癌 诊断 的敏 感 性 与 特异 性 , 进 而 更 好 地 指 导 中国 临 床 医 生 使 用 E l e c s y s @H E 4检 测 结 果 进
癌较 为理 想 的诊 断 效 果 。 罗 氏诊 断 R O MA指 数 中 文版 A P P已于近 E t 正式 上线 , 通过 输入 患者 H E 4和
例 I~Ⅳ期上皮 性 卵巢 癌患 者 的 K a p l a n . M e i e r 存 活 曲线 分析 , 提示 H E 4高水 平 患者 5年存 活率 ( 2 7 %) 明显 低 于低水 平患 者 ( 5 9 %) , 因此 H E 4水平高 的患 者转 归较 差 , 提示 HE 4对 卵巢癌 预后 意义重 大 。
1 H F A 检测 有效 辅助 卵巢癌 I 临床 诊疗
作为新型卵巢癌标志物 , H F A正常人群 的表达
水平 波动 在 2 . 4—1 3 7 . 6 p mo l / L之 间 , 当前 文 献 推 荐截 断值 ( c u t . o f) 为8 0~1 5 0 p mo l / L 。H E 4表 达水 平受 年龄 、 东西 方人 种差 异 、 疾 病状 态 、 良恶性 程度 ,
近年来 , 国外 多 中心 研 究 表 明 利 用 C A1 2 5和
瘤个体化诊治高峰论坛 ” 上, 复旦 大学 附属肿瘤医 院检验科 主任郭林 教授 、 天 津 医科 大 学 附属 肿 瘤 医 院妇科肿 瘤科 吴卉 娟博 士就 卵巢 癌血 清生物 标 志物 人 附睾 蛋 白 4 ( H E 4 ) 在 卵 巢 癌 诊 疗 中的 临 床应 用 、 H F A联合糖类抗原 1 2 5 ( C A 1 2 5 ) 检测对卵巢癌诊疗 的重要 价 值 、 以及 E l e c s y s @H F A 中 国表观 健 康人 群 参考值研究做了深入的分享和探讨。
以及 手术 和 化 疗 的不 同 效果 影 响 。通 过 一 项 对 8 9
H E 4的检测 值 建立 的卵巢 恶性 肿 瘤 风 险计 算法 ( R O MA) 可用于 评估绝 经前 和绝 经后 的女 性 盆腔 肿 块 为上 皮性 卵巢 癌 的风 险 , 可将 9 4 % 的上 皮性 卵 巢 癌 进行 正 确 分 类 。R O MA于 2 0 0 8年 由 Mo o r e等 创 建, 是基 于绝 经状 态 以及 C A 1 2 5和 HF A 水平 评估 卵 巢囊肿 或盆 腔肿 块 为 卵巢 癌 的 风 险模 型 , 可有 效 辅 助评估 卵 巢癌风 险 , 更 好地 鉴别 卵巢 良恶性 肿瘤 , 监 测卵巢 癌 患者治 疗效 果和 疾病进 展 。R O M A不是 对 血清 C A 1 2 5和 H E 4检测结果的简单叠加 , 而是在保 持H E 4高特 异性 的 同时加 入 C A 1 2 5 , 取 得 了对 卵巢