5_氟尿嘧啶合成工艺研究_吕早生

５ ４ ： ／ ｄ ｏ ． ｉ ｓ ｓ ｎ． １ ６ ７ ２－５ ４ ２ ５． ２ ０ １ ３． ０ １． １ ４ ｉ １ ０． ３ ９ ６ ９ ｊ
０ １ ３， Ｖ ｏ ｌ ． ３ ０Ｎ ｏ ． １ ２
化学与生物工程
Ｃ ｅ ｍ ｉ ｓ ｔ ｒ ＆Ｂ ｉ ｏ ｅ ｎ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｈ ｙ ｇ ｇ
［ １］ 化合物 Ⅰ ） 由Ｄ Ｆ Ｕ， ｓ ｃ ｈ ｉ ｎ ｓ ｋ ｕ ５ ５ － 氟尿嘧啶 （ － ｙ等 于１ 是 一 种 重 要 的 抗 肿 瘤 药 物， 也是 ９ ５ ７ 年首次制得 ， ］ １ １ ９ － ， 其中化合物 Ⅱ 可 由 氟 乙 酸 乙 酯 与 甲 酸 解、 氧化等 ［
缩合而得 。 此法路线较长 ， 收率较低 ， 乙酯 （ 化合物 Ⅲ ） 但原料相对价廉易得 ， 反应条件简单温和 ， 因而在国内 得到普遍应用 。 近年 来 ， 氟乙酸乙酯有被氟乙酸甲酯 （ 取代的趋势 ， 因后者分子量更小 ， 更符合绿 化合物 Ⅳ ） 色化学的要求 。 其它 方 法 则 从 含 氮 杂 环 ， 特别是嘧啶
１ 经Ｉ ＨＮＭＲ 确证 。 Ｒ、
关键词 ： 合成 ； 氟乙酸甲酯 ； ５ ２ ５ －氟尿嘧啶 ； －甲氧基－ －氟尿嘧啶 （ ） 中图分类号 ： Ｏ ６ ６ 文献标识码 ： ７ ２－５ ４ ２ ５ ２ ０ １ ３ ０ １－０ ０ ５ ４－０ ３ Ａ 文章编号 ： １ ６ ２
［］ ， 氧基－ 收率５ ５ ｍ． １ ９ ０～１ ９ ２℃９ ） ９． ５％ 。 － 氟尿嘧啶 ， ｐ． －１ ） ， Ｉ Ｒ（ Ｋ Ｂ ｒ ｃ ｍ ： ３ ４ ３ ４， １ ６ ３ ３， １ ５ ５ ０， １ ３ ６ ３， １ ２ ６ ０， １ １ ５ ４， ν，
甲基异脲硫酸盐 ） 环合温度为 ＝１． ０∶３． ０∶２． ５∶１． ０、 环合时间为６ｈ， 考察缩合时间对２ ３ ５ ℃、 ５ － 甲氧基－ －氟 尿嘧啶收率的影响 ， 结果如图 １ 所示 。
由图 １ 可知 ， ２ ５ － 甲 氧 基－ －氟 尿 嘧 啶 的 收 率 随 着 缩 合时间的延长先上升后下降 ， 在缩合时间为 ２ｈ 时 ， 收 率最高 。 这是因为 ， 缩 合 时 间 太 短， 缩 合 反 应 不 完 全； 缩合时间过长 ， 由于体系中的少量水分 、 氧气等引起的 反 而 影 响 收 率。 故 选 择 最 佳 缩 合 时 间 副反应会增多 ， 为 ２ｈ。 ２． ２ Ｏ－甲基异脲硫酸盐用量对 ２ ５ － 甲氧基－ － 氟尿嘧啶 收率的影响 固定 ｎ（ 氟乙 酸 甲 酯） 钠） 甲 酸 乙 酯） ∶ｎ（ ∶ｎ（ ＝ 缩 合 时 间 为 ２ｈ， 其 它 条 件 同 ２． 考 １． ０∶３． ０∶２． ５、 １， （ ） （ ） 察 ｎ Ｏ－甲 基 异 脲 硫 酸 盐 ∶ｎ 氟 乙 酸 甲 酯 对 ２ －甲 氧 基－ 结果如图 ２ 所示 。 ５ － 氟尿嘧啶收率的影响 ，
图 ２ Ｏ－甲基异脲硫酸盐与氟乙酸甲酯摩尔比对 ２ － 甲氧基－ ５ －氟尿嘧啶收率的影响 Ｆ ｉ ． ２ Ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｍ ｏ ｌ ａ ｒ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｏ ｆ Ｏ－ｍ ｅ ｔ ｈ ｌ ｉ ｓ ｏ ｕ ｒ ｅ ａ ｈ ｅ ｍ ｉ ｓ ｕ ｌ ｆ ａ ｔ ｅ ｔ ｏ ｇ ｙ ｍ ｅ ｔ ｈ ｌ ｉ ｅ ｌ ｄ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｔ ｅ ｏ ｎ ｏ ｆ ２ ｅ ｔ ｈ ｏ ｘ ５ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ －ｍ － － ｙ ｙ ｙ
吕早生等 ： ５ ２ ０ １ ３ 年第 １ 期 －氟尿嘧啶合成工艺研究／
５ ５
１． ２ 方法 的合成 １． ２． １ 氟乙酸甲酯 （ Ⅳ） 在２ ５ ０ｍ Ｌ 二 口 圆 底 烧 瓶 内 加 入 乙 酰 胺 ９． ５ｇ （ ） ， 加热熔融后， 加入新干燥的氟化钾１ ０． １ ８ ６ｍ ｏ ｌ ４ｇ （ ） ， 于１ ０． ２ ４ ２ｍ ｏ ｌ ５ ０ ℃ 搅 拌 ０． ５ｈ。加 入 氯 乙 酸 甲 酯 接 装 分 馏 柱， 快 速 加 热 升 温， 控制分馏柱馏出 １ ６ｍ Ｌ， 口温度在 １ 收集 ９ 当馏出口温度 １ ０ ℃， ５～１ １ ０ ℃ 馏分 ； 下降至 ７ 再减压蒸馏 。 将所得馏出物合并后再 ５ ℃时， 分馏 ， 收集 １ 平均收 ０ ２～１ ０ ８ ℃馏分即为氟 乙 酸 甲 酯， 率约 ４ 纯度大于 ９ ５％ ， ０％ 。 的合成 １． ２． ２ ２ ５ － 甲氧基－ － 氟尿嘧啶 （ Ⅴ） 在５ 搅拌 ０ｍ Ｌ 三口烧瓶中加入无水甲醇 １ ０ｍ Ｌ， 下加入 ０． 待钠屑消失后 ， 减 ９ｇ 剪成细条状的金属钠 ， 将所得甲醇钠捣碎成粉状 ， 冰浴冷却 。 在 压蒸干甲醇 ， 氮气保 护 下 ， 加入无水甲苯５ｍ 滴加（ 温度不超过 Ｌ， ） ， 甲酸乙酯 ２． 再滴加（ 温度不 １ ０ ℃） ４ ４ｇ（ ０． ０ ３ ３ｍ ｏ ｌ ） ， 氟乙酸 甲 酯 １． 约 超过 １ ０ ℃） ３ ０ｇ（ ９ ０％ ， ０． ０ １ ３ｍ ｏ ｌ ， 于２ 然后升温到 ２ｍ ｉ ｎ滴 毕， ０～２ ５ ℃搅拌２ ０ｍ ｉ ｎ 得乳白或微黄色稠厚物 。 ３ ５ ℃ 搅拌反应 ２ｈ， 将上述产物用冰浴冷却 ， 加入无 水 甲 醇 ２ ２ｍ Ｌ和 ） ， 升温至 ６ Ｏ－甲基异脲硫酸盐 １． ６ ０ｇ（ ０． ０ １ ３ｍ ｏ ｌ ０℃ 搅拌反应６ｈ。 反应毕 ， 减压蒸干溶剂 ， 加入４ ５～５ ０℃ 热水 ２ 搅拌溶解后（ 溶液 ｐ 滤去少量 Ｈ 值 ＞ ９） ５ｍ Ｌ， 用浓盐酸调 ｐ 冷 却 至 室 温 后， 置 不溶物 ， Ｈ 值 至 ４～５， 于冰箱过夜结晶 。 过滤 ， 滤饼用 ５ ｍ Ｌ 冷 水 洗 涤 ２ 次， ， 烘干 ， 得淡黄色固 体 １． １ １ ４ｇ ｍ． １ ８ ５～１ ８ ８ ℃（ ２ －甲 ｐ．
／ Ｈ２Ｓ Ｈ２ ＮＣ ２ Ｏ ＮＨ·１ ４

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ＣＨ３Ｏ
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Fra Baidu bibliotek
Ｎ Ｈ
旋转 蒸 发 仪 ； ６ ８ ９ ０ ｌ ｕ ｓ型 气 相 色 谱 仪 （ ０ ＨＰ Ｓ Ｅ ３ ｐ ； 德国 ｍ×０． ５ ３ ｍｍ， Ｆ Ｉ Ｄ） Ｓ ＧＷ Ｘ ４ 型 熔 点 测 定 仪； ｕ ｋ ｅ ｒ Ｖ Ｅ Ｒ Ｔ Ｅ Ｘ ７ ０型 Ｆ Ｔ Ｉ Ｒ 红外光谱仪（ ｒ压 Ｂ ｒ Ｋ Ｂ ； 片） 瑞士 Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ ＡＶ ４ ０ ０ 型核磁共 振 波 谱 仪 ； Ｔ ６系列 紫外分光光度计 ， 北京普析通用仪器有限责任公司 。
１ ０ ３ １。 的合成 １． ２． ３ ５ － 氟尿嘧啶 （ Ⅰ） 在５ ０ｍ Ｌ 三 口 烧 瓶 中 加 入 ０． ５ ０ ０ｇ 化 合 物 Ⅴ 和 ， 于６ 经旋 １ ２ｍ Ｌ 盐酸 （ ０％ ） ０ ℃ 下搅拌反应 ５ｈ， ω＝２ 转蒸 发 仪 浓 缩 至 干 ， 然后加入１ 冷却 ０ｍ Ｌ 沸 水 溶 解， 结晶 ， 过滤 ， 于１ 得淡黄色粉状物 ０ ５ ℃ 下 烘 干 ２． ５ｈ， ， ０． ３ ４ ３ｇ ｍ． ２ ７ ５～２ ７ ８ ℃（ ５ ｍ． ２ ８ ０～ －氟 尿 嘧 啶 ， ｐ． ｐ． ［ ９］ １ ， 收率７ 纯度大于９ ２ ８ １℃ ） ６． １％ ， ５％ 。 ＨＮＭＲ （ ） ， ， ， ， ＤＭＳ Ｏ ｄ ４ ０ ０ ＭＨ ｚ １ １． ５ ２（ ｓ １ Ｈ） １ ０． ７ ４（ ｓ － δ： ６， ， ， ， ； ） ， １ Ｈ） ７． ７ ６（ ｄ Ｊ ＝６． ４ Ｈ ｚ １ Ｈ） Ｉ Ｒ（ Ｋ Ｂ ｒ ｃ ｍ－１ ： ν， ３ ４ ２ ５， ２ ８ ２ ６， １ ６ ５ ４， １ ２ ４ ８， １ １ ５ ２。
ＣＨ３ Ｏ
作者以自制的化 合 物 Ⅳ 为 原 料 ， 在甲醇钠催化下 不经分离直接与 Ｏ－甲 基 异 脲 硫 与 Ⅲ 缩合得化合物 Ⅱ ， ， 酸盐环合得中间体 ２ 然后在 ５ － 甲氧基－ － 氟尿 嘧 啶 （ Ⅴ） 稀盐酸中水解为化合物 Ⅰ 。 反应路线如下 ：


Ｆ
師
Ｆ ＣＨ２Ｃ Ｏ ＯＭ ｅ ａ ＯＣＨ ＣＣ Ｏ ＯＭ ｅ → → Ｎ
［ ７， ８］ ］ ［ ６ ４ －
反应
生成相应的中间体 ， 经 简 单 后 处 理 得 到 Ⅰ。 此 法 工 艺 简单 、 收率较高 ， 但因氟源价格较贵 、 毒性很大 ， 在国内 应用很少 。 缩合环化法主要以氟代甲酰乙酸酯烯醇式 为原料或 中 间 体， 与脲类或其衍生物 钠盐 （ 化合物 Ⅱ ） 缩合成环 ， 根据环合剂不同可能还需进一步处理 ， 如水
收稿日期 ： ２ ０ １ ２－１ ０－２ ３ ， ： 。 作者简介 ： 吕早生 （ 男， 湖北武穴人 ， 教授 ， 博士生导师 ， 研究方向 ： 应用化学 ， １ ９ ６ １－ ） Ｅ－ｍ ｉ ｌ ｌ ｚ ｓ １ ９ ６ １＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃ ｏ ｍ． ｃ ｎ ａ

（ ＨＣ Ｏ Ｏ Ｅ ｔ Ⅲ）
１ ２， １ ３］ ， 原料难得 ， 环的衍生物出发 ［ 不适合工业生产 。
合成 氟 代 嘧 啶 类 抗 肿 瘤 药 物 的 关 键 中 间 体
［ ２， ３］
。目
前， 直 接 氟 化 法、 缩合环 Ⅰ 的合成方法可归 纳 为 ３ 种 ： 化法和其它方法 。 直接氟化法是以尿嘧啶 、 胞嘧啶 、 乳 稀释的氟气 清酸等为原料 ， 与惰性气体（ Ｈ ｅ Ｎ ２、 ２） 或活泼性的含 氟 化 合 物 （ Ｆ、 Ｃ Ｘ ｅ Ｆ Ｃ Ｆ ３Ｏ １ ９ ６等）
图 １ 缩合时间对 ２ ５ －甲氧基－ －氟尿嘧啶收率的影响 Ｆ ｉ ． １ Ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｃ ｏ ｎ ｄ ｅ ｎ ｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｔ ｉ ｍ ｅ ｏ ｎ ｏ ｆ ｉ ｅ ｌ ｄ ｇ ｙ ｅ ｔ ｈ ｏ ｘ ５ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ２ －ｍ － － ｙ
２ 结果与讨论
２． １ 缩合时间对 ２ ５ － 甲氧基－ － 氟尿嘧啶收率的影响 固定 氟 乙 酸 甲 酯 的 量 为 １． ３ ０ｇ （ ９ ０％ ， ０． ０ １ ３ ） 、 氟乙酸甲 酯 ） 钠） 甲酸乙酯） ｍ ｏ ｌ ｎ（ ∶ｎ（ ∶ｎ（ ∶ｎ（ Ｏ －
由图 ２ 可知 ， 当 Ｏ－甲基异脲硫酸 盐 与 氟 乙 酸 甲 酯 的摩尔比小于 １． 收 率 很 低； 当摩尔比达到 ０∶１． ０ 时， 收率明显提高 ； 继续增大 摩 尔 比 ， 收率提 １． ０∶１． ０时， 高不大 。 考虑到 Ｏ－甲基异脲硫酸盐的 价 格 较 贵 ， 故选
ＣＨ３ＯＮ ａ
Ⅳ Ⅱ Ⅴ Ⅰ
１ 实验
１． １ 试剂与仪器 氯乙酸 甲 酯 、 乙 酰 胺、 无 水 甲 醇、 金 属 钠、 甲 苯、 浓 ； 喷雾干燥 盐酸 ， 分析纯 ； Ｏ－甲基 异 脲 硫 酸 盐 （ ５％ ） ９ ９． ， 使用前于 １ 氟化钾 （ Ｆ） ０ ℃ 真空干燥 ３ｈ。 ５ Ｓ Ｄ－Ｋ
５ － 氟尿嘧啶合成工艺研究
吕早生 ， 赵金龙 ， 黄吉林 ， 胡 亚， 张路平 ） （ 武汉科技大学化学工程与技术学院 ， 湖北 武汉 ４ ０ ０ ８ １ ３
， 化 合 物 Ⅱ） 化合物 摘 要： 以氟乙酸甲酯为原料 ， 在甲醇钠催化下与甲酸乙 酯 缩 合 得 氟 代 甲 酰 乙 酸 酯 烯 醇 式 钠 盐 （ ， 氟乙酸甲酯） 化合物 Ⅴ ） ５ Ⅱ 与 Ｏ－甲基异脲硫酸盐环合得 ２ －甲氧基－ －氟尿嘧啶 （ －氟 尿 嘧 啶 。 在 ｎ（ Ⅴ 在稀盐酸中水 解 为 ５ 缩合温度为３ 缩 合 时 间 为 ２ｈ、 环合温度 钠 ）∶ 甲酸乙酯 ） ５ ℃、 ∶ ∶ ０∶３． ０∶２． ５∶１． ０、 ｎ（ ｎ（ ｎ（ Ｏ－甲基异脲硫酸盐 ） ＝１． 为４ 环合时间为 ６ｈ 以及水解温度为 ６ 纯度大于 ９ 其结构 目标化合物总收率为 ４ ０ ℃、 ０ ℃ 的最佳反应条件下 ， ５． ３％ 、 ５％ ，