细胞因子与病理过程
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Mol Cancer. 2010 Feb 2;9:25.
二、DVLs对Wnt通路的调节作用
非小细胞肺癌组织中存在DVL-1和3的过表达，其表达与 高TNM分期、低分化有关
Dvls在淋巴结转移灶中的表达总是高于原发灶 Dvl-1 和Dvl-3的过表达与非小细胞肺癌的不良预后相关
Lung Cancer (2008) 62, 181—192
与B-catenin同一家族的p120ctn是否
与Wnt通路有关尚不清楚
已有报道p120ctn能与Kaiso结合，
而Kaiso只有入核信号，没有出核信号， 那么p120ctn是否具有调节Kaiso核浆 分布的作用，进而影响肿瘤的侵袭转 移尚无报道
1. Axin对NSCLC中β-catenin蓄积所起的作用
总之：几乎所有组成多细胞间复杂的生物信号语言中的 各个元件，均属此范畴
细胞因子与激素的运行机制不同
细 胞 因 子 ： autocrine( 自 泌 )paracrine( 旁 泌 ) 在局部起作用
激素：endocrine(内分泌)、经血到远隔器官起作用 相同点：细胞产生、分泌，作用受体，放大作用
Fra Baidu bibliotek
举例
我们猜测：Axin的表达减少可能是导致β-catenin在 NSCLC中蓄积的原因之一
Ann Surg Oncol 2007, 14: 3251-9
既然Axin有如此明显的抑癌作用，如 何上调Axin的表达呢？
我们将新鲜的NSCLC组织经1 gray X-ray照射后发现Axin的蛋白和 mRNA均出现了明显的上调，同时Caspase-3的表达也出现了明显的 上调
Classification
1.白细胞介素类 interleukins ILs 2.集落刺激因子类 colony stimulating factors CSFs 3.肿瘤坏死因子类 tumor necrosis factors TNFs 4.淋巴因子类 lymphokines 5.化学趋化因子类 chemotactic factors 6.生长因子类 growth factors 7.细胞粘附因子类 cell adhension molecules
每年死于肺癌的患者约45万人，其中约有40万 人死于肺癌的转移
因此揭示肺癌侵袭转移的分子机制和寻找治疗 关键靶点，具有重要意义
研究背景 2
Wnt通路中的关键分子GSK-3B、
APC和B-catenin与肿瘤侵袭转移的关 系已有较多报道，而位于其上游的DVL 和Axin是如何调控肿瘤侵袭转移的则 少有报道
X-ray 照射或转染Axin都能上调肺癌细胞的凋亡率， 转染Axin加上X-ray照射可使凋亡率明显增加
因此， X-ray是否能上调Axin的表达及水平是判 定NSCLC是否对X-ray治疗敏感的有用指标
Axin诱导细胞凋亡的机制是什么？
转染Axin或不与p53结合的△-Axin，再用p53抑制剂PFT-α或JNK抑制剂SP处理
局部损伤、细胞产生因子、只对局部 细胞产生影响，如象激素一样入血，对 全体细胞都产生影响，就麻烦了。细胞 因子种类很多，作用广泛，与细胞外基 质也有着密切的联系，下面仅就常见的 细胞因子作以简介
Wnt通路中的关键分子 与肺癌侵袭转移
王恩华
中国医科大学
研究背景 1
在中国肺癌的发生率在过去的30年里 上升了465%，死亡率居恶性肿瘤之首
细胞因子与病理过程
细胞因子cytokines
concept：是由细胞产生和分泌的低分子量的多 肽类介质
effect：参与调节细胞生长、分化、器官发育; 炎症、免疫、肿瘤、损伤、修复等许多病 理及生理过程
来源： 血管内皮细胞、WBC（中性、单核巨噬 细胞、LC）、纤维母细胞、神经组织、 平滑肌细胞、软骨组织、肿瘤细胞等
因此，Axin既有可能是通过β-catenin，也有可能是通过p53下调 TCF-4的转录
我们为了探讨这个问题，构建了Axin不能与βcatenin结合，Axin不能与p53结合，以及Axin既不能 与β-catenin也不能与p53结合的突变体
转染Axin在下调β-catenin 表达的同时可明显下调TCF-4的表达， 但转染Axin △β-ca即保留了p53作用时却不能下调β-catenin和 TCF-4，但由于BE1细胞系是p53突变型细胞系，因此尚不能确定 Axin是否具有通过p53下调TCF-4的作用 因此，我们向BE1细胞中转染了野生型p53，结果显示单纯转染野 生型p53可以下调TCF-4，但共转染Axin △β-ca和p53后TCF-4并 没有出现进一步下调，表明Axin并不能加强p53下调TCF-4的作用
结果发现Axin通过p53和/或JNK通路促进肺癌细胞凋亡
Int J Radio Oncol 2009
我们意外地发现：过表达Axin可以下调 TCF-4的转录，但机制不清
已有文献报道：β-catenin具有促进TCF-4转录，而p53具有抑 制TCF-4转录的能力 而Axin既具有下调β-catenin的能力，又有激活 p53的能力
我们发现：过表达Dvl-1可以明显的上调β-catenin的蛋白水平，同时激 活TCF-4依赖的转录活性，表明Dvl-1主要参与经典的Wnt通路 而过表达Dvl-3却不能明显上调β-catenin水平和TCF-4依赖的转录活性 但无论过表达Dvl-1还是Dvl-3均能明显增强肺癌细胞的侵袭转移能力
Am J Clin Pathol. 2006, 125(4):534-541
是什么原因造成了β-catenin 在肺癌细胞中的蓄积？
我们发现Axin在 NSCLC中的表达明显 下调
Axin的表达下调与 NSCLC的不良预后明显 相关
转染Axin可明显抑制肺癌细胞的 侵袭转移和增殖能力
过表达Axin可使肺癌细胞中高表达 的β-catenin出现明显下调
β-catenin在正常支气管上皮细胞表现为膜表达，而在 NSCLC 中主要 表现为细胞浆或核内的蓄积，这种蓄积与NSCLC 的低分化和淋巴结 转移相关
我们用SSCP和直接测序法检测了 100例NSCLC 中β-catenin第三外显子突变情况，结 果发现β-catenin 的第三外显子无一例突变
二、DVLs对Wnt通路的调节作用
非小细胞肺癌组织中存在DVL-1和3的过表达，其表达与 高TNM分期、低分化有关
Dvls在淋巴结转移灶中的表达总是高于原发灶 Dvl-1 和Dvl-3的过表达与非小细胞肺癌的不良预后相关
Lung Cancer (2008) 62, 181—192
与B-catenin同一家族的p120ctn是否
与Wnt通路有关尚不清楚
已有报道p120ctn能与Kaiso结合，
而Kaiso只有入核信号，没有出核信号， 那么p120ctn是否具有调节Kaiso核浆 分布的作用，进而影响肿瘤的侵袭转 移尚无报道
1. Axin对NSCLC中β-catenin蓄积所起的作用
总之：几乎所有组成多细胞间复杂的生物信号语言中的 各个元件，均属此范畴
细胞因子与激素的运行机制不同
细 胞 因 子 ： autocrine( 自 泌 )paracrine( 旁 泌 ) 在局部起作用
激素：endocrine(内分泌)、经血到远隔器官起作用 相同点：细胞产生、分泌，作用受体，放大作用
Fra Baidu bibliotek
举例
我们猜测：Axin的表达减少可能是导致β-catenin在 NSCLC中蓄积的原因之一
Ann Surg Oncol 2007, 14: 3251-9
既然Axin有如此明显的抑癌作用，如 何上调Axin的表达呢？
我们将新鲜的NSCLC组织经1 gray X-ray照射后发现Axin的蛋白和 mRNA均出现了明显的上调，同时Caspase-3的表达也出现了明显的 上调
Classification
1.白细胞介素类 interleukins ILs 2.集落刺激因子类 colony stimulating factors CSFs 3.肿瘤坏死因子类 tumor necrosis factors TNFs 4.淋巴因子类 lymphokines 5.化学趋化因子类 chemotactic factors 6.生长因子类 growth factors 7.细胞粘附因子类 cell adhension molecules
每年死于肺癌的患者约45万人，其中约有40万 人死于肺癌的转移
因此揭示肺癌侵袭转移的分子机制和寻找治疗 关键靶点，具有重要意义
研究背景 2
Wnt通路中的关键分子GSK-3B、
APC和B-catenin与肿瘤侵袭转移的关 系已有较多报道，而位于其上游的DVL 和Axin是如何调控肿瘤侵袭转移的则 少有报道
X-ray 照射或转染Axin都能上调肺癌细胞的凋亡率， 转染Axin加上X-ray照射可使凋亡率明显增加
因此， X-ray是否能上调Axin的表达及水平是判 定NSCLC是否对X-ray治疗敏感的有用指标
Axin诱导细胞凋亡的机制是什么？
转染Axin或不与p53结合的△-Axin，再用p53抑制剂PFT-α或JNK抑制剂SP处理
局部损伤、细胞产生因子、只对局部 细胞产生影响，如象激素一样入血，对 全体细胞都产生影响，就麻烦了。细胞 因子种类很多，作用广泛，与细胞外基 质也有着密切的联系，下面仅就常见的 细胞因子作以简介
Wnt通路中的关键分子 与肺癌侵袭转移
王恩华
中国医科大学
研究背景 1
在中国肺癌的发生率在过去的30年里 上升了465%，死亡率居恶性肿瘤之首
细胞因子与病理过程
细胞因子cytokines
concept：是由细胞产生和分泌的低分子量的多 肽类介质
effect：参与调节细胞生长、分化、器官发育; 炎症、免疫、肿瘤、损伤、修复等许多病 理及生理过程
来源： 血管内皮细胞、WBC（中性、单核巨噬 细胞、LC）、纤维母细胞、神经组织、 平滑肌细胞、软骨组织、肿瘤细胞等
因此，Axin既有可能是通过β-catenin，也有可能是通过p53下调 TCF-4的转录
我们为了探讨这个问题，构建了Axin不能与βcatenin结合，Axin不能与p53结合，以及Axin既不能 与β-catenin也不能与p53结合的突变体
转染Axin在下调β-catenin 表达的同时可明显下调TCF-4的表达， 但转染Axin △β-ca即保留了p53作用时却不能下调β-catenin和 TCF-4，但由于BE1细胞系是p53突变型细胞系，因此尚不能确定 Axin是否具有通过p53下调TCF-4的作用 因此，我们向BE1细胞中转染了野生型p53，结果显示单纯转染野 生型p53可以下调TCF-4，但共转染Axin △β-ca和p53后TCF-4并 没有出现进一步下调，表明Axin并不能加强p53下调TCF-4的作用
结果发现Axin通过p53和/或JNK通路促进肺癌细胞凋亡
Int J Radio Oncol 2009
我们意外地发现：过表达Axin可以下调 TCF-4的转录，但机制不清
已有文献报道：β-catenin具有促进TCF-4转录，而p53具有抑 制TCF-4转录的能力 而Axin既具有下调β-catenin的能力，又有激活 p53的能力
我们发现：过表达Dvl-1可以明显的上调β-catenin的蛋白水平，同时激 活TCF-4依赖的转录活性，表明Dvl-1主要参与经典的Wnt通路 而过表达Dvl-3却不能明显上调β-catenin水平和TCF-4依赖的转录活性 但无论过表达Dvl-1还是Dvl-3均能明显增强肺癌细胞的侵袭转移能力
Am J Clin Pathol. 2006, 125(4):534-541
是什么原因造成了β-catenin 在肺癌细胞中的蓄积？
我们发现Axin在 NSCLC中的表达明显 下调
Axin的表达下调与 NSCLC的不良预后明显 相关
转染Axin可明显抑制肺癌细胞的 侵袭转移和增殖能力
过表达Axin可使肺癌细胞中高表达 的β-catenin出现明显下调
β-catenin在正常支气管上皮细胞表现为膜表达，而在 NSCLC 中主要 表现为细胞浆或核内的蓄积，这种蓄积与NSCLC 的低分化和淋巴结 转移相关
我们用SSCP和直接测序法检测了 100例NSCLC 中β-catenin第三外显子突变情况，结 果发现β-catenin 的第三外显子无一例突变